UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJA CENTRO DE CINCIAS DA SADE CURSO DE FARMCIA

LETCIA GARCIA

INFECES RESPIRATRIAS CAUSADAS POR Streptococcus pneumoniae NO HOSPITAL UNIVERSITRIO PEQUENO ANJO NO PERODO DE MARO A OUTUBRO DE 2010

Itaja - 2011

LETCIA GARCIA

INFECES RESPIRATRIAS CAUSADAS POR Streptococcus pneumoniae NO HOSPITAL UNIVERSITRIO PEQUENO ANJO NO PERODO DE MARO A OUTUBRO DE 2010

Monografia apresentada como requisito parcial para obteno do ttulo de Farmacutica pela Universidade do Vale do Itaja, Centro de Cincias da Sade. Orientadora: Profa. Msc Daniela Valcarenghi Co-orientadora: Profa. Msc Noemia Liege M. da Cunha Bernardo

Itaja, Agosto de 2011

LETCIA GARCIA

INFECES RESPIRATRIAS CAUSADAS POR Streptococcus pneumoniae NO HOSPITAL UNIVERSITRIO PEQUENO ANJO NO PERODO DE MARO A OUTUBRO DE 2010

Esta Monografia foi julgada adequada para obteno do ttulo de Farmacutico e aprovada pelo Curso de Farmcia da Universidade do Vale do Itaja, Centro de Cincias da Sade

Itaja, DATA

Profa Msc Daniela Valcarenghi UNIVALI CCS Orientadora

Profa Noemia Liege M. da Cunha Bernardo UNIVALI CCS Co-orientadora

AGRADECIMENTOS

Agradeo aos meus pais, Cldio e Gracieti, por sempre me apoiarem em todas as decises e, quando no, me guiarem pelo caminho correto. Agradeo a eles por terem me ajudado durante toda minha vida, por me ouvirem e me aconselharem e por me incentivarem a melhorar a cada dia e perseguir meus sonhos. Obrigada por acreditarem em mim. Agradeo todos os dias pelos pais maravilhosos, amveis, amigos e conselheiros que tenho, pelos melhores pais do mundo, por terem me ensinado os valores, a tica e os princpios que mantenho comigo hoje, por me ensinarem a fazer o que certo, independente da dificuldade que se tenha para chegar ao resultado por esse caminho. Sem vocs, tenho certeza que as dificuldades para estar aqui teriam sido imensas e nem sei se teria conseguido. Agradeo ao meu namorado, Alberto, que por tanto tempo j me ouve, distrai, acalma, faz rir e esquecer dos problemas. Obrigada por transmitir a confiana de que eu preciso e por me apoiar, ajudar e trazer tanta felicidade. Teu apoio fundamental pra mim. Agradeo tambm minha av, Ldia, que apesar de ficar l longe e de nos vermos muito pouco, sempre confiou nas minhas capacidades, me incentivando e fazendo parte dos meus momentos de felicidade. Agradeo aos deuses pelas oportunidades que me foram dadas ao longo da vida para que eu, hoje, chegasse aqui. Agradeo aos deuses pela famlia maravilhosa que tenho, pelos amigos verdadeiros e especiais que fiz e que quero levar para sempre comigo. Tambm pela fora que muitas vezes tive que ter para no desistir e que me fizeram mais forte, que me levaram a um crescimento pessoal a cada dificuldade ultrapassada. Agradeo Daniela e Liege, minhas orientadoras, pois sem elas esse trabalho no teria sido possvel; agradeo tambm banca: obrigada a todos pelas grandiosas contribuies e pelo conhecimento que me proporcionaram. Por fim, agradeo aos professores do curso de Farmcia e a todos que estiveram envolvidos para que eu alcanasse mais esta etapa de minha vida, me trazendo conhecimentos dos mais diversos e lies de vida.

INFECES RESPIRATRIAS CAUSADAS POR Streptococcus pneumoniae NO HOSPITAL UNIVERSITRIO PEQUENO ANJO NO PERODO DE MARO A OUTUBRO DE 2010
Letcia GARCIA Orientadora: Msc Daniela Valcarenghi Co-orientadora: Noemia Liege M. da Cunha Bernardo Defesa em: Agosto de 2011.

Resumo: alta a taxa de incidncia de S. pneumoniae em crianas e h uma crescente resistncia aos frmacos utilizados para o tratamento de infeces por ele causadas, assim como h uma preocupao quanto ao correto uso de antimicrobianos. O objetivo deste trabalho foi conhecer o perfil dos antimicrobianos utilizados nas infeces respiratrias causadas por S. pneumoniae em crianas do Hospital Universitrio Pequeno Anjo, Itaja-SC, e traar um paralelo entre a liberao de laudos de suscetibilidade aos antimicrobianos dos isolados pelo Laboratrio Escola de Anlises Clnicas da Univali, Itaja-SC, entre maro e outubro de 2010 e sua utilizao na teraputica da infeco. No Laboratrio Escola de Anlises Clnicas foram identificados os pacientes com infeco causada por S. pneumoniae, no perodo compreendido entre maro a outubro de 2010 atravs do registro no sistema informatizado utilizado. A partir do nome dos pacientes, seus pronturios foram localizados no Arquivo Mdico e Estatstica (SAME) do Hospital Universitrio Pequeno Anjo e os dados relativos antibitico-terapia utilizada nos pacientes com infeco respiratria (pneumonia) foram coletados. A resistncia dos isolados de S. pneumoniae foi baixa, sendo a suscetibilidade penicilina de 100% com ocorrncia de resistncia clindamicina e eritromicina em 9,09%. Houve larga utilizao de penicilina, 90,91%, nas internaes de pneumonia por pneumococo no perodo, de acordo com o protocolo de pneumonias do HUPA, e no restante dos casos utilizouse ceftriaxona. De forma geral, o HUPA segue o que preconizado para o uso racional de antimicrobianos, porm ainda podem ser encontrados problemas com relao obedincia ao protocolo que define o tratamento emprico nos casos de pneumonia adquirida na comunidade. Palavras-chave: Streptococcus pneumoniae. Pneumonia adquirida na comunidade. Resistncia a antibiticos.

LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Estrutura dos antibiticos beta-lactmicos. ............................................. 33 Figura 2 - Vancomicina. ............................................................................................ 35 Figura 3 - Estrutura do aminoglicosdeo estreptomicina. .......................................... 36 Figura 4 - Estrutura do macroldeo eritromicina........................................................ 37 Figura 5 - Estrutura do cloranfenicol. ........................................................................ 38

LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Mecanismos de resistncias das bactrias a diferentes classes de antimicrobianos. ................................................................................................ 41 Tabela 2 - Perfil de sensibilidade aos antimicrobianos das amostras de pacientes com S. pneumoniae recebidas e testadas entre maro e outubro de 2010 pelo LEAC. ............................................................................................................... 54

LISTA DE QUADROS
Quadro 1 Bactrias normalmente encontradas na microbiota humana ................. 24 Quadro 2 - Probabilidade de colonizao por S. pneumoniae. ................................ 27 Quadro 3 - Classes, subclasses e exemplos de antimicrobianos beta-lactmicos. .. 34 Quadro 4 - Durao de tratamento de pneumonia adquirida na comunidade de acordo com a idade ............................................................................................ 45 Quadro 5 - Perodo de internao dos pacientes com pneumonia por S. pneumoniae e tratamento utilizado na infeco ...................................................................... 56

SUMRIO
1 2 2.1 2.2 3 3.1 3.2 3.3 INTRODUO ............................................................................................... 17 OBJETIVOS ................................................................................................... 19 Objetivo geral ................................................................................................ 19 Objetivos especficos ................................................................................... 19 EMBASAMENTO TERICO .......................................................................... 21 Bactrias........................................................................................................ 21 Microbiota humana ....................................................................................... 22 Streptococcus pneumoniae ......................................................................... 25

3.3.1 Infeces causadas por S. pneumoniae ......................................................... 26 3.3.2 Epidemiologia ................................................................................................. 26 3.3.3 Diagnstico ..................................................................................................... 27 3.3.4 Tratamento ..................................................................................................... 28 3.3.5 Resistncia a frmacos por Streptococcus pneumoniae ................................ 29 3.4 Antimicrobianos ........................................................................................... 30

3.4.1 Introduo ....................................................................................................... 30 3.4.2 Beta-lactmicos .............................................................................................. 32 3.4.3 Glicopeptdeos ................................................................................................ 34 3.4.4 Aminoglicosdeos ............................................................................................ 35 3.4.5 Macroldeos .................................................................................................... 36 3.4.6 Cloranfenicol ................................................................................................... 37 3.4.7 Quinolnicos e fluorquinolonas ....................................................................... 38 3.4.8 Principais mecanismo de resistncia aos antimicrobianos ............................. 39 3.4.9 Critrios para escolha e uso racional de antimicrobianos ............................... 41 3.5 O laboratrio de anlises clnicas na deteco da resistncia bacteriana.. ............................................................................................................... 44 3.5.1 Indicao de antimicrobianos na pneumonia por S. pneumoniae................... 45 3.6 4 4.1 4.2 4.3 Legislao brasileira .................................................................................... 47 METODOLOGIA ............................................................................................. 51 Local de realizao ....................................................................................... 51 Populao e amostragem ............................................................................ 51 Procedimento para coleta de dados ........................................................... 51

4.4 4.5 5 6

Procedimentos ticos................................................................................... 52 Procedimento para anlise de dados.......................................................... 52 RESULTADOS E DISCUSSO ..................................................................... 53 CONCLUSO ................................................................................................. 61

REFERNCIAS ......................................................................................................... 63

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1 INTRODUO

Fleming (1929) demonstrou que uma espcie de Penicillium produzia uma substncia com poder antibacteriano e que afetava as bactrias em diferentes nveis, sendo as gram-negativas menos sensveis e os mais suscetveis os cocos piognicos, tais como Streptococcus spp. e Staphylococcus spp. Desde ento, a descoberta de novos antimicrobianos aumentou e seu uso se alastrou e tornou-se importante ferramenta para a cura de infeces. Inicialmente, acreditava-se que a resistncia microbiana relacionada com o uso dos antimicrobianos era improvvel devido baixa frequncia de mutao entre as bactrias e no se suspeitava da troca de material gentico que poderia existir entre elas. Porm, logo comearam a surgir cepas resistentes de estafilococos, que produziam a enzima penicilinase, capaz de inativar a penicilina (KUNIN, 1993; DAVIES, 1994). No incio, as cepas penicilina-resistentes eram encontradas somente em hospitais, mas isso rapidamente mudou e, devido rpida e fcil mobilidade da populao pelo mundo, com aumento considervel do comrcio internacional e das viagens, ocorreu a globalizao das resistncias (KUNIN, 1993; EBRAHIM, 2010). O uso extensivo e inapropriado de agentes antimicrobianos, principalmente em pases em desenvolvimento, resultou na resistncia s sete principais classes de antibiticos conhecidos (entre outras, a dos beta-lactmicos, das quinolonas e dos macroldeos) em 1 a 4 anos aps sua introduo na clnica (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 2004; EBRAHIM, 2010). Hoje, a maior parte das infeces adquiridas em hospitais causada por bactrias multirresistentes e j se sabe de vrios casos onde o patgeno resistente a todos os antimicrobianos disponveis (EBRAHIM, 2010). Os erros de indicao, seleo e prescrio dos antimicrobianos, seu uso como medicamento sintomtico e a utilizao de forma inespecfica so fatores que contribuem grandemente para a aquisio de resistncia microbiana

