CAPITOLO 76 Barbara Tolusso Gianfranco Ferraccioli

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Artrite reumatoide

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Denizione ed epidemiologia
Lartrite reumatoide una malattia inammatoria cronica autoimmune nella quale il sistema immune aggredisce erroneamente i tessuti, provocando uninammazione cronica nelle articolazioni in vari organi e parenchimi che porta a distruggere le articolazioni e losso subcondrale se non adeguatamente trattata. Nellambito delle malattie osteoarticolari e del tessuto connettivo, lartrite reumatoide (AR) la malattia pi severa per le strutture osteoarticolari, per le complicanze extrarticolari, per le comorbilit associate e il rischio di mortalit. Linammazione determina iperplasia della membrana sinoviale, che si comporta come un tessuto neoplastico benigno e che erode progressivamente la cartilagine, losso subcondrale e danneggia capsule, tendini e legamenti. La membrana sinoviale dunque un tessuto effettore del danno inammatorio ed erosivo. Il tessuto sinoviale presenta iperplasia dei sinoviociti di tipo B (broblasti) e accumulo progressivo di sinoviociti di tipo A (macrofagi). Caratteristica comune, pi o meno spiccata, linltrato linfoide costituito da linfociti T, linfociti B, cellule dendritiche, mastociti e neoangiogenesi. Si possono progressivamente formare sino a dieci strati cellulari che rivestono e invadono la cartilagine. LAR colpisce lo 0,46% circa della popolazione adulta, raramente autolimitantesi, nella maggiore parte dei casi cronica disabilitante e talora associata a manifestazioni sistemiche. una malattia presente in ogni regione geograca, che colpisce il sesso femminile pi frequentemente di quello maschile (rapporto 3-4:1) e la cui prevalenza aumenta con laumentare dellet. Vi unimportante base genetica, dimostrata da unassociazione certa con alleli del sistema maggiore di istocompatibilit di classe II (HLA DR). Il sospetto di AR va posto ogni volta che una o pi articolazioni persistono tumefatte e dolenti per pi di 6 settimane.

Eziopatogenesi
Leziologia non nota, ma certa la componente genetica che predispone da un lato alla risposta autoimmune e dallaltro allinammazione tissutale. La combinazione di una suscettibilit genetica con un evento (o eventi) ignoto determinante porta allespressione clinica. La concordanza dellAR risultata del 15% nei gemelli monozigoti e del 4% nei gemelli dizigoti. I fattori genetici possono spiegare sino al 30-50% della suscettibilit

genetica. Lassociazione pi forte certamente con il gene HLA-DRB1, che definisce un gruppo di alleli di classe II (gli alleli *0101, 0102, *0401, *0404, *0405) del sistema maggiore di istocompatibilit strettamente associati alla malattia nelle diverse popolazioni di varie razze. Questi alleli condividono una sequenza aminoacidica (QKRAA) altamente conservata nella terza regione ipervariabile della catena DRbeta1(DRB1). Questa sequenza denita epitopo condiviso o shared epitope (SE). Questi epitopi determinano lefcace presentazione di un peptide artrogenico (Ag) alle cellule T CD4+. Il rischio relativo nei portatori dellSE di 4-5 volte. Pi recentemente altri polimorsmi genici si sono dimostrati associati allAR: un polimorsmo genico (SNP, Single Nucleotide Polymorphism) nel gene del PTPN22 (proteina tirosina fosfatasi in cui vi sostituzione di arginina con triptofano in posizione 1858) marcatore di rischio di sviluppare AR. Il PTPN22 un regolatore negativo dellattivazione T cellulare; un locus genico situato tra OLIG3 (Oligodendrocyte Transcription Factor 3) e TNFAIP3 TNFAIP3 (Tumor Necrosis Factor Alpha-Induced Protein 3) (sul cromosoma 6q); un aplotipo polimorco nel terzo introne di STAT4 (fattore di trascrizione che trasmette il segnale indotto da varie citochine tra cui IL12 interleuchina 12 e IL-23 interleuchina 23 , e che stimola la trascrizione di geni quale IFN -Interferon- e dunque inammazione TH1) aumenta del 60% il rischio rispetto a chi non portatore della variante omozigote; una variante del locus genico TRAF1-C5 (TNF Receptor Associated Factor 1 e componente complementemica C5) sul cromosoma 9, con due geni che conferiscono un rischio aggiuntivo del 35% di sviluppare AR, soprattutto nei portatori di autoanticorpi. In questo contesto genetico, in cui almeno 5 geni di suscettibilit (DRB1, OLIG3/TNFAIP3, PTPN22, STAT4, TRAF1-C5) sono stati identicati con certezza insieme a geni che controllano la trascrizione di citochine, esplode il processo inammatorio articolare, caratterizzato da inltrato di cellule inammatorie (monociti, linfociti T, linfociti B, cellule dendritiche, mastociti ecc.) che sintetizzano mediatori della ogosi acuta e cronica, metalloproteinasi (MMP1collagenasi interstiziale, MMP3-stromelisina 1, MMP9gelatinasi B o collagenasi IV), fattori di crescita, neoangiogenesi ed edema. Sin dalle prime fasi della malattia il tessuto sinoviale presenta infatti tre caratteristiche che possono prevalere luna sullaltra a seconda del paziente e dellarticolazione esaminata, come segue.