(WANNMACHER, 2004). O primeiro isolado de S. pneumoniae resistente penicilina foi descrito em 1967 e o aumento no uso de antibiticos pelo mundo contribuiu de forma significativa para a emergncia de pneumococos multirresistentes

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(CHARPENTIERA; TUOMANEN, 2000). H relatos de resistncia a vrios antimicrobianos inclusive em crianas portadoras assintomticas (MARCHISIO et al., 2002; OPS, 2007; ROSSONI et al., 2008; VELASQUEZ et al., 2009). O S. pneumoniae um patgeno importante, j que a causa mais comum de bacteremia, sepse, meningite, pneumonia, sinusite e otite mdia em crianas (PHONGSAMART et al., 2007). A maior prevalncia de isolamentos de S. pneumoniae ocorre em crianas com 6 anos ou menos, sendo que a meningite, seguida da pneumonia, so as infeces predominantes (OPS, 2007). Ainda, a morbi-mortalidade de infeces causadas por esse patgeno continua alta, apesar do uso de antibitico-terapia adequada (CHARPENTIERA; TUOMANEN, 2000). Devido alta taxa de incidncia desse micro-organismo em crianas e sua crescente resistncia aos frmacos utilizados para o tratamento, foi proposto um projeto com o objetivo de conhecer o perfil dos antimicrobianos utilizados nas infeces respiratrias causadas por S. pneumoniae em crianas do Hospital Universitrio Pequeno Anjo, Itaja-SC a partir da liberao dos laudos de suscetibilidade aos antimicrobianos dos isolados pelo Laboratrio Escola de Anlises Clnicas da Univali, Itaja-SC, entre maro e outubro de 2010.

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2
2.1

OBJETIVOS
Objetivo geral

Avaliar a relao entre o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos de Streptococcus pneumoniae isolados de pacientes com infeco respiratria do Hospital Universitrio Pequeno Anjo (HUPA) e a utilizao dos antimicrobianos para o tratamento durante a internao.

2.2

Objetivos especficos

Quantificar o isolamento de S. pneumoniae; Verificar o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos dos isolados de S. pneumoniae do HUPA no perodo de maro a outubro de 2010 atravs dos registros do Laboratrio Escola de Anlises Clnicas;

Identificar o perodo de internao; Verificar o(s) antimicrobiano(s) que foi(ram) utilizado(s) para o tratamento nos pacientes acima descritos, dose, posologia e durao do tratamento em cada caso;

Traar um paralelo entre a antibitico-terapia escolhida e a utilizao do antibiograma como instrumento para seleo do antimicrobiano.

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3 EMBASAMENTO TERICO

3.1

Bactrias

O incio da microbiologia se deu quando, em 1684, Leeuwenhowk observou pela primeira vez as bactrias em um microscpio rudimentar que produzira. Em 1864, Pasteur afirmou e provou que no havia gerao espontnea, mas que existiam clulas presentes no ar e eram elas que se depositavam e causavam a deteriorao dos alimentos. Mais tarde, alguns cientistas observaram que doenas contagiosas poderiam ser causadas por estes micro-organismos e Semmelweiss e Lister mostraram que medidas sanitrias podiam evitar ou diminuir a transmisso dessas doenas. No entanto, foi principalmente a partir de estudos de Robert Koch que ficou comprovado que as doenas infecciosas eram causadas por germes (MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004). As bactrias so clulas procariotas, constitudas por membrana

citoplasmtica, ribossomos e, normalmente, uma parede celular, no possuem organelas e seu DNA forma o nucleoide. Na maioria das vezes so haploides e possuem DNA extracromossomal denominado plasmdeo. Este confere

propriedades especiais, tais como resistncia a certos antimicrobianos (MADIGAN; MARTINKO; PARKER, 2004). Possuem rpidos crescimento e replicao. O tamanho mdio fica entre 0,5 a 1 m de dimetro ou largura, variando conforme a espcie (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997). As bactrias podem se apresentar de trs formas: esfricas (em forma de cocos), cilndricas (bacilos) e espiraladas. Os cocos so arredondados, podendo ainda ser ovais, alongados ou achatados. Podem se arranjar formando diplococos, estreptococos, estafilococos e sarcina. Os bacilos tm forma de basto e alguns se assemelham aos cocos, chamados por isso cocobacilos. Possuem menos arranjos, os diplobacilos e os estreptobacilos. As bactrias espiraladas podem ser vibries (formato de vrgula), espirilos (forma de saca-rolhas) e espiroquetas (quando tm o corpo flexvel) e no formam arranjos. O tipo de arranjo formado pelas bactrias d indicao de alguns gneros, como o caso de diplococos que podem ser

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indicativos

de

Neisseria

(PELCZAR;

CHAN;

KRIEG,

1997;

TRABULSI;

ALTERTHUM, 2005). Como so transparentes e de difcil visualizao sem corantes, coloraes como gram e Ziehl-Neelsen so utilizadas. A primeira consiste no tratamento do esfregao bacteriano fixado pelo calor com cristal violeta, lugol, lcool e fucsina e tem como princpio o fato de que as chamadas gram-positivas absorvem tanto o cristal violeta como o lugol e adquirem cor roxa, sem serem descoradas pelo lcool. J as chamadas gram-negativas descoram-se pelo lcool e adquirem a colorao avermelhada da fucsina (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). O que diferencia o padro de colorao adquirido por essas bactrias a composio de suas paredes celulares. As bactrias gram-positivas tm uma maior quantidade de peptidoglicano que as gram-negativas e, por isso, a parede muito espessa. Muitas delas possuem cidos teicoicos, polmeros do glicerol e ribitol fosfatos, que ficam ligados ao peptidoglicano ou membrana citoplasmtica (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997). J a parede das gram-negativas mais complexa e possui uma membrana externa recobrindo a camada de peptidoglicano. Tal camada composta por lipopolissacardeos (LPS), o que garante maior capacidade de resistncia a danos (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997; SCHAECHTER et al., 2002). Esse sistema de dupla camada das clulas bacterianas gram-negativas cria um espao, chamado periplasmtico, onde existem muitos componentes responsveis pela nutrio da clula (SCHAECHTER et al., 2002). Essa diferena nas paredes celulares importante enquanto possibilita o estudo de mecanismos de ao de quimioterpicos e patogenicidade do microorganismo. Assim, o conhecimento dos componentes das clulas bacterianas possibilita o desenvolvimento de novos frmacos que atuem contra as mesmas com menores efeitos adversos ao indivduo (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

3.2

Microbiota humana

O homem possui naturalmente uma flora, que se estabelece e o acompanha desde o nascimento. Esta flora microbiana est presente onde h contato com o meio externo (pele e mucosas, tratos gastrointestinal e genitourinrio), sendo os

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rgos internos e tecidos normalmente estreis, e tem importante papel na manuteno da sade e na preveno da colonizao por patgenos (JAWETZ et al., 2005; MIMS et al., 2005; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). A formao da flora iniciada no momento do nascimento, quando, ao passar pelo canal do parto, o beb recebe os primeiros micro-organismos componentes de sua microbiota. As quantidades de micro-organismos nas diferentes regies so variveis, sendo a pele o local de maior concentrao, com predomnio dos gneros Staphylococcus, Corynebacterium e Propioniobacterium. Em sua maioria, as bactrias localizam-se na superfcie do estrato crneo e na parte superior dos folculos pilosos e podem ser removidas por lavagem. No entanto, existem bactrias que residem mais profundamente e recolonizam a pele aps a retirada das bactrias mais superficiais (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). A flora tambm varia conforme a idade, o sexo, local de trabalho e patologias associadas. Por exemplo, o S. aureus encontrado em cerca de 10-40% das pessoas, mas em cerca de 60% na vulva de mulheres, 50-70% das fossas nasais de trabalhadores em hospitais e em 80% de portadores de dermatoses (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). Os micro-organismos presentes em determinado momento da vida humana so reflexo tambm dos hbitos nutricionais (MIMS et al., 2005). A cavidade oral bastante diversificada e entre os gneros colonizadores esto Staphylococcus e Streptococcus. Por causa da supresso da microbiota normal por tratamento com beta-lactmicos, alguns indivduos podem ser colonizados por Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). A maior microflora que possumos, no entanto, a intestinal, na qual h aproximadamente 1014 clulas bacterianas, e responsvel por muitas funes, entre as quais proteo e absoro de alguns nutrientes. Ocorrem modificaes com o passar do tempo, sendo mais ou menos constante a partir dos dois anos e durante a vida adulta, e modificando-se em idade mais avanada (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). A microbiota do organismo um meio de proteo, pois estimula o sistema imunolgico e impede a colonizao por outros micro-organismos potencialmente patognicos, inclusive, quando diminuda por terapia com antibiticos, aumenta a probabilidade de invaso de patgenos externos ou pode ocorrer aumento de uma

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espcie encontrada em menor quantidade, ocasionando distrbios, tais como a diarreia (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). Quadro 1 Bactrias normalmente encontradas na microbiota humana
Local Grupos de bactria da microbiota normal Exemplos S. epidermidis S. aureus S. saprophyticus P. acnes

Staphylococcus spp. Pele/ouvido Propioniobacterium spp. Micrococus spp. Peptostreptococcus spp. Neisseria spp. Corinebacterium spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Neisseria spp. Bacterioides spp. Actinomyces spp. Treponema spp. Micoplasma spp. Staphylococcus spp. Corinebacterium spp. Streptococcus spp. Escherichia coli Staphylococcus spp. Corinebacterium spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Lactobacillus spp. Coliformes/Enterobactrias

C. minutssima

Cavidade oral

S. epidermidis S. faecalis s vezes S. epidermidis C. xerosis

Vias areas superiores

Conjuntiva

Intestinos

Bactrias anaerbias

Bacterioides Fusobacterium Clostrdeos Bfido-bactrias

Fonte: adaptado de TRABULSI; ALTERTHUM, 2005

Apesar de benfica, em alguns casos, a flora bacteriana poder ser patognica e provocar doenas quando dissemina-se para partes estreis ou for causa de infeces em pacientes debilitados. Algumas bactrias, como o Staphylococcus aureus, podem ser parte da microbiota do organismo de uma pessoa e vir a causar infeces em outra. E ainda, patgenos oportunistas podem

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ser transmitidos por mos de membros de uma equipe hospitalar e causar infeces em pacientes debilitados (MIMS et al., 2005; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