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Parte 13 - MALATTIE DELLE ARTICOLAZIONI

Iperplasia del lining sinoviale Il lining (lo strato di cellule che ricopre il tessuto sinoviale) diventa iperplastico per tre ragioni: accumulo di sinoviociti di tipo A (monocitimacrofagi) di provenienza ematogena; ipertroa dei sinoviociti di tipo B (broblasti); accumulo di cellule transizionali con caratteristiche miste di tipo AB (o tipo C). Fisiologicamente i sinoviociti di tipo A hanno una funzione macrofagica, i sinoviociti di tipo B una funzione secretoria. Nella fase di cronicit della malattia, liperplasia pu raggiungere uno spessore anche di dieci strati cellulari. stato ipotizzato che alcune proteine di membrana (caderina11 in particolare) siano cruciali nel consentire la migrazione dei broblasti sulla cartilagine e la sua successiva erosione e distruzione. Va ricordato che i broblasti reumatoidi esprimono TLR (Toll-Like Receptors) 2 e 4, il cui legame attiva la sintesi di IL-8 (interleuchina 8) e di TNF- e la espressione di RANK-L (Receptor Activator NF-kB ligando) che promuove la differenziazione osteoclastica e il riassorbimento osseo. Inltrato di cellule dellinammazione cronica Linfociti T e linfociti B, plasmablasti, plasmacellule, monociti, cellule dendritiche, mast cells, rarissimi polimorfonucleati che si accumulano in tre tipologie istologiche: sinovite diffusa, nella quale le cellule dellinammazione sono sparse nel sublining; sinovite pseudofollicolare, nella quale le cellule linfoidi T e B e le cellule dendritiche dellinammazione cronica si accumulano in strutture che assomigliano ai centri germinativi del linfonodo; sinovite pseudogranulomatosa, nella quale piccoli foci di necrosi brinoide sono delimitati da cellule istiocito-macrofagiche e da cellule linfoidi T e B. In ognuno di questi istotipi le cellule T che inltrano il sublining sono prevalentemente CD4 + Helper, i monocitimacrofagi presentano unaumentata espressione di molecole HLA di classe II e le plasmacellule caratterizzano la sinovite reumatoide nelle fasi di malattia sia iniziali sia avanzate. caratteristica comune a tutti i tipi di sinovite reumatoide che i T linfociti iperesprimono sulla membrana CD40 ligando (membro della famiglia supergina dei recettori per TNF- ), ed noto che legare il CD40 signica non solo far aumentare la sintesi di anticorpi dalle B cellule, ma anche indurre citochine proinammatorie quali IL-6, IL-8, TNF- e IL-12. stato altres identicato un nuovo subset di cellule che sintetizzano soltanto IL17 (le cosidette TH17), che ha un effetto potentemente additivo a TNF- e IL-1 nellindurre condrolisi e osteoclastogenesi. Angiogenesi caratterizzata da neoformazione di capillari che possono essere iper-rappresentati nel sublining e che possono essere circondati da cellule dellinammazione cronica, denendo un quadro simil-vasculitico. stato dimostrato che recettori tirosin-chinasici specici dellendotelio (Tie-1 e Tie-2) che rappresentano ligandi per angiopoietina 1 e 2 sono espressi a livello sia di lining

sinoviale sia di cellule stromali. Tie-1 e Tie-2 sono fondamentali per langiogenesi sin dalle prime fasi dellembriogenesi (Fig. 76.1). Queste tre caratteristiche determinano iperplasia/ipertroa, edema e inammazione del tessuto (si veda Fig. 76.1), che assumono un aspetto macroscopico simile a un tessuto simil-neoplastico benigno con aspetti di invasivit, di aggressione verso la cartilagine che viene progressivamente erosa, e di possibile penetrazione anche nellosso subcondrale. Le cellule del tessuto sinoviale esprimono grandi quantit di RNA messaggero codicante per enzimi che degradano la matrice (aspartato-cistein-metallo e serinproteinasi), per citochine quali TNF- , IL-1 , IL-6, IL-15, IL-17, IL-18, GM-CSF che certamente giocano un ruolo fondamentale. In particolare TNF- e IL-1 sono considerate molecole pivotali, con lIL-6 molecola immediatamente reclutata per amplicare gli effetti della ogosi, indurre osteoporosi, attivare losteoclastogenesi, amplicare la risposta B linfoide. Il 40% delle cellule del lining sinoviale reumatoide esprime TNF- e il 20% esprime IL-1. Queste due molecole sono in grado di indurre su altre cellule chemiotassi, angiogenesi, aumento della permeabilit vascolare, produzione di proteinasi di matrice, reclutamento e attivazione di linfociti T e B. Il TNF- , lIL-6 e IL-17 sono responsabili delleffetto ogistico, IIL-1 invece maggiormente responsabile delleffetto distruttivo, mediato soprattutto del danno provocato dallaumentata sintesi di metalloproteinasi e dalla ridotta sintesi di proteoglicani. Bloccare il TNF- o lIL-6 signica bloccare anche leffetto biologico di IL-1, ridurre le manifestazioni sistemiche, la comparsa di manifestazioni extrarticolari e le comorbilit della malattia (Fig. 76.2).

Autoimmunit
Circa il 70% dei pazienti con AR presenta autoanticorpi. Si tratta del fattore reumatoide (FR) e degli anticorpi antipeptidi citrullinati (anti-CCP o ACPA, anti-vimentina citrullinata ecc.). Altri autoanticorpi sono stati descritti (ANA, RA33, Sa, BiP ecc.) a dimostrazione che la malattia certamente autoimmune e che le cellule B intervengono pesantemente nellespressione della malattia stessa. Queste ultime sono potenti cellule sia presentanti lantigene (APC, Antigen Presenting Cells) sia in grado di sintetizzare autoanticorpi. Mentre lFR positivo in molte altre condizioni (infezione cronica da HCV, Sjgren, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, sarcoidosi, infezioni batteriche e parassitarie ecc.), per cui assolutamente aspecico, gli anti-CCP sono molto specici (90% di specicit). Dunque unartrite iniziale che presenta una positivit per FR e ACPA deve essere considerata unAR.

Manifestazioni cliniche
Si presenta come uninammazione articolare a insorgenza subdola, con dolore, tumefazione, rigidit al movimento della o delle articolazioni al mattino, al momento del risveglio e di durata > 30 min. Le articolazioni comunemente coinvolte in modo bilaterale e simmetrico (caratteristica tipica della malattia) sono: i polsi, le metacarpo-falangee (in genere II-III MCF), le metatarsofalangee, le interfalangee prossimali (in genere II-III IFP).

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Figura 76.1 Lining sinoviale con tre o pi strati di cellule e villi sinoviali con abbondante inltrato linfoide e presenza di neoangiogenesi.