3.3

Streptococcus pneumoniae

O Streptococcus pneumoniae uma bactria que pode ser encontrada nas vias areas superiores de 5-70% dos indivduos e, mais comumente, em crianas, sem que haja complicaes (JAWETZ et al., 2005; TRABULSI et al., 2005). um coco gram-positivo do grupo dos estreptococos alfa-hemolticos, sensvel optoquina e possui como maior fator de virulncia a cpsula de polissacardeo, que o torna resistente fagocitose. o agente etiolgico mais frequente de pneumonia bacteriana aguda e causa de outras infeces localizadas, sobretudo em crianas (STORCH, 2002). O reservatrio de S. pneumoniae o prprio ser humano e sua disseminao se d de pessoa a pessoa. A colonizao tipicamente na nasofaringe e sua evoluo pode ser dar com a eliminao da bactria, com a persistncia assintomtica (portador) ou com a progresso para doena. Essa evoluo determinada pelo sistema de defesa imunolgico do hospedeiro e tambm pela virulncia da cepa colonizadora. Existem algumas condies predisponentes a infeces pneumoccicas, tais como anemia falciforme, infeco por HIV e alcoolismo (STORCH, 2002). Essa espcie costuma crescer aos pares, mas pode formar cadeias curtas. circundada por parede celular composta por murena e por glicopeptdeos e esta a grande responsvel pela resposta inflamatria do hospedeiro. Alm da cpsula externa parede celular, o pneumococo possui um cido teicoico denominado substncia C, que reage com a protena C reativa do hospedeiro e desencadeia a ativao da cascata do complemento, resultando em liberao de mediadores inflamatrios e opsonizao do micro-organismo, com incremento da fagocitose (STORCH, 2002). Em indivduos debilitados ou com reflexos da tosse e vmito diminudos, e quando vence as defesas do organismo, principalmente a opsonofagocitose, poder causar infeco nas vias respiratrias terminais do pulmo e otite mdia, j que h uma predileo pelas vias respiratrias. A multiplicao dos pneumococos no pulmo e a inflamao subsequente resultam em pneumonia. A pneumonia, a otite

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ou a sinusite causadas pelo S. pneumoniae podem evoluir para um bacteremia e a disseminao da bactria ocorre, levando a complicaes como meningite (mais comum), endocardite e artrite sptica (STORCH, 2002; JAWETZ et al., 2005; TRABULSI et al., 2005). Antes do surgimento dos antibiticos, a pneumonia estreptoccica era importante causa de morte. Aps a introduo da penicilina para tratamento, a taxa de mortalidade por essa doena diminuiu drasticamente, mas ainda fica em torno de 5%, principalmente em pacientes idosos ou debilitados e naqueles onde a pneumonia evolui bacteremia (STORCH, 2002).

3.3.1 Infeces causadas por S. pneumoniae

A pneumonia, segundo a Acta Peditrica Portuguesa (2007), definida pela presena de febre e/ou sintomas e sinais agudos do trato respiratrio inferior, associados a infiltrados parenquimatosos na radiografia de trax. J a pneumonia adquirida na comunidade (PAC) aquela onde a infeco foi adquirida fora do ambiente hospitalar (a criana no esteve internada nos sete dias que antecedem o diagnstico ou este feito nas primeiras 48 horas de internamento). S. pneumoniae a bactria mais comum como causadora de PAC, com isolamentos podendo chegar a 76%, sendo em muitos casos resistente penicilina ou resistente a vrios antimicrobianos. Os principais fatores de risco para aquisio de S. pneumoniae resistente seriam idade (principalmente crianas), uso profiltico de antibitico recentemente, alguma outra patologia associada, sndromes de imunodeficincia, permanncia em creches, hospitalizao recente e pacientes institucionalizados (MOH, 2002). Em crianas de pases em desenvolvimento, a pneumonia a mais importante causa de morte que poderia ser prevenida (ROCHA et al., 2007).

3.3.2 Epidemiologia

S. pneumoniae invasivos so importante causa de infeco adquirida na comunidade, cite-se pneumonia, bacteremia e meningite, e trazem consigo altas taxas de morbi-mortalidade. Alm de idade, raa e local geogrfico da populao, outros fatores de risco seriam doenas malignas, HIV, doena pulmonar obstrutiva crnica, hbito de fumar e alta ingesto de lcool (PALLARES et al., 2003). Segunda

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a Acta Peditrica Portuguesa (2007), em qualquer idade, o S. pneumoniae agente mais vezes responsvel por pneumonia bacteriana grave. Em pases desenvolvidos, as taxas de pneumonia variam de 36 a 40%, sendo ainda mais comuns e graves em pases em desenvolvimento e caracteriza, nestes, causa importante de mortalidade (ROCHA et al., 2007). Em estudo conduzido por Cevey-Macherel et al. (2009), o agente causal S. pneumoniae foi responsvel por 46% das pneumonias adquiridas na comunidade em crianas hospitalizadas, e esse nmero pode variar entre 25% e 60% dos casos de pneumonia bacteriana (MIMS et al., 2005).

Quadro 2 - Probabilidade de colonizao por S. pneumoniae.

Grupo Crianas em idade pr-escolar Crianas de escola elementar Crianas em nvel secundrio Adultos com crianas em casa Adultos sem crianas em casa % de colonizao por S. pneumoniae 38-45 29-35 9-25 18-29 6

Fonte: STORCH, 2002.

No Paran, pesquisadores encontraram colonizao por pneumococo em 43,4% das crianas e resistncia intermediria penicilina em 34,8% dos casos. A resistncia total ocorreu em 22,8% deles (VELASQUES et al., 2009). Segundo Cardozo et al (2006), estudos conduzidos nas Amricas do Norte e Central reportaram alto nvel de resistncia penicilina em cerca de 20% a 30% dos isolados. No Brasil, a resistncia penicilina, que em 2000 era de 5,7%, subiu para 16,5% em 2005 em pacientes com at 6 anos e a resistncia eritromicina, que era de 1,3% em crianas de 6 a 14 anos no ano de 2000, subiu para 5,5% em 2005 (OPS, 2007).

3.3.3 Diagnstico

O diagnstico etiolgico no essencial na maioria dos casos de PAC. A deciso do tratamento impe-se no momento do diagnstico e baseia-se sobretudo em critrios epidemiolgicos (contexto familiar de infeco, frequncia de infantrio,

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agentes mais frequentes no grupo etrio a que a criana pertence) e apresentao clnica (ACTA PEDITRICA PORTUGUESA, 2007). O quadro clnico variado. Depende de fatores como a idade da criana, o estado nutricional da mesma, a presena de doena de base e do agente etiolgico, podendo haver maior gravidade em crianas mais jovens, desnutridas ou que apresentam comorbidades. Os sintomas mais comuns so febre, sintomas gripais, tosse seca ou produtiva, dispneia, taquipneia (HUPA, 2010).

antes do incio da antibitico-terapia. No caso do raio-X de trax, no h caractersticas radiolgicas especificas para a distino segura entre infeces bacterianas e vricas, embora infiltrados lobares sejam indicadores razoavelmente especficos de pneumonia bacteriana, embora insensveis. O exame bacteriolgico das secrees respiratrias no deve ser realizado, j que o crescimento bacteriano apenas reflete a flora da nasofaringe, no sendo indicativo dos agentes infectantes das vias areas inferiores (ACTA PEDITRICA PORTUGUESA, 2007). A investigao etiolgica espec

suspeita de surto/epidemia (ACTA PEDITRICA PORTUGUESA, 2007).

3.3.4 Tratamento

A deciso sobre o tratamento emprico deve basear-se em algoritmos de diagnstico que comeam pela idade da criana e consideram fatores

epidemiolgicos, quadro clnico e dados da radiografia de trax (ACTA PEDITRICA PORTUGUESA, 2007). Devem ser includas medidas para controle da febre, hidratao e oxigenao adequadas e a escolha do antimicrobiano dever considerar os agentes mais frequentes na idade e situao da criana e o padro de sensibilidade esperado ao provvel agente etiolgico, sendo que, quando houver identificao do mesmo e de seu perfil de sensibilidade, pode-se modificar o tratamento (ACTA PEDITRICA PORTUGUESA, 2007). A identificao de S. peumoniae justifica a mudana de antibitico-terapia quando a opo inicial foi ampicilina ou

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amoxicilina em dose adequada, justificando-se sua utilizao em doses altas (ACTA PEDITRICA PORTUGUESA, 2007). A exposio aos antibiticos seleciona a resistncia aos mesmos, dessa forma, sempre que possvel, recomenda-se a exposio limitada a qualquer deles. O tratamento pela menor durao que seja efetiva ir minimizar a exposio dos patgenos e da microbiota normal aos antimicrobianos e miniminzar,

consequentemente, a seleo de micro-organismos resistentes (BRADLEY et al., 2011). Limitar o espectro de atividade dos antimicrobianos especificidade requerida para tratar o patgeno identificado ou suspeito tambm prefervel por minimizar possveis resistncias (BRADLEY et al., 2011).

3.3.5 Resistncia a frmacos por Streptococcus pneumoniae

O pneumococo naturalmente sensvel a numerosos antimicrobianos, mas acabou adquirindo resistncia a diversos deles ao longo do tempo. Em 1943 foi relatada resistncia s sulfonamidas; em 1963, s tetraciclinas; em 1967 eritromicina e penicilina; e em 1970, ao cloranfenicol. A aquisio de genes de resistncia resulta de fenmenos como a transformao e a transferncia de genes por transpossons (MIGNAR et al., 2005). S. pneumoniae pode ser resistente (PRSP) IM 2 /mL, e a mltiplas drogas (DRSP),

quando as cepas so intermedirias ou resistentes penicilina e a pelo menos uma outra classe (ROSSI; ANDREAZZI, 2005). A sensibilidade penicilina deu-se por muitos anos, mas a partir do primeiro caso de resistncia, relatado na Austrlia em 1967, tambm iniciaram-se os relatos de resistncia a beta-lactmicos, macroldeos, tetraciclinas, lincosamidas,

cloranfenicol e sulfametaxazol-trimetoprim em diversos pases, com isolamentos em casos clnicos e portadores (VELASQUEZ et al., 2009). No Japo, foi demonstrado por Chong et al. (1997) o aumento da resistncia do pneumococo. Enquanto em 1988 no havia nenhuma resistncia dessa bactria a antibiticos, em 1995 foram encontradas resistncias de 17% penicilina, 30% eritromicina e 23% a sulfametaxazol-trimetoprim e cloranfenicol. A penicilina liga-se a protenas ligantes de penicilina (PBPs) ocasionando a inibio da sntese de peptidoglicano, essencial integridade da membrana celular