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Linammazione determina un altro sintomo caratteristico: la rigidit al risveglio nel momento di iniziare il movimento, che perdura anche pi di unora. Tra le grandi articolazioni possono essere colpite le spalle, le ginocchia, le tibio-tarsiche, i gomiti e le coxo-femorali, con ampi riessi sulla compromissione funzionale. Linammazione artritica peggiora nelle settimane successive e diviene francamente invalidante. Pi raramente lesordio acuto e rapidamente progressivo. Ancora pi raramente lartrite monolocalizzata (monoartrite). La fase acuta si esprime anche con malessere generalizzato e astenia (stanchezza nel fare cose usuali, prima sconosciuta dal paziente). La storia naturale della malattia inquadrabile in tre fenotipi (o decorsi): 1. monociclico, ossia autolimitantesi, nel 10-15% dei casi in un periodo variabile da alcuni mesi ad alcuni anni, poi eventualmente recidivante; 2. lentamente progressivo, ossia con andamento altalenante, lento ma progressivo danno strutturale e progressiva comparsa di deformit strutturali e di incapacit funzionale. Si osserva nel 70% dei casi; 3. progressivo, ossia ad andamento in rapida e costante progressione. Si osserva nel 10-15% dei pazienti. La diagnosi ancora fondamentalmente clinica, nonostante lutilit di alcuni test di laboratorio (fattore reumatoide, anticorpi anti-citrullina) ed basata sulla cronicit della sinovite, ossia persistente per pi di 6 settimane e

spesso bilaterale e simmetrica. Per una corretta classicazione dei malati di AR si usano i criteri elaborati nel 1987 dallAmerican College of Rheumatology (Tab. 76.1). Se un paziente presenta almeno quattro di questi criteri possibile una diagnosi di artrite reumatoide con una sensibilit del 91,2% e una specicit dell 89,3%. Occorre considerare tuttavia che si tratta di criteri classicativi e non diagnostici che sono stati sviluppati su pazienti con malattia di lunga durata, con alcuni parametri (noduli, erosioni) che riettono uno stato di malattia avanzata e non si prestano a una diagnosi precoce. Per individuare precocemente i pazienti con AR, ossia per identicare la malattia allesordio e consentire linizio della terapia pi adatta (se possibile entro 3 mesi dallesordio dei sintomi, essendo il periodo pi favorevole per bloccare levoluzione) devono essere presenti i seguenti sintomi (red ags): tre o pi articolazioni tumefatte; dolorabilit di metacarpo-falangee e/o di metatarsofalangee alla pressione latero-laterale complessiva (squeeze test) (Fig. 76.3); rigidit mattutina di almeno 30 min. Modalit di esordio fondamentale vericare subito dopo se vi sia positivit autoanticorpale (fattore reumatoide IgM e IgA, ACPA) e se vi siano gi erosioni marginali a carico delle articolazioni inammate. La presenza allesordio di erosioni e di autoimmunit indentica una malattia ad andamento

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Figura 76.2 Fattori e molecole coinvolte nella patogenesi dellAR.

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Fattori genetici: DRB1, OLIG3/TNFAIP3, PTPN22, STAT4, TRAF1-C5, PADI 4 Elementi regolatori Geni citochine TNF-, IL-1, IL-6, IL-17

Fattori ambientali: Fumo: interagisce con DRB1 Agenti infettivi (peptidoglicani di membrane batteriche, parvovirus, EBV - Epstein Barr virus)

Stimolo antigenico

Reclutamento cellulare (MO,T, B, DC, PC ecc.) E-selectina Adesione cellulare allendotelio e migrazione ICAM, VCAM, Chemochine Interazione cellulare nel tessuto sinoviale IL12, IFN-

Attivazione

Cellule come APC

TH1 o immunit cellulo-mediata

TNF- IL-1 IL-6 IL-17 Infiammazione sinoviale Infiammazione sistemica

Effetti biologici dellinfiammazione nellAR Induce riassorbimento della cartilagine e dellosso Induce lespressione di collagenasi e PgE2 Induce chemiotassi (IL-8) Induce attivazione endoteliale Induce attivazione T e cellule

Condrolisi ed erosioni subcondrali

Manifestazioni extrarticolari Comorbilit

aggressivo sia sul piano del danno cartilagineo-osseo sia sul versante clinico. Nella maggioranza dei casi (55-70%), la malattia si manifesta in maniera graduale e insidiosa con artralgie e con rigidit mattutina prolungata, cui segue nel giro di settimane o mesi la comparsa di segni di ogosi articolare. In alcuni pazienti limpegno articolare pu essere preceduto o accompagnato da sintomi sistemici aspecici quali astenia, febbre o febbricola, calo ponderale, mialgie diffuse. Nel 10-15% dei casi lesordio acuto e improvviso, con sviluppo in pochi giorni di artrite franca. Il 15-20% dei pazienti presenta un esordio subacuto, nel giro di alcune settimane, spesso associato a sintomi sistemici. Il pattern tipico quello che coinvolge pi articolazioni contemporaneamente con distribuzione simmetrica (poliartrite simmetrica) e andamento centripeto, a partire in genere dalle piccole articolazioni di mani e piedi per poi interessare successivamente le articolazioni pi prossimali.

Lartrite ha carattere aggiuntivo, tende a interessare nuove articolazioni senza risoluzione del processo inammatorio in quelle precedentemente coinvolte, caratteristica che differenzia lAR dal reumatismo articolare acuto dove lartrite ha carattere sostitutivo. A volte lesordio pu essere mono- o oligoarticolare. Meno comunemente lartrite reumatoide si pu manifestare con un esordio simile alla polimialgia reumatica o con un esordio palindromico (artrite che va e viene). Nellesordio similpolimialgico il quadro iniziale dominato da sintomi quali dolore e rigidit ai cingoli scapolare e pelvico. La comparsa di artrite franca pu essere contemporanea o successiva; questa forma colpisce pi frequentemente i pazienti oltre i 60 anni di et. Lesordio palindromico caratterizzato da episodi di monoo oligoartrite che durano 2-3 giorni e si risolvono senza reliquati. Le sedi pi colpite sono mani, polsi, ginocchia e spalle. Il periodo intercritico decorre asintomatico ed variabile tra un episodio e laltro. Circa il 20-40% dei pazienti con reumatismo palindromico pu evolvere in artrite reumatoide.

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Tabella 76.1 Criteri di classicazione dellartrite reumatoide elaborati dallAmerican College of Rheumatology nel 1987 Criteri 1. Rigidit mattutina (presente per almeno 6 settimane) 2. Artrite di tre o pi aree articolari (presente per almeno 6 settimane) 3. Artrite alle articolazioni delle mani (presente per almeno 6 settimane) 4. Artrite simmetrica (presente per almeno 6 settimane) 5. Noduli reumatoidi 6. Fattore reumatoide sierico 7. Segni radiograci Denizione Rigidit mattutina articolare, persistente per almeno 1 ora prima del massimo miglioramento Contemporaneo interessamento artritico (tumefazione dei tessuti molli e/o versamento, non soltanto ipertroa ossea) di tre o pi aree articolari, rilevato da un medico. Le 14 aree considerate sono (destra e sinistra): IFP mani, MCF, polso, gomito, ginocchio, tibio-tarsica, MTF Almeno una delle aree articolari interessate deve essere rappresentata da polso, MCF o IFP Interessamento contemporaneo delle stesse aree articolari di entrambe i lati del corpo (un coinvolgimento bilaterale con simmetria non assoluta ammesso per IFP, MCF, MTF) Noduli sottocutanei a livello di prominenze ossee, superci estensorie o in regioni iuxta-articolari, osservati da un medico Presenza di fattore reumatoide, con qualsiasi metodica che rilevi tale positivit in < 5% di soggetti normali di controllo Segni radiograci tipici di artrite reumatoide con erosioni o sicura osteoporosi localizzata o pi marcata vicino alle articolazioni interessate

Obiettivit muscolo-scheletriche Le articolazioni colpite sono quelle diartrodiali dotate di membrana sinoviale. Linteressamento poliarticolare, bilaterale, simmetrico, aggiuntivo e ad andamento centripeto. Nella quasi totalit dei casi sono interessate le articolazioni delle mani, interfalangee prossimali (IFP) e metacarpo-falangee (MCF) e i polsi, seguite come frequenza dalle metatarso-falangee (MTF) e IFP dei piedi, ginocchia, caviglie. Il dolore, sintomo tipico di ogni artrite, ha caratteristiche inammatorie (presente durante la notte e al risveglio, migliora con il movimento), associato a rigidit articolare pi pronunciata al mattino o dopo inattivit prolungata, della durata superiore a unora. I pazienti lamentano debolezza e facile faticabilit, dovute alla presenza della ogosi articolare nelle prime fasi e allinattivit in una fase successiva. tipica latroa dei muscoli interossei della mano. La tumefazione articolare inizialmente espressione di un versamento articolare, in seguito di ipertroa sinoviale ed potenzialmente reversibile. Se non viene trattata o se resistente alle terapie la tumefazione pu divenire persistente (panno sinoviale cronico) o essere espressione della deformit articolare. La sinovite, il versamento articolare e la contrattura muscolare antalgica determinano n dallinizio una limitazione funzionale dei distretti interessati. Tale limitazione pu divenire permanente in seguito allinstaurarsi delle deformit articolari e dellanchilosi ossea. Mani tipico linteressamento della II e III MCF e delle IFP, con tumefazione fusiforme. Le articolazioni interfalangee distali (IFD) vengono in genere coinvolte nel 5-10% dei pazienti circa e in questi casi si deve distinguerle dallosteoartrosi. Il persistere della flogosi articolare e il progredire della malattia possono determinare deformit articolari permanenti. Tra queste una delle pi precoci e caratteristiche la deviazione ulnare delle dita, detta a

colpo di vento, quando la tumefazione a livello dorsale delle MCF determina la lussazione volare delle falangi prossimali sulle ossa metacarpali, con stiramento e scivolamento laterale dei tendini estensori delle dita. In fasi pi avanzate si evidenziano deformit ancora pi tipiche della malattia: dita a collo di cigno, in cui si ha iperestensione delle IFP e essione delle IFD; dita ad asola o en boutonnire, con essione delle IFP e iperestensione di IFD (Fig. 76.4); pollice a zeta caratterizzato da essione della prima MCF e iperestensione di IF. La mano a gobba di dromedario si verifica per la sublussazione volare delle ossa metacarpali su quelle del carpo. Queste ultime sono dunque spesso interessate con sviluppo precoce di anchilosi.

MTP Squeeze-test

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Figura 76.3 Squeeze test: compressione latero-laterale delle metatarso-falangee. Il dolore signica sospetto fondato di artrite delle metatarso-falangee.

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Parte 13 - MALATTIE DELLE ARTICOLAZIONI

Figura 76.4 Deformit en boutonnire e a collo di cigno.