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da bactria. Alm disso, ao ligar-se, a penicilina induz liberao de enzimas autolticas que levam morte bacteriana. A resistncia penicilina e s cefalosporinas de terceira gerao resulta da alterao das PBPs, e o tipo e a quantidade delas envolvidas determina o grau de resistncia: modificaes nas PBPs 1a e 2x esto associadas a baixa resistncia a penicilinas e alta resistncia a cefalosporinas; alterao na PBP 2b associa-se a alto nvel de resistncia a penicilinas; a mudana nas PBPs 2b e 2x est associada resistncia a carbapenmicos (AGAR, 2007; ROSSI; ANDREAZZI, 2005; TENOVER, 2006). Para macroldeos, so dois os mecanismos fundamentais do desenvolvimento de resistncia pelos estreptococos: produo de metiltransferases, codificadas pelos genes erm (A, B, C, TR) e os sistemas de efluxo, que so expresses fenotpicas do gene mefB no S. pneumoniae. As metilases codificadas pelos genes erm causam modificao ao nvel do 23S RNA subunidade 50S do ribossomo, originando o fentipo MLSB (macroldeos, lincosamidas, estreptogramina B), induzvel ou constitutivo (GMEZ-LUS, 1998; ROSSI; ANDREAZZI, 2005). A proporo de cepas de S. pneumoniae resistentes penicilina G varia e pode alcanar mais de 80% em alguns pases da sia. Cepas sensveis apresentam concentrao inibitria mnima (CIM) / L 0 06 / L; 0 12 1 CIM maior ou igual a 2 /

resistncia penicilina. No Brasil, a porcentagem de sensibilidade penicilina avaliada em diversos trabalhos, mas a resistncia total fica em torno de 1 a 3% e a intermediria entre 15 e 20%. A implicao clnica desses dados reside no fato da penicilina ser passvel de utilizao nos casos de infeco leve a moderada por esse agente (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

3.4

Antimicrobianos

3.4.1 Introduo

Os antimicrobianos so substncias produzidas por micro-organismos ou sinteticamente que possuem a capacidade de inibir ou matar micro-organismos (ROSSI; ANDREAZZI, 2005). Fleming demonstrou, em 1929, que uma espcie de Penicillium produzia uma substncia com poder antibacteriano, que afetava as bactrias em diferentes nveis,

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sendo as gram-negativas menos sensveis e os mais suscetveis os cocos piognicos, tais como Streptococcus spp. e Staphylococcus spp. Em 1930, as sulfonamidas foram introduzidas como terapia antimicrobiana, ocasionando uma revoluo da medicina curativa de doenas infecciosas bacterianas. Desde ento, o uso de antibiticos se alastrou e tornou-se importante ferramenta para a cura de infeces (SCHAECHTER et al., 2002). Inicialmente, acreditava-se que a resistncia com o uso era improvvel devido baixa frequncia de mutao gentica entre as bactrias e no se suspeitava da troca de material gentico que poderia existir entre elas, porm, logo comearam a surgir cepas resistentes de estafilococos, que produziam as penicilinases. Em 1940, Abraham e Chain procuraram identificar a causa do crescimento de E. coli e outras bactrias pertencentes ao grupo na presena de penicilina e descobriram que deveria ser uma enzima, pois havia inativao de sua ao em altas temperaturas ou com incubao em pH 6 e papana. Essa enzima foi denominada de penicilinase. No incio, as cepas de estafilococos penicilina-resistentes eram encontradas somente em hospitais, mas isso rapidamente mudou e a resistncia se difundiu pelas comunidades de vrios lugares do mundo (DAVIES, 1994; KUNIN, 1993). As substncias antibacterianas podem ser classificadas como

bacteriostticas, quando inibem o crescimento bacteriano, ou bactericidas, quando tm a capacidade de matar a bactria. Entretanto, a distino entre os dois tipos imprecisa, pois algumas das substncias podero atuar tanto como bacteriostticas quanto como bactericidas dependendo contra qual micro-organismo esto atuando e em qual concentrao (MIMS et al., 2005). Existem cinco principais stios-alvo para sua ao: na sntese de parede celular (glicopeptdeos, bacitracina, beta-lactmicos), de protenas (inibidores da poro 50S dos ribossomos: macroldeos, cloranfenicol, lincosamidas; e inibidores da poro 30S dos ribossomos: tetraciclinas, aminoglicosdeos, nitrofuranos) e de cido nucleico (quinolonas, novobiocina, rifampicina); em vias metablicas (trimetoprim, sulfonamidas); e em funo de membrana celular (polimixinas). Os antimicrobianos podem ser totalmente produzidos por micro-organismos (naturais), parcialmente produzidos por estes e posteriormente em laboratrio (semi-sintticos) ou totalmente produzidos em laboratrio (quimioterpico ou antimicrobianos sintticos). Outra classificao, alm do stio de ao, com base nas diferentes

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estruturas qumicas (MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005; TENOVER, 2006; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

3.4.2 Beta-lactmicos

dessa

classe

de

compostos

que

surgiu

primeira

substncia

antimicrobiana, a penicilina G (MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004). Fazem parte dos beta-lactmicos os compostos cuja estrutura possui um anel beta-lactmico. So inibidores da sntese da parede celular atravs da ligao s protenas ligadoras de penicilina (PBPs), atuando na fase extracitoplasmtica da sntese da parede bacteriana. As PBPs so protenas de membrana responsveis pela ligao cruzada da estrutura da parede celular e que tm a capacidade de ligao penicilina. Sua funo consiste na transpeptidao do peptideoglicano. Por serem anlogos ao segmento molecular onde as transpeptidases atuam, os betalactmicos ligam-se s PBPs. As PBPs, ligadas s penicilinas, deixam de realizar as ligaes cruzadas da parede celular, que se torna mais fraca medida que o esqueleto de peptideoglicano incorporado. O complexo PBP-frmaco capaz de estimular autolisinas, que acabam por digerir a parede celular existente (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007; ROCHA et al. 2007; MIMS et al., 2005; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). Os beta-lactmicos (fig. 1) tm subdivises de acordo com o anel ligado ao ncleo beta-lactmico e com as cadeias laterais anexas a esses anis (MIMS et al., 2005). Essas cadeias laterais esto relacionadas com atividades tais como a resistncia a beta-lactamases e a capacidade de penetrao em bactrias gramnegativas (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). Alguns, como a penicilina, tem atuao principalmente contra os grampositivos, outros, como penicilinas semi-sintticas (carbapenmicos,

monobactmicos e cefalosporinas de segunda, terceira e quarta geraes) tm atividade contra bastonetes gram-negativos. No so ativos contra microorganismos desprovidos de parede celular, com parede celular resistente ou intracelulares (MIMS et al., 2005). As penicilinas diferem pelo seu radical R, que as tornam mais ou menos estveis. Algumas podem ser inativadas pelas penicilinases produzidas por algumas bactrias. A inativao ocorre pelo rompimento do anel beta-lactmico. A fim de

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evitar a ao dessa enzima, as penicilinas podem ser associadas a substncias como o sulbactam, o cido clavulnico e o tazobactam, que possuem o anel betalactmico, alta afinidade pela penicilinase e tm baixa atividade antimicrobiana (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). As cefalosporinas diferenciam-se das penicilinas por apresentarem um anel de seis membros ao invs de um com cinco membros. As de importncia clnica so semi-sintticas e geralmente tm espectro de ao mais amplo que as penicilinas, alm de serem mais resistentes s beta-lactamases (MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004). Os monobactmicos so outro tipo de antibacteriano beta-lactmico, altamente resistente s penicilinases e cefalosporinases e com amplo espectro de ao. O maior expoente dessa classe o aztreonam (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

Figura 1 - Estrutura dos antibiticos beta-lactmicos.

Fonte: Williams, 1999.

A resistncia bacteriana a essa classe se d geralmente atravs da produo de beta-lactamases, enzimas capazes de hidrolisar o anel beta-lactmico e, dessa forma, inativar os antimicrobianos. As beta-lactamases so codificadas e transferidas atravs de plasmdeo, sendo, entre as gram-negativas, o TEM-1 o mais difundido (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

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Quadro 3 - Classes, subclasses e exemplos de antimicrobianos beta-lactmicos.

Classe Subclasse Lbeis Penicilinas Estveis Associados a inibidores de beta-lactamase Cefalosporinas de 1 gerao Cefalosporinas de 2 gerao Cefem Cefamicinas Cefalosporinas de 3 gerao Cefalosporinas de 4 gerao Monobactmicos Carbapenmicos Exemplos Penicilinas, amoxicilina, ampicilina, piperacilina, carbenicilina Oxacilina, meticilina Amoxicilina/cido clavulnico, ampicilina/sulbactam Cefazolina, cefalotina

Cefuroxima, cefaclor Cefoxitina, cefotetan Cefoperazona, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima Cefepime, cefpiroma Aztreonam Imipenem, meropenem

Fonte: Adaptado de ROSSI; ANDREAZZI, 2005.

3.4.3 Glicopeptdeos

A vancomicina (fig. 2) e a teicoplanina representam esta classe. Tm como mecanismo de ao a ligao ao acil-D-alanil-D-alanina terminal do pentapeptdeo que faz a transferncia da subunidade usada na adio de nova molcula para formao da parede celular rgida (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). Seu uso restrito ao tratamento de patologias causadas por bactrias grampositivas, j que a membrana externa das gram-negativas apresenta-se como um impedimento ligao dos frmacos ao stio alvo (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007). O efeito bactericida dessa classe de compostos mais lento do que o dos beta-lactmicos, motivo pelo qual seu uso restrito a casos de alergia ou resistncia a estes (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

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Figura 2 - Vancomicina.

Fonte: GUIMARES; MOMESSO; PUPO, 2010.

3.4.4 Aminoglicosdeos

Contm aminoacares unidos por ligaes glicosdicas. Seu mecanismo de ao est relacionado interao irreversvel com a subunidade 30S do ribossomo das bactrias, de forma que h inibio da sntese proteica por tornar essa poro impedida para o incio da traduo. So utilizados contra bactrias gram-negativas e aerbias, pois, para alcanar seu alvo no citoplasma, necessrio um mecanismo de penetrao aerbio e dependente de energia (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007; MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004). Dentre os antimicrobianos dessa classe com aplicao clnica tm-se a estreptomicina (fig. 3), a gentamicina e a neomicina. Atualmente, sua aplicao clnica baixa (correspondem a cerca de 3% de todos os antibacterianos utilizados) e seu uso praticamente restringe-se a quando os outros antimicrobianos falham (MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004). Os mecanismos de resistncia so alteraes de permeabilidade,

modificaes ribossmicas e produo de enzimas inativantes, sendo este ltimo mediado por plasmdeo e os dois primeiros por mutao. Os trs tipos de enzima produzidos reduzem a atividade dos aminoglicosdeos por modificar a estrutura da

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molcula do antibitico, o que reduz sua capacidade de fixao nos ribossomos (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

Figura 3 - Estrutura do aminoglicosdeo estreptomicina.

Fonte: GUIMARES; MOMESSO; PUPO, 2010

3.4.5 Macroldeos

Os macroldeos caracterizam-se pela presena de lactonas macrocclicas de origem policetdica de 14 a 16 membros, ligadas a um acar e um aminoacar e tm atividade bacteriosttica. Atuam ligando-se a um peptdeo do tnel de sada da subunidade 50S do ribossomo, bloqueando o passo de translocao no processo de sntese de protenas (DAVIES; DAVIES, 2010; GUIMARES; MOMESSO; PUPO, 2010; MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005). A eritromicina (fig. 5) o mais conhecido e amplamente utilizado, mas a azitromicina, um macroldeo sinttico, a tem substitudo em algumas situaes especficas. A eritromicina a substituta da penicilina em pacientes alrgicos a esta e com infeco por estreptococos (GUIMARES; MOMESSO; PUPO, 2010; MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005). A utilizao clnica dos macroldeos se d em infeces respiratrias, como pneumonia, exacerbao bacteriana aguda de bronquite crnica, sinusite aguda, otites mdias, tonsilites e faringites. S. pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis so os patgenos predominantemente envolvidos nessas doenas (GUIMARES; MOMESSO; PUPO, 2010).

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Os macroldeos foram introduzidos para contornar o problema da resistncia meticilina e so largamente utilizados para tratamento de infeces por grampositivos. Porm, cepas resistentes se disseminaram. Essa resistncia pode acontecer por modificao do RNA ou componentes proteicos do tnel. Uma modificao especfica do rRNA, que gera resistncia a todos os antimicrobianos que atuam nessa poro da subunidade 50S, foi descoberta recentemente e est se difundindo. So frmacos seguros, com boa distribuio corprea e com capacidade de atuao em bactrias intracelulares (DAVIES; DAVIES, 2010; MIMS et al., 2005;).

Figura 4 - Estrutura do macroldeo eritromicina.

Fonte: GUIMARES; MOMESSO; PUPO, 2010

3.4.6 Cloranfenicol

Esse frmaco possui um ncleo nitrobenzeno, responsvel por seus problemas txicos, tais como supresso da medula ssea dependente da dose (porm reversvel com a suspenso do medicamento) e, mais grave, reao idiossincrsica, causando anemia aplsica (irreversvel e dose independente). Atua bloqueando a subunidade ribossmica 50S e impede a ligao peptdica. Por atuar no mesmo stio de ao dos macroldeos e das lincosamidas, esses frmacos no devem ser administrados concomitantemente. O cloranfenicol (fig.7) muito utilizado em meningites devido sua capacidade de penetrao no LCR e existem solues tpicas para infeces oculares (GUIMARES; MOMESSO; PUPO, 2010; MIMS et al.; 2005;. O local de atuao prximo ao local de atuao das lincosamidas e dos macroldeos, motivo pelo qual h inibio competitiva entre eles. O efeito do

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cloranfenicol , na maioria das vezes, bacteriosttico, embora em algumas bactrias, como S. pneumoniae, o efeito seja bactericida (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

Figura 5 - Estrutura do cloranfenicol.

Fonte: GUIMARES; MOMESSO; PUPO, 2010

Alm dos micro-organismos, a inibio da sntese proteica se d tambm nas clulas do paciente em uso do cloranfenicol, porm com atividade maior em clulas de proliferao rpida, como nos sistemas hematopoiticos e linforreticular. Alm da sntese proteica ribossomal, o cloranfenicol tem a capacidade de inibir a sntese proteica mitocondrial, o que explica a toxicidade hematolgica (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

3.4.7 Quinolnicos e fluorquinolonas

Antimicrobianos sintticos que interagem com a DNA girase bacteriana e impedem que essa enzima realize o superenovelamento do DNA, necessrio para o empacotamento do mesmo na clula bacteriana. As fluoroquinolonas agem inibindo a topoisomerase IV de bactrias gram-positivas e apresentam seletividade 1000 vezes maior para enzimas bacterianas em relao s enzimas correspondentes em clulas humanas. Em bactrias gram-negativas, o alvo das fluoroquinolonas a topoisomerase II, tambm conhecida por DNA-girase, que apresenta as mesmas funes da topoisomerase IV. As topoisomerases so essenciais para a viabilidade celular em clulas procariticas e eucariticas (MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004).

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Os derivados fluorquinolnicos so rotineiramente utilizados no tratamento de infeces do trato urinrio e no tratamento de infeces causadas por microorganismos resistentes aos agentes antibacterianos mais usuais (GUIMARES; MOMESSO; PUPO, 2010).

3.4.8 Principais mecanismo de resistncia aos antimicrobianos

A resistncia microbiana o que ocorre quando cepas de micro-organismos tm a capacidade de se multiplicar mesmo em concentraes de antimicrobianos maiores do que as usadas em doses teraputicas para humanos e ocorre a partir de modificaes genticas que iro originar diferentes mecanismos qumicos capazes de inativar o antimicrobiano ou impedir sua ao de alguma forma. A modificao gentica pode decorrer de mutaes ou pela aquisio de genes de resistncia atravs de transduo, transformao e conjugao, que normalmente envolvem genes situados em plasmdeos e transposons (TAVARES, 2000). Alguns micro-organismos possuem resistncia intrnseca, que pode ser devida ausncia da estrutura inibida por determinado antimicrobiano ou pela impermeabilidade da bactria ao frmaco, e todas as cepas da espcie intrinsecamente resistente a determinado frmaco no sero afetadas por ele. Outros adquirem resistncias atravs de mutaes (menos comum) ou troca de material gentico. As resistncias adquiridas podem ocorrer por diferentes mecanismos: inativao enzimtica; diminuio do acmulo de frmaco no microorganismo por mutaes em genes codificadores de porinas, envolvidas no transporte dos antimicrobianos, e pelas bombas de efluxo; alterao dos stios-alvo; desenvolvimento de vias metablicas alternativas (EBRAHIM, 2010; MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005; NIKAIDO, 2009; TENOVER, 2006). Micro-organismos produtores de antibiticos possuem resistncia intrnseca aos seus produtos. Por ser um mecanismo determinado geneticamente, possvel a transferncia desses genes a outras espcies, levando-as mesma resistncia. Este um mecanismo natural, mas que pode ter sido intensificado a partir da larga utilizao de antimicrobianos pelo homem, pois esta ao acaba por selecionar as bactrias resistentes ao eliminar as sensveis (TAVARES, 2000). Apesar do descobrimento e sntese de vrias substncias com ao antibacteriana a partir da descoberta da penicilina, foi rpido tambm o

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desenvolvimento de resistncia pelas bactrias. Sabe-se que genes de resistncia existem muito antes do incio da aplicao de antibiticos, pois foram isoladas cepas bacterianas que j os possuam antes mesmo do aparecimento dos antibiticos e de pessoas pertencentes a populaes isentas do uso desses (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007; EBRAHIM, 2010MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005; NIKAIDO, 2009; TAVARES, 2000). A aquisio de resistncia por uma clula bacteriana sempre proveniente de alterao gentica, seja por mutaes cromossmicas, seja pela aquisio de plasmdeos ou transposons. As primeiras so eventos raros e normalmente determinam resistncia a apenas uma classe de antimicrobiano. No caso da aquisio de plasmdeos, a resistncia poder ocorrer para mais de uma classe de compostos, e, contribuindo com a disseminao de resistncias, vem o fato de que a transferncia gentica no ocorre somente entre micro-organismos da mesma espcie (MIMS et al., 2005; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). resistncia adquirida por mutao cromossomal e seleo chama-se evoluo vertical. A aquisio de novo material gentico de outros micro-organismos chamada de evoluo horizontal e pode ocorrer em cepas de mesma espcie ou entre diferentes espcies e at gneros de bactrias (TENOVER, 2006). Resumidamente, a evoluo da resistncia bacteriana o resultado de fenmeno fisiolgico; de presso seletiva; fatores intrnsecos; e fatores genticos adquiridos (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007). Os principais mecanismos de resistncia bacteriana so descritos a seguir e, na tabela 4, possvel observar os mecanismos que podem afetar as diferentes classes de antimicrobianos (MIMS et al., 2005; ROSSI; ANDREAZZI, 2005; TENOVER, 2006). No incio, a resistncia bacteriana se restringia a ambientes hospitalares, mas o uso extensivo e muitas vezes inapropriado dos antibiticos, juntamente com as ms condies de higiene, o fluxo contnuo de viajantes, o aumento de pacientes imunocomprometidos e a demora no diagnstico das infeces bacterianas, contriburam para a propagao das resistncias a diferentes ambientes e, inclusive, a indivduos saudveis (GUIMARES; MOMESSO; PUPO, 2010). Embora o uso de antimicrobianos seja mais frequente na comunidade, em ambiente hospitalar a intensidade de uso maior, o que acarreta em formas de resistncia mais importantes. por isso que programas para reduzir a incidncia e

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disseminao

de

infeces

nosocomiais

so

de

fundamental

importncia,

juntamente com parmetros para escolha dos frmacos em cada situao. O treinamento de pessoas ligadas a essa rea e a mobilizao de recursos para uma vigilncia eficaz tambm se fazem necessrios (WHO, 2001).

Tabela 1 - Mecanismos de resistncias das bactrias a diferentes classes de antimicrobianos.

Resistncia aos agentes antimicrobianos Mecanismos de resistncia Antibacteriano Alterao do alvo Beta-lactmicos Glicopeptdeos Aminoglicosdeos Tetraciclinas Cloranfenicol Macroldeos Lincosamidas Estreptograminas Oxazolidinedionas Sufonamidas/trimetoprim Quinolonas Rifampicina + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Alterao de permeabilidade + Inativao do frmaco +

Fonte: Adaptado de MIMS et al., 2005

3.4.9 Critrios para escolha e uso racional de antimicrobianos

Wannmacher (2004) mostra como a utilizao dos antimicrobianos feita inadequadamente. Por exemplo, mais de 50% das prescries so inapropriadas, 66% dos antibacterianos so utilizados sem prescrio mdica em muitos pases e 50% dos consumidores compram o medicamento para tempo insuficiente de tratamento (para um dia), sem contar que so utilizados, em muitos casos, para tratar sintomas. Essas so atitudes que levam ao aumento da expresso de resistncia bacteriana.