invalidanti. Le modificazioni conseguenti alla sinovite delle MTF portano ad appianamento dellarcata plantare, sublussazione plantare delle teste metatarsali e progressiva deformit in valgismo dellalluce, facendo assumere al piede reumatoide la tipica conformazione triangolare. Il coinvolgimento dei tendini flessori e dellestensore lungo delle dita porta alla caratteristica deformit a martello delle dita dei piedi, dovuta a iperestensione delle MTF e flessione delle IF. Unaltra causa di dolore al piede nei pazienti con AR la sindrome del tunnel tarsale dovuta a neuropatia da compressione del nervo tibiale posteriore. Polsi Al polso si pu osservare la sublussazione dorsale dellestremit distale dellulna che pu esitare in rottura del tendine, con la mano che assume un aspetto benedicente. Il segno del tasto del pianoforte la riduzione manuale temporanea della sublussazione distale dellulna. La tumefazione volare del polso pu determinare i sintomi della sindrome del tunnel carpale. Gomiti Limpegno del gomito si evidenzia con tumefazione delle fossette paraolecraniche e limitazione dolorosa dellestensione articolare. In fase avanzata si osserva anchilosi in essione. Spalle Le articolazioni delle spalle si presentano spesso dolorabili alla mobilizzazione attiva e passiva e la presenza di versamento articolare si rileva anteriormente al di sotto dellacromion. Nelle fasi evolute di malattia si pu vericare rottura del tendine del capo lungo del bicipite, lassit della cufa dei rotatori, no a rottura della cufa stessa. Anche Linteressamento dellanca non frequente, ma quando compare particolarmente severo e pu evolvere in anchilosi nel giro di pochi anni. Si manifesta subdolamente, con dolore allinguine irradiato al ginocchio o dolore alla natica e con range di movimento inizialmente conservato. Va posta diagnosi differenziale con la coxartrosi e con losteonecrosi della testa femorale. Ginocchia A differenza dellanca, il coinvolgimento del ginocchio frequente anche nelle fasi precoci ed in genere facilmente rilevabile. La manovra del ballottamento rotuleo consente di individuare la presenza di versamento articolare e la palpazione a livello dei recessi sottoquadricipitali pu fare rilevare la presenza di panno sinoviale, che pu portare alla formazione di cisti sinoviali a livello del cavo popliteo (cisti di Baker). Le cisti di Baker possono diventare tanto voluminose da limitare la funzionalit del ginocchio o da determinare compressione sui vasi venosi con formazione di edemi da stasi; laumento della pressione endoarticolare pu portare alla rottura della cisti nei piani fasciali dei muscoli del polpaccio, simulando una tromboebite acuta. Vanno quindi attentamente ricercate mediante esame clinico ed eventualmente confermate con lecograa. Piedi Linteressamento delle articolazioni metatarsofalangee spesso precoce e pu evolvere in deformit Rachide cervicale Anche se non frequentemente coinvolta dai processi flogistici dellAR, la colonna cervicale un bersaglio importante in corso di AR per la severit dei possibili quadri clinici. Particolarmente temibile la sinovite dellarticolazione atlanto-odontoidea che pu portare a erosioni del dente dellepistrofeo e a lassit del legamento trasverso del dente. Le conseguenze possono essere una sublussazione posteriore e/o craniale con compressione midollare. I sintomi pi precoci della sublussazione cervicale sono la rigidit e il dolore al collo, in genere irradiato alloccipite. Successivamente possono comparire sintomi neurologici quali parestesie periferiche senza segni di compromissione dei nervi periferici, quadri progressivi di tetraparesi spastica, drop attack, disfagia, vertigini, disartria. Alcuni sintomi possono essere legati alla compressione delle arterie vertebrali. In caso di sintomatologia a livello del rachide cervicale con radiograa convenzionale negativa va richiesto lo studio tramite risonanza magnetica (RM). Raramente vi pu essere interessamento delle articolazioni sinoviali interaposarie, delle articolazioni non sinoviali intersomatiche e distruzione osteocondrale delle articolazioni disco-vertebrali. Altre sedi Molto pi raramente rispetto a quelle finora descritte sono coinvolte altre articolazioni quali le temporo-mandibolari, le crico-aritenoidee, la manubrio-sternale, le sterno-claveari, la sinfisi pubica e la porzione diartrodiale delle articolazioni sacro-iliache. Manifestazioni pararticolari Sono frequenti le tenosinoviti che si manifestano con dolore durante i movimenti e dolorabilit ed eventuale tumefazione lungo il decorso del tendine interessato. Le tenosinoviti possono costituire anche il primo segno di malattia e si localizzano pi comunemente alla mano agli estensori delle dita, allestensore lungo del pollice e ai essori delle dita (quadro del dito a scatto); a livello del polso possono coinvolgere lestensore e il essore ulnare e radiale del carpo e in altre sedi la cufa dei rotatori, il tendine achilleo, il tibiale posteriore e il peroneale. A volte si riscontrano noduli reumatoidi a livello delle guaine tendinee che, pur non essendo particolarmente dolorosi, possono causare difcolt nello scivolamento del tendine allinterno della guaina. Si possono riscontrare inoltre borsiti, spesso a livello del gomito (borsite olecranica), della spalla (sottoacromiale) e dellanca (trocanterica e dellileo-psoas).

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Manifestazioni extrarticolari LAR una malattia sistemica e presenta molte manifestazioni extrarticolari. Le manifestazioni extrarticolari sono molto variabili sia per severit sia per localizzazione e si possono riscontrare no al 40-50% nei pazienti che presentano una malattia di lunga durata. Pazienti con manifestazioni extrarticolari hanno comunque un aumentato rischio di mortalit, in particolare per cause cardiovascolari. Fra i fattori predittivi di manifestazioni extrarticolari sono stati indicati la positivit del fattore reumatoide, il sesso maschile, la presenza dei geni HLADR1 e DR4, il fumo di sigaretta e la disabilit precoce. Cuore La malattia cardiovascolare rende ragione di 1:31:2 di tutte le cause di mortalit nei pazienti con AR. Essi hanno infatti un signicativo incremento di aterosclerosi, scompenso cardiaco, infarto e vasculite. La pericardite non frequente clinicamente, ma raggiunge unincidenza no al 50% al riscontro autoptico. Polmone Limpegno polmonare nellAR frequente, cos come un reperto frequente la pleurite, presente no al 20% dei casi negli studi clinici e no al 50% nei riscontri autoptici. La pneumopatia nodulare si caratterizza per la presenza di uno o pi noduli reumatoidi nel contesto del parenchima polmonare, generalmente asintomatici, a distribuzione periferica, con dimensioni da pochi millimetri no a 6-8 cm; raramente vanno incontro a escavazione (con creazione di una stola bronco-pleurica) o a calcicazione. Va posta particolare attenzione alla diagnosi differenziale con processi infettivi tubercolari o fungini e con neoplasie, che a volte richiede un esame bioptico. La sindrome di Caplan una forma di pneumopatia nodulare osservata nei lavoratori esposti a polveri di silice, asbesto, carbone. Linterstiziopatia polmonare una delle manifestazioni extrarticolari pi severe. Presenta ni crepitii allauscultazione, un quadro di impegno interstiziale o reticolare alla radiograa del torace e alla tomograa computerizzata (TC), una riduzione della diffusione del monossido di carbonio alle prove di funzionalit respiratoria. Il lavaggio bronco-alveolare pu mostrare un elevato numero di neutroli o di linfociti con impegno radiologico lieve o prove funzionali normali. I pazienti fumatori sono soggetti a maggiore rischio di sviluppare brosi. Raramente si verica la progressione di una polmonite interstiziale verso una forma di bronchiolite obliterante, con insufcienza respiratoria a esito infausto. Altra complicanza poco frequente lipertensione polmonare secondaria ad arterite dei vasi polmonari. Osteoporosi e fratture Il rischio di osteoporosi due volte superiore rispetto ai soggetti di controllo. stato dimostrato un incremento di fratture a 5 anni del 37% e circa un terzo di tutte le donne con AR sviluppano fratture nellarco di 5 anni. I fattori di rischio dimostrati sono: il sesso femminile, la durata della malattia, le terapia steroidea, lentit della disabilit accumulata e let. Cute I noduli reumatoidi si sviluppano in genere a livello sottocutaneo sulle superci estensorie o sottoposte a maggiore pressione, come i gomiti e gli avambracci, il sacro, la nuca, le dita, il tendine dAchille, sono di con-

sistenza duro-elastica e adesi ai tessuti sottostanti. Istologicamente sono caratterizzati da una zona centrale di necrosi brinoide circondata da broblasti e da una capsula di collagene. La vasculite cutanea la manifestazione pi frequente della vasculite reumatoide e si pu manifestare con porpora, ulcere cutanee, infarti periungueali, rash cutanei e raramente lesioni necrotiche distali che possono evolvere in gangrena. Rene Le complicanze renali in corso di AR sono in genere secondarie allutilizzo di farmaci (nefrite interstiziale da FANS, nefrite membranosa da sali doro e penicillamina) o allamiloidosi. Raramente si ha un coinvolgimento renale primitivo con quadri istologici di glomerulonefrite mesangiale e occasionalmente di glomerulonefrite necrotizzante focale, in particolare in pazienti con vasculite disseminata. Sistema nervoso Le manifestazioni pi comuni sono a livello del sistema nervoso periferico, in particolare con sindromi da compressione dei nervi, causate dalledema inammatorio o dalla sinovite (sindrome del tunnel carpale), quadri di polineuropatia sensitiva distale, in genere lievi, da vasculite dei vasa nervorum, e quadri pi severi di mononeurite multipla, di tipo misto sensitivo-motorio, sostenuti da vasculite necrotizzante. Molto pi raro, ma spesso ad andamento sfavorevole, limpegno del sistema nervoso centrale che pu dare ictus, convulsioni, encefaliti, meningiti dovute a processi vasculitici o alla formazione di noduli reumatoidi. Occhio Alcuni pazienti, spesso con altre severe manifestazioni extrarticolari, sviluppano episcleriti, scleriti o molto raramente cheratite periferica ulcerativa o vasculite dei vasi retinici. Lepisclerite uninammazione superciale della sclera che causa arrossamento e dolore. La sclerite invece uninammazione profonda, dovuta probabilmente a vasculite, che provoca dolore intenso, lacrimazione e fotofobia. Altre forme sono la scleromalacia, caratterizzata da un processo granulomatoso con progressivo assottigliamento della sclera ed evidenza di colorazione scura della coroide (se i noduli si ulcerano portano a perforazione dellocchio con scleromalacia perforans), e la sclerite nodulare necrotizzante con formazione di noduli reumatoidi che possono andare incontro a necrosi. Le pi comuni manifestazioni oculari sono la xeroftalmia e la cheratocongiuntivite secca che, associate alla xerostomia, possono esprimere una sindrome di Sjgren secondaria. Muscoli La debolezza muscolare un sintomo comune nei pazienti affetti da AR e pu riguardare i gruppi muscolari contigui allinammazione articolare o essere generalizzata. Nella maggior parte dei casi non si associa a dolorabilit muscolare ed secondaria allipotroa muscolare conseguente al non uso o alla miopatia da utilizzo prolungato di steroide. Occasionalmente alcuni pazienti possono avere un dolore muscolare acuto, simile al dolore ischemico, in caso di severe riacutizzazioni della malattia. stata descritta anche una forma di vera e propria miosite, con rialzo degli enzimi muscolari, alterazioni elettromiograche e inltrati inammatori perivascolari e perimisiali con necrosi muscolare allesame istologico.

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Figura 76.5 Le frecce indicano la presenza di erosioni marginali a morso di topo.

Parte 13 - MALATTIE DELLE ARTICOLAZIONI

Dunque il tessuto sinoviale produce i mediatori che possono attivare pesantemente gli osteoclasti. Questo spiega perch il tessuto sinoviale possa addirittura infiltrarsi allinterno delle lesioni erosive. Imaging La prima indagine strumentale da eseguire la radiograa delle mani e dei piedi. Nelle prime settimane della malattia si pu osservare tumefazione delle parti molli (tessuto sinoviale), osteopenia periarticolare e riduzione dellinterlinea articolare, ma improbabile osservare erosioni. Altrettanto immediato deve essere lesame ecografico, con power Doppler, che dimostrer la presenza di versamento intrarticolare, di panno proliferante e di eventuale angiogenesi. Lecograa pu evidenziare anche erosioni marginali. La TC invece particolarmente dimostrativa del danno osseo gi instaurato e dellavvenuta distruzione delle cartilagini. La RM con eventuale mezzo di contrasto utile, soprattutto quando lecograa non possibile, per dimostrare linammazione sinoviale con versamento intrarticolare e ledema dellosso subcondrale dove si instaura losteopenia periarticolare e dove eventualmente comparir lerosione dellarticolazione. Lindagine strumentale riveste una tale importanza per due ragioni: 1. perch lerosione uno dei fattori prognostici pi pesanti per la comparsa di nuove erosioni; 2. perch il marcatore pi importante di malattia progressiva, invalidante e dunque impone una terapia aggressiva al ne di spegnere la malattia.