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A seleo do antimicrobiano adequado envolve alguns critrios: a identificao do patgeno causador da patologia ou qual o mais provvel; a quais antibiticos o patgeno suscetvel; se o frmaco atua no stio da infeco e sob as condies em que se encontra; a toxicidade ao paciente; o efeito que ter na ecologia do micro-organismo (se pode ocasionar resistncia ou trazer riscos ao prprio paciente e outros infectados da comunidade); e se existem outros fatores relevantes com relao ao hospedeiro a respeito da terapia (SCHAECHTER et al., 2002). A escolha de um ou mais antibacterianos deve levar em conta ainda a utilizao de outros medicamentos e a relao entre eles. Por exemplo, entre dois antimicrobianos pode haver uma relao sinrgica (trimetoprim e sufametaxazol), antagnica (penicilina e tetraciclina) ou indiferena. A utilizao concomitante com outros medicamentos que no antimicrobianos pode potencializar efeitos ou toxicidade, ou diminuir a ao de um deles ou de ambos. O tempo necessrio de tratamento com antimicrobiano pode ser muito longo, dependendo da gravidade e da localizao do processo infeccioso, porm certo que o uso prolongado se associa a alteraes importantes da microbiana, seleo de cepas bacterianas resistentes e efeitos adversos (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007; SCHAECHTER et al., 2002). A suscetibilidade dos micro-organismos aos antimicrobianos relativa e dependente da espcie, cepa e caractersticas da bactria. Por exemplo, as bactrias gram-positivas so normalmente mais sensveis do que as gram-negativas por uma questo fsica (ausncia de membrana externa nas primeiras). Alm disso, o surgimento de espcies resistentes fez com que houvesse uma disseminao das resistncias intra e inter espcies, inclusive entre gram-negativas e gram-positivas. Assim, cada amostra isolada deveria ter seu perfil de sensibilidade testado devido presena de resistncias no ambiente e impossibilidade de garantir que aquela cepa isolada seja sensvel aos antimicrobianos que a espcie normalmente (SCHAECHTER et al., 2002). O uso racional de medicamentos inclui, segundo a Organizao

Panamericana de Sade (2003): Escolha teraputica adequada (se necessrio o uso de teraputica medicamentosa);

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Indicao apropriada, ou seja, a razo para prescrever est baseada em evidncias clnicas; Medicamento apropriado, considerando eficcia, segurana, convenincia para o paciente e custo; Dose, administrao e durao do tratamento apropriados; Paciente apropriado, isto , inexistncia de contra-indicao e mnima probabilidade de reaes adversas; Dispensao correta, incluindo informao apropriada sobre os

medicamentos prescritos; Adeso ao tratamento pelo paciente; Seguimento dos efeitos desejados e de possveis eventos adversos consequentes do tratamento. Algumas estratgias para que se melhorem a evoluo clnica e a microbiolgica, prevenindo o surgimento de resistncia aos antimicrobianos, seguem (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007): Indicao apenas para infeces bacterianas sobre as quais tenham ao; Escolha baseada em padres de sensibilidade locais, definidos por dados locais (hospitalares ou comunitrios), regionais ou, em ltimos casos, dados de vigilncia nacionais; Maximizao teraputica deve ser buscada com o intuito de reduzir ao mximo a carga bacteriana infectante objetivando a erradicao das bactrias; Por ltimo, devem-se utilizar os parmetros farmacodinmicos para auxlio na escolha dos frmacos, doses e formas de aplicao mais apropriadas para cada situao, administrando-se os antimicrobianos por tempo apropriado e dose certa. Portanto, para a seleo dos antimicrobianos conforme os princpios de utilizao racional, trs aspectos fundamentais devem ser considerados: clnicos (estado do paciente e condies complicadoras); microbiolgicos (presuno ou confirmao do agente etiolgico e stio de infeco, bem como a determinao de sua sensibilidade atravs de testes apropriados); e farmacolgicos (otimizao da teraputica por princpios farmacodinmicos) (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

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Para que a falncia teraputica seja controlada de forma eficiente, imprescindvel a instituio de programas de controle e de uso racional, bem como h necessidade de maior conhecimento sobre os mecanismo de resistncia pela comunidade mdica (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

3.5

O laboratrio de anlises clnicas na deteco da resistncia bacteriana

Os mtodos mais utilizados em laboratrios de anlises clnicas para testar a sensibilidade in vitro do micro-organismo frente a determinado antimicrobiano so a difuso em disco, a microdiluio em caldo, a diluio em gar e o E-teste e os automatizados, sendo os dois ltimos e a microdiluio em caldo capazes de determinar a CIM. O mtodo da difuso em disco ainda o mais utilizado, pois possibilita mltiplas alternativas de escolha dos antimicrobianos, tem baixo custo, padronizao pelo CLSI e fcil interpretao. A limitao consiste no fato de os resultados no serem quantitativos, mas expressos como sensvel, intermedirio ou resistente ao antimicrobiano testado (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007). A avaliao da sensibilidade dos micro-organismos aos antimicrobianos realizada in vitro atravs da concentrao inibitria mnima (CIM). Existem diversas tcnicas, mas o princpio o mesmo: a bactria semeada na presena de crescentes concentraes de um determinado antimicrobiano, sendo a CIM correspondente menor concentrao capaz de inibir o crescimento do microorganismos. Todavia, a CIM no define a sensibilidade ou resistncia dos patgenos frente aos antimicrobianos. Para isso, necessrio que se definam concentraes relacionadas em estudos de correlao clnica, microbiolgica e farmacocintica (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007). A exigncia bsica para a realizao do antibiograma a apropriada seleo dos antimicrobianos a serem testados com base no material clnico e microorganismos. Alm do perfil de sensibilidade, o sucesso no tratamento depender da capacidade do agente antimicrobiano atingir o local da infeco em concentraes adequadas para inibir o crescimento bacteriano, mas sem provocar efeitos txicos no paciente (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007). O grupo de antimicrobianos selecionados para o teste depende de caractersticas do paciente, do material clnico do qual o micro-organismos foi isolado e da padronizao j estabelecida com a CCIH do hospital, se este for o

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caso. Existem ainda alguns princpios que devem ser respeitados: mximo de 12 antimicrobianos por placa de 150 mm de dimetro (difuso em disco); um representante de cada classe, com base no espectro de atividade; cuidado com alguns antimicrobianos que podem induzir interpretao errnea e resultar na teraputica inadequada (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007). Quanto interpretao dos resultados, quando sensvel, a infeco pode ser tratada com a dosagem habitual do antimicrobiano testado e recomendado; quando intermedirio, significa que o micro-organismo pode sofrer inibio por

concentraes srias atingidas pela administrao de altas doses passveis de uso pelo paciente ou quando a infeco est num local onde h acumulao do referido antimicrobiano; finalmente, quando resistente, tem-se que no houve inibio do patgeno por concentrao do antimicrobiano no local da infeco ou o microorganismo dotado de mecanismos especficos de resistncia (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007). A atividade in vitro no considera fatores como idade, local da infeco, penetrao do frmaco, etc., dessa forma, nem sempre um resultado "sensvel" garante o sucesso clnico. J no caso de um resultado "resistente", as chances de sucesso clnico realmente so muito baixas (ROSSI; ANDREAZZI, 2005). O laboratrio de anlises clnicas pode ainda contribuir para a manuteno de dados epidemiolgicas, o que pode direcionar tratamentos empricos nas infeces comunitrias. Porm, deve-se frisar que em infeces graves, o antibiograma dever ser realizado para adequar a antibitico-terapia, se necessrio (ROSSI;

ANDREAZZI, 2005).

3.5.1 Indicao de antimicrobianos na pneumonia por S. pneumoniae e tempo de uso de antimicrobianos na PAC O antimicrobiano indicado na pneumonia por S. pneumoniae sensvel penicilina G, como primeira escolha, a penicilina G cristalina ou procana, outras escolhas seriam amoxicilina, ampicilina, cefalosporinas de 1a a 4a gerao, azitromicia, vancomicina e levofloxacino(AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007). Quadro 4 - Durao de tratamento de pneumonia adquirida na comunidade de acordo com a idade

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Frmaco Tratamento oral

Idade

Dose

Frequncia (por dia)

1 m-2 a Amoxicilina 2-12 a 12-18 a 6 m-2 a 3-7 a Azitromicina 8-11 a 12-14 a >14 a <1 a Cefaclor 1-5 a 6-12 a 12-18 a Nascimento-1 a 1-2 a Amoxicilina + clavulanato 3-6 a 7-9 a 10-18 a Tratamentos intravenosos Ampicilina 1 m-18 a Infuso UV 1 m-12 a Benzilpenicilina 12 18 a < 7 dias Cefuroxima > 7 dias 1 m-18 a Cefotaxima 1 m-12 a 12-18 a

125 mg ou 8 mg/kg 125-250 mg ou 8mg/kg 500 mg 10 mg/kg 200 mg 300 mg 400 mg 500 mg 62,5 mg 125 mg 250 250 mg 7,5 mg/kg 62,5 mg 125 mg 187,5 mg 250 mg

3 3 3 1 1 1 1 1 3 3 3 3 2 2 2 2 2

25 mg/kg 100 mg/kg 24 mg/kg (50 mg/kg) 50 mg/kg 300-600 mg 2,4 g 30 mg/kg 30 mg/kg 10-30 mg/kg 50 mg/kg 1-3 g

4 4 4 6 4 6 2 3 3 2 2

Legenda: a = anos, m = meses. Fonte: adaptado de Bradley et al., 2011.

Em pneumonia por S. pneumoniae com sensibilidade intermediria penicilina G, os antimicrobianos preferidos so ceftriaxona e cefotaxima, sendo alternativas o levofloxacino e o imipenem. Por fim, para S. pneumoniae com elevada resistncia penicilina G, vancomicina com rifampicina esto indicadas e, como alternativa, levofloxacino (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

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Segundo o protocolo HUPA (2010), a escolha dos antimicrobianos para o tratamento da pneumonia em crianas maiores de 2 meses, quando ambulatorial, dirigida para os germes mais prevalentes, quais sejam S. pneumoniae e H. influenzae, sendo recomendado conforme Consenso Brasileiro de Pneumonia na Criana: penicilina procana (em dose nica diria, intra-muscular, por 7 a 10 dias, numa dose de 25.000 a 50.000 UI/kg/dia); amoxicilina (via oral, em dose de 50 mg/kg/dia). Ainda, se houver retorno do paciente, sem melhora, a antibitico-terapia ambulatorial ser uma das que seguem: amoxacilina com clavulanato (em dose de 30-50 mg/kg/dia); amoxicilina com sulbactam (dose de 50 mg/kg/dia); cefalosporina de 2. gerao (cefuroxima, em dose de 15-30 mg/kg/dia). Em caso de indicao para internao, o preconizado pelo HUPA (2010) um esquema emprico. Crianas com menos de 2 meses devem ser sempre internadas e a terapia antimicrobiana de ampicilina com gentamicina ou, em caso de reao alrgica a penicilina, eritromicina. Em crianas com mais de 2 meses, h indicao da internao quando os sinais e sintomas forem graves, sendo ento utilizada penicilina G cristalina (100000 a 300000 U/kg/dia) ou ampicilina. Caso no haja melhora clnica em at 72 h aps o incio do esquema, este mudado para ampicilina com sulbactam, cefuroxima ou, ainda, macroldeos.

3.6

Legislao brasileira

Em 26 de Outubro de 2010, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) publicou no Dirio Oficial da Unio (DOU) a Resoluo da Diretoria Colegiada (RDC) no 44, onde estabelecia um controle maior na venda dos antimicrobianos dispostos em seu Anexo a. Com esta RDC (BRASIL, 2010), os antimicrobianos s poderiam ser dispensados mediante apresentao de receita de controle especial, sendo ainda retida a 1a via e devolvida a 2a via ao paciente (art. 2o da referida RDC). Alm disso, na receita deveria haver a identificao do usurio bem como a do comprador e o registro da dispensao com data, quantidade aviada e nmero de lote do medicamento no verso da receita. Outra alterao proposta nesta RDC foi a necessidade de mudana, por parte dos fabricantes, da bula dos medicamentos antimicrobianos, nela dispondo-se z V b

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mdica
o

art. 6 ), sendo estabelecido um prazo de 180 dias para adequao quanto embalagem, rotulagem e bula (art. 10). Essa resoluo entrou em vigor na data de sua publicao e foi revogada no dia 5 de Maio de 2011, com a publicao no DOU da RDC n o 20 que a substituiu. Nessa, houve algumas mudanas, tais como a incluso da abrangncia da referida Resoluo, que passou a citar farmcias e drogarias privadas, unidades pblicas de dispensao municipais, estaduais e federais bem como as unidades de dispensao municipais, estaduais e federais e hospitalares ou quaisquer outras equivalentes onde os medicamentos no sejam comercializados; a desnecessidade de receita especfica, devendo somente haver duas, em que a 1 a via devolvida ao paciente e a 2a via fica na unidade de dispensao; a presena, na receita, do nome completo, com idade e sexo do paciente somente, no mais do comprador. Ainda, a receita poder ser utilizada para aquisies posteriores, conforme art. 8 o da referida RDC, por um perodo de 90 dias a partir da emisso da receita e quando houver indicao de uso contnuo com a quantidade a ser utilizada para cada 30 dias. Na RDC no 20 de 2011 (BRASIL, 2011) tambm vedada a devoluo, por pessoa fsica, dos medicamentos antimicrobianos industrializados ou manipulados para drogarias e farmcias. No Anexo I da RDC no 20 de 2011 ocorreram alteraes nos medicamentos submetidos ao controle especial: foram excludos os antimicrobianos

fenilazodiaminopiridina (fempiridina ou fenazopiridina), 5-fluorocitosina (flucitosina), griseofulvina e sulfona e acrescentados bacitracina, cefepima, cloxacilinaetambutol, sulbactam, etc. Embora presente a legislao regulando o uso e dispensao dos antimicrobianos, necessrio um maior controle na prpria prescrio, pois sabe-se que o controle deve ser holstico e no focado num nico ponto da cadeia. Alm disso, notvel a deficincia na rea da sade no Brasil, sendo invivel o atendimento por um mdico a todos os que precisam. Permanece a necessidade de cada paciente ser avaliado por um mdico, o que continua sendo inexequvel e pode tornar este ato de avaliao ainda mais deficiente do que atualmente o , visto que haver maior demanda de pacientes para um nmero limitado de profissionais e de tempo.

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Conforme o artigo 196 da Constituio Federal de 1988, a sade direito de todos e dever do Estado, e deve ser garantida mediante polticas que visem reduo do risco de doena, com acesso universal e igualitrio s aes e servios para sua promoo, proteo e recuperao. Assim, deve-se prover de medicamentos as pessoas quando esses forem necessrios manuteno da sade, mas tambm imprescindvel ter-se um controle eficiente do uso de antimicrobianos a fim de evitar ou diminuir o nmero de casos de resistncia microbiana. Para tanto, o investimento deve ser a nvel da qualidade dos servios prestados comunidade e da instruo e educao continuada dos profissionais, pois a conscientizao desses o incio para a conscientizao da prpria populao e para a utilizao racional de antimicrobianos.

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51

4 METODOLOGIA

4.1

Local de realizao

O estudo foi conduzido no Laboratrio Escola de Anlises Clnicas (LEAC) e no Hospital Universitrio Pequeno Anjo (HUPA). O HUPA atende crianas na faixa de 28 dias a 14 anos na regio da Associao dos Municpios do Rio Itaja-Au, embora receba pacientes de outros municpios de Santa Catarina e outros estados. O hospital possui 93 leitos, com atendimentos mensais no Pronto-Socorro chegando a 4,2 mil crianas e 288 internaes, sendo 64% do SUS. Cerca de 70 cirurgias so realizadas por ms. Embora a maior parte dos atendimentos seja pelo SUS, o hospital mantm convnios. O LEAC faz prestao de servios assistenciais com a realizao de exames laboratoriais com fins preventivos, diagnsticos e prognsticos comunidade de Itaja e Regio, inclusive aquela atendida pelo HUPA.

4.2

Populao e amostragem

Foram analisados os dados de pacientes que estiveram internados no HUPA e que tiveram isolamento de Streptococcus pneumoniae com submisso da cepa a antibiograma para avaliao do perfil de sensibilidade aos antimicrobianos entre os meses de maro e outubro de 2010.

4.3

Procedimento para coleta de dados

No Laboratrio Escola de Anlises Clnicas, foram identificados os pacientes com infeco causada por S. pneumoniae, no perodo compreendido entre maro a outubro de 2010, atravs do registro no sistema informatizado utilizado. A partir do nome dos pacientes, seus pronturios foram localizados no Arquivo Mdico e Estatstica (SAME) do Hospital Universitrio Pequeno Anjo e os dados relativos antibitico-terapia utilizada coletados.

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4.4

Procedimentos ticos

O presente trabalho foi submetido ao Comit de tica da UNIVALI para avaliao dos parmetros ticos nele contidos e foi aprovado para incio da coleta de dados e compilao dos mesmos sob parecer de nmero 467/10a (ANEXO A). A autorizao para realizao da pesquisa foi solicitada direo do HUPA com a exposio dos objetivos do projeto e da metodologia que seria utilizada para a pesquisa. Os nomes dos pacientes e prescritores sero preservados e manteve-se sigilo a respeito das informaes obtidas. A formalizao foi realizada atravs da assinatura do Termo de Compromisso de Utilizao de Dados.

4.5

Procedimento para anlise de dados

Os dados coletados foram registrados em planilhas de Excel 2011 da Microsoft. Foi feito um banco de dados e com esse, uma anlise atravs de tabelas e avaliao do uso correto e racional dos antibiticos.

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5 RESULTADOS E DISCUSSO
Com base nos registros do HUPA, o nmero total de infeces pulmonares classificadas como pneumonias, entre os meses de maro e outubro de 2010, foi de 382, sendo que em 11 destes casos houve internao com isolamento de S. pneumoniae, o que representa 2,88%. A total incidncia anual de casos de pneumonia por S. pneumoniae nas populaes ocidentais prxima a 1% e este patgeno responsvel por quase metade dos casos de pneumonia adquirida na comunidade (PAC). Um grande problema nesse tipo de infeco a dificuldade de estabelecer a etiologia por S. pneumoniae nos casos de pneumonia, sendo que a porcentagem de casos de PAC devido a esse patgeno depende das tcnicas de diagnstico usadas, da assiduidade com que as amostras so coletadas e da rapidez com que so transportadas ao laboratrio microbiolgico (RTQVIST; HEDLUND; KALIN, 2005). Estima-se que de 20 a 25% dos casos de pneumonia pneumoccica evoluem para bacteremia, que muitas vezes leva morte. Antes da era dos antibiticos, a mortalidade chegava a quase 80%, nmero que foi drasticamente reduzido com o advento das terapias antimicrobianas (RTQVIST; HEDLUND; KALIN, 2005). Em todos os pacientes foram realizados RX de trax para avaliar a necessidade de internamento e para acompanhamento da evoluo clnica e exames laboratoriais para contagem de leuccitos e diferencial desses. Amostras de sangue ou de lquido pleural foram coletadas na tentativa de isolamento do agente causador de pneumonia e constam aqui aqueles em que S. pneumoniae foi isolado. H ampla evidncia que mostra que radiografia de trax til para confirmar diagnstico de pneumonia. As radiografias que apresentam infiltrados lobares consolidativos, principalmente se h grande efuso pleural ou necrose de parnquima, so indicativas de causa bacteriana. Radiografias de trax, psteroanterior e lateral, devem ser realizadas em pacientes com suspeita ou confirmao de hipoxemia ou com significativa dificuldade de respirar e em pacientes que tm falha na terapia antimicrobiana inicial para verificar a presena ou ausncia de complicaes da pneumonia. Alm disso, a contagem de clulas brancas, contagem diferencial e o valor da protena C-reativa em um nvel muito anormal tm valor preditivo com relao pneumonia bacteriana e pode corroborar com o diagnstico,

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que baseado em informaes clnicas e anamnese do paciente (BRADLEY et al., 2011; MCINTOSH, 2002). Com relao sensibilidade apresentada pelos micro-organismos isolados em relao aos antimicrobianos testados pelo teste de sensibilidade aos antimicrobianos (TSA), o resultado pode ser visualizado na tabela 5, onde cada criana est representada por um nmero de 1 a 11.

Tabela 2 - Perfil de sensibilidade aos antimicrobianos das amostras de pacientes com S. pneumoniae recebidas e testadas entre maro e outubro de 2010 pelo LEAC.
Paciente 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Clindamicina S S S S S R S S S S S Cloranfenicol S S S S S S S S S S S Eritromicina S S S S S R S S S S S P ( / L) Vancomicina CIM: 0,016 NR NR CIM: 0,032 CIM: 2,0 CIM: 0,94 CIM: 2,0 CIM: 1,5 CIM: 0,016 CIM: 0,016 NR TnR S S S S S S S TnR TnR TnR

S = sensvel; R = resistente; NR = no realizado; TnR = Testado, mas no reportado; CIM = concentrao mnima inibitria Os resultados do TSA demostram claramente uma baixa prevalncia de resistncias na comunidade da regio, visto que em 100% dos casos em que ocorreu o teste de sensibilidade penicilina o resultado foi sensvel (CIM foi menor ou igual a 2,0). Importante notar que em trs pacientes no ocorreu teste para verificao da suscetibilidade penicilina, mas em todos o tratamento escolhido foi com esse antibitico, com resultados satisfatrios em dois deles. Houve um nico caso em que houve, apesar da sensibilidade penicilina, resistncia a algum dos antimicrobianos testados (clindamicina e eritromicina, paciente 6), correspondente a 9,09% do total, e sugere a manifestao do fentipo MLSB, caracterizado pela resistncia constitutiva aos macroldeos, lincosaminas e estreptogramina B (HYDE et al., 2001). Existem dados na literatura que apontam para uma mdia de 9,9% de resistncia penicilina em crianas no Brasil (MANTESE et al., 2009). Com relao

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suscetibilidade do S. pneumoniae eritromicina, h um estudo que mostra um valor acima de 90%, indo ao encontro da suscetibilidade encontrada no HUPA, que foi de 90,9%. Essa mesma taxa encontrada tambm em pases como Qunia, Repblica Tcheca, Polnia, Rssia, ustria e Alemanha (JACOBS et al., 2003). Prez-Trallero e outros (2005) mostraram uma resistncia mdia penicilina, na Espanha, de 19,1% em crianas; j para a eritromicina, essa resistncia sobe para 53,3% e de 0,8% para o ciprofloxacino. No entanto, a penicilina utilizada para tratamento de infeces pneumoccicas por mais de meio sculo e as formas V e G so usadas em infeces no complicadas via oral e intravenosa, respectivamente. Nas duas ltimas dcadas, porm, vm surgindo inmeros casos de resistncia do microorganismo, tornando o tratamento mais complicado. Ainda assim, a penicilina pode continuar tendo aplicao nos casos onde h completa sensibilidade do S. pneumoniae isolado (CIM menor que 0,1 g/L) ou moderado decrscimo dessa sensibilidade (CIM entre 0,1 e 1,0 g/L) se a posologia for adequada. A resistncia a este antibitico clinicamente relevante nos casos em que a CIM atinge 2 g/L ou mais. Wolkers et al. (2009) discute o fato de que a categorizao em resistente tem relevncia clnica em casos de otite mdia aguda e meningite, mas no em casos de pneumonia. Nascimento-Carvalho e colaboradores (2009) mostram evidncia clnica de que o uso de penicilina G IV (200.000 IU/kg por dia) ou ampicilina IV (150 mg/kg por dia), divididos em quatro doses, so opes eficazes no tratamento de crianas com pneumonia causada por pneumococo com CIM para penicilina acima de 4 / -se, entretanto, prestar ateno a complicaes como efuso pleural

ou ao grau de severidade (letargia) quando esses pacientes no progridem depois de estarem recebendo um dos dois antimicrobianos, sendo considerada falha teraputica quando no h evoluo nas primeiras 48 horas. Na maioria dos casos onde h decrscimo da sensibilidade penicilina, as cepas so suscetveis a cefalosporinas de terceira gerao como cefotaxima e ceftriaxona, apesar da resistncia cruzada presente (RTQVIST; HEDLUND; KALIN, 2005). Na tabela 6, pode-se verificar o perodo de internao de cada criana, bem como o tratamento durante este perodo.