Manifestazioni ematologiche Nei pazienti con AR spesso presente unanemia normocromica-normocitica e in un subset compare unanemia ipocromica-microcitica con bassa ferritina da carenza marziale. Lanemia da malattia cronica dovuta alleffetto delle citochine TNF- e IL-1 che inibiscono lutilizzazione del ferro e riducono la produzione di precursori eritroidi. Qualora vi siano alti livelli di IL-6 invece vi sar aumento della sintesi di epcidina, proteina che riduce lassorbimento di ferro dal duodeno, altera il rilascio di ferro dai macrofagi e dunque rende impossibile il rifornimento di ferro ai precursori eritroidi. Ne consegue anemia da carenza marziale. Raramente lAR si presenta con splenomegalia e leucopenia (in particolare neutropenia), ulcere cutanee distali, linfoadenomegalia, positivit dellFR ad alto titolo, anticorpi antinucleo (ANA) ad alto titolo, epatomegalia, trombocitopenia, febbre e infezioni ricorrenti e una particolare leucosi con espansione degli LGL (Large Granular Lymphocytes). La sindrome di Felty presenta un rischio molto elevato (circa 40 volte) di incidenza di linfoma non-Hodgkin.

Esami di laboratorio
Gli esami di laboratorio per la diagnosi di artrite reumatoide (Tab. 76.2) devono servire a chiarire tre aspetti fondamentali: 1. la fase di attivit inammatoria sistemica; 2. linteressamento sistemico della malattia (interessamento ematologico, renale, epatico soprattutto); 3. lautoimmunit presente nel singolo paziente. Linammazione viene monitorata con la misura della VES (velocit di eritrosedimentazione), del livello di PCR (proteina C reattiva), del livello di brinogeno. La valutazione delle varie comorbilit passa attraverso la misura dei livelli di HDL (High Density Lipoprotein) che tendono sotto leffetto dellinammazione a diminuire, di LDL (Low Density Lipoprotein) che tendono ad aumentare cos come i livelli di colesterolo totale. Limpegno ematologico passa attraverso la valutazione emocromocitometrica, dei livelli di emoglobina e di ferritina. La ogosi cronica produce anche una piastrinosi che raggiunge livelli medio-bassi. Lesame del sedimento urinario e i test di colestasi e di citonecrosi epatica sono di routine. Un rilievo fondamentale lo studio dellautoimmunit con la ricerca della presenza del fattore reumatoide IgM (FR) e degli anticorpi anti-peptidi citrullinati (ACPA). La loro presenza rappresenta uno dei fattori prognostici pi importanti.

Esami strumentali
Il marchio dellAR lerosione articolare, che si manifesta l dove la membrana sinoviale riveste larticolazione ossia il versante pi esterno, marginale. detta a morso di topo (Fig. 76.5). Tali erosioni richiedono unattivazione osteoclastica non controllata e le molte evidenze sperimentali hanno portato a concludere che lequilibrio fondamentale quello tra fattore attivante gli osteoclasti (detto RANK-L: receptor activator of NF-kB ligand) e inibitore (OPG: osteoprotegerina) degli osteoclasti. I linfociti T che inltrano il tessuto sinoviale e i broblasti esprimono abbondantemente RANK-L. Nellambito delle citochine la IL-1 la pi potente induttrice di RANK-L; meno attivi ma sinergici con IL-1 sono TNF- e IL-17 (interleuchina 17).

Capitolo 76 - ARTRITE REUMATOIDE

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Tabella 76.2 Esami di laboratorio per la diagnosi di artrite reumatoide Proteina C reattiva (PCR)* Velocit di sedimentazione (VES)* Emoglobina (Hb)* Piastrine* Globuli bianchi* Immunoglobuline Sedimento urinario* Test di danno epatico* Tipicamente aumentata oltre i 5 mg/L; utilizzata per monitorare la fase di attivit di malattia Tipicamente aumentata oltre i 28 mm/lora; utilizzata per monitorare lattivit di malattia Diminuita. Media intorno a 10 g/dL. unanemia ipocromica-normocitica oppure ipocromica-microcitica a bassa ferritina Sono aumentate come espressione della ogosi sistemica nelle poliartriti progressive Possono essere aumentati, soprattutto nei fumatori. Sono diminuiti in corso di sindrome di Felty (neutroli < 1500/mm3) Ipergammaglobulinemia nei pazienti con autoimmunit e manifestazioni extrarticolari La presenza di urine alcaline pi volte deve far escludere una nefropatia tubulare (acidosi tubulare). La microematuria deve far escludere una nefropatia mesangiale ALT (GPT), fosfatasi alcalina, GT di solito normali. Un loro innalzamento deve imporre lesclusione soprattutto di pregresse infezioni virali (HCV, HBV). Se la fosfatasi alcalina elevata nelle persone anziane bisogna escludere una osteomalacia Presente in circa il 70% dei casi. un fattore prognostico importante di malattia erosiva il marcatore pi specico. Si associa a prognosi severa e a malattia erosiva Positivi nel 30-40% dei casi, diretti contro proteine istoniche. Il loro signicato nellAR ancora indenito. Un titolo elevato (> 1/320) deve indurre a ipotizzare unartrite in connettivite sistemica.

Fattore reumatoide (FR)* Anti-CCP* ANA*

Esami necessari al momento della diagnosi differenziale iniziale.

Terapia
La terapia di ogni forma di artrite si basa su quattro obiettivi: 1. ridurre il dolore, controllando e spegnendo il processo infiammatorio; 2. bloccare il processo distruttivo delle strutture articolari, dunque ottenere la remissione della malattia; 3. ridurre la comparsa di comorbilit (per esempio, cardiopatia aterosclerotica, osteoporosi secondaria); 4. impedire la perdita della capacit lavorativa. Per raggiungere il primo scopo servono i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e steroidei (cortisonici); per il secondo necessario utilizzare farmaci che modificano il decorso della malattia, distinti in piccole molecole (DMARDs-SM, Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs Small Molecules) o farmaci biologici (DMARDs-BT, Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs Biological Therapies). Per il terzo obiettivo necessaria la riabilitazione articolare-neuromuscolare ed eventualmente la chirurgia ortopedica. in grado di esercitare uninibizione sia su COX1 sia su COX2. I COX1 sono molto efficaci ma potenzialmente tossici per lapparato gastroenterico (possono provocare gastrite erosiva e ulcera). A livello renale sia i COX1 sia i COX2 possono provocare riduzione del filtrato glomerulare, ritenzione idrosalina, eventualmente nefrite interstiziale con insufficienza renale acuta. Possono causare ipertensione, ischemia coronarica con infarto e possono scatenare asma. Ovviamente questo deve significare attenzione assoluta alla somministrazione nei pazienti che sono gi portatori di comorbilit e nei pazienti anziani (> 65 anni). I COX1 pi utilizzati sono: indometacina (25-150 mg/die), naprossene (250-1000 mg/ die), diclofenac (25-150 mg/die), piroxicam (20 mg/ die), ibuprofene (600-1800 mg/die), nimesulide (100400 mg/die), ketoprofene (50-200 mg/die). I COX2 inibitori pi utilizzati sono: etoricoxib (60-120 mg/ die), celecoxib (200-400 mg/die). Luso dei cortisonici invece fondamentale nella maggioranza dei pazienti, in quanto sono efficaci antinfiammatori e sono potenzialmente in grado di ridurre la progressione del danno erosivo e strutturale. Purtroppo sono gravati da molteplici effetti collaterali (tra i pi frequenti: diabete, cataratta, ipertensione, osteoporosi, miopatia, disturbi del sistema nervoso centrale, aumento ponderale). Il dosaggio massimo giornaliero deve essere di 0,1-0,2 mg/kg/ die in equivalenti di prednisone al mattino alle ore 8,

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FANS e cortisonici
I FANS possono agire come COX1 inibitori e/o come COX2 inibitori (ciclossigenasi di tipo 1 e 2), essendo

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Parte 13 - MALATTIE DELLE ARTICOLAZIONI

per risparmiare quanto pi possibile lasse ipotalamoipofisi-surrene. Sono utilissimi anche per infiltrazioni locali a livello di polsi, ginocchia, articolazioni metacarpo-falangee, tibio-tarsiche ecc. da effettuarsi possibilmente sotto guida ecografia. I DMARDs-SM sono invece farmaci che intervengono sul sistema immunitario per risettarlo e dunque rallentare e spegnere la malattia flogistica autoimmune. I farmaci da utilizzare sono: clorochina (CHL 4 mg/ kg/die) e idrossiclorochina (OHC 6 mg/kg/die) nelle forme lievi; methotrexate (MTX 0,1-0,3 mg/kg una volta la settimana con incremento graduale), leflunomide (LF 10-20 mg/die), sulfasalazina (SSZ 20-40 mg/ kg/die con incremento graduale), ciclosporina A (CsA 2,5-4 mg/kg/die) nelle forme pi aggressive e severe. Gli effetti collaterali pi importanti a seconda del farmaco sono: tossicit epatica, ematologia, ipertensione, riduzione del filtrato glomerulare, aumento del rischio infettivo. I DMARDs-BT sono invece farmaci sintetizzati con lingegneria genetica (anticorpi monoclonali chimerici o umani, o recettori solubili coniugati con immunoglobuline) diretti contro proteine chiave dellinfiammazione reumatoide (per esempio, TNFe linfotossina , IL-1, IL-6, molecola co-stimolatoria delle cellule T come CTLA4) oppure molecole di membrana di cellule direttamente implicate come le cellule B (target la molecola CD20). Quelli attualmente in commercio sono: infliximab, anticorpo monoclonale chimerico murino-umano IgG1, antiTNF- (3 mg/kg secondo uno schema specifico i.v.); etanercept, proteina di fusione del recettore solubile p75 del TNF coniugato a Fc di IgG1 (25 mg/biw 2 volte

la settimana o 50 mg/w s.c.); adalimumab, anticorpo monoclonale umano anti-TNF- (40 mg/bw ogni 2 settimane o 40 mg ogni settimana s.c.); abatacept, proteina di fusione che comprende il dominio extracellulare del CTLA-4 (proteina transmembrana inibitoria delle T cellule) legato con IgG1 (10 mg/kg i.v. mensile); anakinra, antagonista umano del recettore della interleuchina 1-r-metHuIL-Ra (100 mg/s.c./ die); rituximab, anticorpo monoclinale chimerico murino-umano con IgG1 umana (500-1000 mg giorni 1 e 15 i.v. soltanto). Tutti dovrebbero essere utilizzati in combinazione con MTX. Gli effetti collaterali pi frequenti sono: riattivazione di infezioni croniche o latenti, tossicit ematologica, aumento del rischio di neoplasia (linfomi o tumori solidi). necessario ridurre le comorbilit; le pi frequenti sono losteoporosi secondaria (OP) e la patologia cardiovascolare (CVD). LOP secondaria sia alla malattia infiammatoria sia alla terapia steroidea. Dunque in ogni paziente ove sia previsto un programma di terapia steroidea per pi di 3 mesi va iniziata la profilassi per losteoporosi, soprattutto se la paziente in postmenopausa, dopo monitoraggio densitometrico. Le terapie fisica e occupazionale sono importanti per mantenere mobilit e funzionalit, per migliorare la forza, la resistenza e lefficienza cardiovascolare. Integrante luso di strumenti di supporto ergonomici, leducazione posturale e la protezione articolare. Lintervento chirurgico-ortopedico si impone laddove la terapia medica fallisca e larticolazione non sia pi in grado di reggere le sollecitazioni e lo stress del movimento con compromissione della qualit della vita giornaliera.

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