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Quadro 5 - Perodo de internao dos pacientes com pneumonia por S. pneumoniae e tratamento utilizado na infeco
Paciente Perodo de internao Idade Tratamento 11/04 - penicilina G cristalina 220.000 UI/kg/dia EV 6/6h 18/04 - penicilina G cristalina 200.000 UI/kg/dia EV 6/6h 15/06 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia EV 6/6h 21/06 - penicilina cristalina 300.000 UI/kg/dia EV 6h/6h 24/06 - penicilina cristalina 400.000 UI/kg/dia EV 6/6h e oseltamivir 60 mg VO 12/12h 30/06 - penicilina cristalina 400.000 UI/kg/dia 1.000.000 UI EV 6/6h 02/07 - ceftriaxona 100 mg/kg/dia 12/12h e oxacilina 140 mg/kg/dia 6/6h 04/07 - penicilina cristalina 300.000 UI/kg/dia EV 6/6h 10/07 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia EV 6/6h 19/07 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia 6/6h 24/07 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia EV 6/6h 21/08 - penicilina G cristalina 280.000 UI/kg/dia EV 4/4h 23/08 - penicilina cristalina 280.000 UI/kg/dia EV 6/6h 26/08 - penicilina procana 46.700 UI/kg/dia 12/12h IM 15/09 - ceftriaxona 103 mg/kg/dia EV 12/12h 08/05 - penicilina cristalina 300.000 UI/kg/dia EV 6/6h 14/05 - penicilina cristalina 420.000 UI/kg/dia EV 6/6h 15/05 - ceftriaxona 105 mg/kg/dia EV 12/12 16/05 - ceftriaxona 105 mg/kg/dia EV 12/12 + oxacilina 150 mg/kg/dia EV 6/6h 22/05 - vancomicina 42 mg/kg/dia EV 6/6h 03/06 - vancomicina 48 mg/kg/dia EV 6/6h + amicacina 15 mg/kg/dia EV 24/24h 11/06 - vancomicina 48 mg/kg/dia EV 6/6h (D21) + amicacina 15 mg/kg/dia EV 24/24h (D8) 12/06 - amicacina 15 mg/kg/dia EV 24/24h (D9)

1.

13 dias

9 meses

2.

11 dias

3 anos

3.

5 dias

10 anos

4.

10 dias

10 meses

5. 6. 7. 8.

14 dias 4 dias 6 dias 4 dias

2 anos 1 ano 1 ano 3 anos

9.

7 dias

2 anos

10.

9 dias

12 anos

11.

5 dias

2 anos

Como possvel observar na tabela 6, o protocolo de utilizao de antibiticos em casos de pneumonia foi inicialmente seguido na maioria dos casos (90,91%), tendo a penicilina como primeira escolha para as crianas com mais de 2 meses de idade (HUPA, 2010). Porm, percebe-se que quando no houve resposta

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a esta, passou-se imediatamente para ceftriaxona, uma cefalosporina de terceira gerao, quando o protocolo fala em ampicilina com sulbactam ou cefuroxima (cefalosporina de segunda gerao) ou ainda, macroldeos. Em 9,09% dos casos, o uso de penicilina foi ignorado, sendo utilizada ceftriaxona desde o incio da internao do paciente, diferentemente do que sugerido. Nesse caso, a justificativa pode ter sido o estado grave do paciente e o receio de que o tratamento emprico com a penicilina no levaria a um resultado clnico satisfatrio. Percebe-se, neste ponto, uma falha na adeso ao protocolo, pois este no cita a ceftriaxona como escolha em nenhum momento. No tratamento do paciente 11, a utilizao de oxacilina vai ao encontro do que preconizado nas Diretrizes da Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar (2009), documento no qual indica seu uso associado cefalosporina de terceira gerao ou cloranfenicol para crianas at cinco anos e acima desta idade. Novamente, ocorre uma falha quanto ao seguimento do protocolo estabelecido, uma vez que no h referncia ao uso da oxacilina. Verifica-se ampla utilizao de penicilina cristalina. Isso provavelmente se d em funo da eficcia clnica e bacteriolgica, da satisfatria tolerabilidade, do baixo custo e do fcil acesso da mesma. Segundo Rocha e colaboradores (2007), as penicilinas so o grupo de antibiticos mais utilizados no tratamento das pneumonias comunitrias, incluindo a penicilina cristalina, de ampla utilizao nos casos do HUPA; a ampicilina; a penicilina procana; a amoxicilina e a associao desta com cido clavulnico (prevalente nos casos de alta com prescrio de antibitico). Cefalosporinas de segunda ou de terceira gerao, macroldeos (preferencialmente eritromicina), cloranfenicol, vancomicina e aminoglicosdeos so tambm muito usado, dependendo da idade e da gravidade do paciente. No tratamento oral de pneumonia por pneumococo, a amoxicilina apresenta vantagens farmacocinticas como melhor absoro, maior tempo de meia-vida e menor ligao a protenas plasmticas quando comparada penicilina V. Cefalosporinas orais tem ainda menor atividade que as penicilinas, o que demonstra a superioridade da amoxicilina entre os beta-lactmicos via oral (RTQVIST; HEDLUND; KALIN, 2005). Segundo as Diretrizes da Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar (2009), em crianas acima de cinco anos, o frmaco de escolha para o tratamento da P

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Entre os casos aqui estudados, quando houve prescrio de antimicrobiano na alta (50%), 66,67% receberam amoxicilina com clavulanato e o restante (33,33%) apenas amoxicilina. A utilizao deste antimicrobiano uma boa escolha, visto que no grande estudo de Jacobs et al. (2003), onde foram avaliados vrios pases com relao suscetibilidade de S. pneumoniae a antimicrobianos, o agente betalactmico oral mais ativo foi a amoxicilina e amoxicilina com cido clavulnico, com 95,1% e 95,5%, respectivamente. H grande variabilidade envolvendo a resistncia de S. pneumoniae pelas diferentes regies mundiais e at mesmo dentro de um mesmo pas. Por exemplo, em Hong Kong, a resistncia penicilina elevada, atingindo 69,9% dos casos, enquanto nos Pases Baixos e no Brasil esse ndice fica em 9,9%. Ainda, em pases como Repblica Tcheca, Rssia, Blgica, Alemanha e Itlia, a suscetibilidade maior que 90%. No caso da Europa, os valores de no suscetibilidade penicilina so de 58%, enquanto na ustria essa taxa de 11% e na Alemanha, 6%. Em diferentes regies da Espanha, a taxa de resistncia penicilina pode variar de 7,5% no Pas Basco a 100% em Castilla y Len e Castilla La-Mancha. Esta divergncia pode ser resultado das diferenas demogrficas dos pacientes, da prtica microbiolgica existente na localidade e do volume e padro de utilizao de antimicrobianos (HO et al., 2001; HO; CHENG; CHU, 2009; KLUGMAN, 2007; ; MANTESE et al., 2009; PREZ-TRALLERO et al., 2005). Atualmente, o nvel de resistncia encontrado para penicilina no tem grande relevncia no resultado clnico da pneumonia por pneumococo, mesmo quando h bacteremia, se o emprego dos agentes beta-lactmicos for apropriado e com dose e posologia adequadas. O sucesso da terapia com penicilinas facilmente observado quando so considerados parmetros farmacocinticos e farmacodinmicos em que so mantidas concentraes sricas acima da CIM por 40% dos intervalos entre doses (HO; CHENG; CHU, 2009; JACOBS et al., 2003; KLUGMAN, 2007) A imunizao parece exercer grande influncia sobre os casos de pneumococos resistentes. Aps o incio da imunizao realizado nos Estados Unidos, Ohio, Jacobs e outros (2008) identificaram uma queda de 92% no nmero de casos envolvendo sorotipos presentes na vacina quando comparados os anos de 1999 e 2005-2007, enquanto aqueles relacionados vacina e os sorotipos no presentes nela aumentaram em 207,4% e 18,4%, respectivamente. Em outro estudo realizado nos EUA, Massachussets, sorotipos que no estavam presentes na vacina

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foram causa de 72% a 91% dos casos anuais de doena pneumoccica invasiva em crianas com menos de 5 anos entre 2002 e 2005 (PELTON et al., 2007). Apesar de pontos positivos com relao vacina em si, houve, em ambos os casos, aumento de resistncias: no primeiro, a atividade de macroldeos e de clindamicina decresceu aps a introduo da vacina conjugada; no segundo, o sorotipo 19A passou a ser a causa mais frequente de doena pneumoccica invasiva e foi identificada pela primeira vez um clone multirresistente a ceftriaxona, amoxicillina, azitromicina e trimetoprim-sulfametaxazol.

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6 CONCLUSO
Pelos resultados encontrados, justifica-se a utilizao de penicilina para os casos de pneumonia adquirida na comunidade com suspeita de etiologia por S. pneumoniae. A utilizao de antimicrobianos pelo HUPA vai ao encontro do que preconizado para o uso racional de antimicrobianos, j que a terapia antimicrobiana ocorre de acordo com o provvel agente causal e suas possveis resistncias e escolhida com base na evoluo clnica do paciente. No entanto, ainda podem ser encontrados problemas com relao obedincia ao protocolo que define o tratamento emprico nos casos de pneumonia adquirida na comunidade. Sugere-se que o protocolo seja atualizado para adequar-se s polticas de utilizao, que, como demonstrado, esto corretas e de acordo com a literatura, e/ou que sejam feitos treinamentos a fim de que o protocolo seja adotado, diminuindo-se as discrepncias no tratamento de casos semelhantes e tambm a resistncia microbiana aos antibiticos. Para que se continue com a baixa prevalncia de resistncia penicilina e a outros antibacterianos utilizados na regio, e que ficou demonstrada nesse estudo, fazem-se necessrios o seguimento do protocolo citado e a continuidade de polticas que preconizem o uso racional desses quimioterpicos.

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