LINFIAMMAZIONE

Definizione Operativa: Risposta al danno dei tessuti vascolarizzati. Il suo scopo quello di recapitare materiali difensivi (cellule ematiche e liquidi) nella sede del danno. Non uno stato, ma un processo. Quando si instaura un danno locale, i problemi sono tre: linterruzione dei vasi (tenuto sotto controllo dai meccanismi locali dellemostasi), la distruzione di un po di tessuto (che verr rimpiazzato dalla rigenerazione cellulare) e la penetrazione dei batteri. La penetrazione dei batteri non pu essere arginata dai macrofagi locali (mantenere difese attive in tutti i distretti dellorganismo sarebbe unenorme spesa di risorse per lorganismo), ce quindi necessit di richiamare le forze difensive dal sangue:leucociti e plasma contenente proteine a carattere difensivo. Queste proteine sono le opsonine, proteine che ricoprono i materiali estranei rendendoli piu facili da fagocitare; il complemento e gli anticorpi. Tutti questi materiali occupano spazio, la zona dellinfiammazione si rigonfiera, inoltre si arrossera e riscaldera in seguito alla vasodilatazione. Questo processo non semplice come sembra poich cellule e liquidi devono fuoriuscire senza interrompere il flusso ematico (basti pensare che i leucociti che devono uscire sono pi grossi delle emazie). Lorganismo ha risolto questo problema mediante lutilizzo di mediatori chimici esposti sullendotelio: i mediatori chimici dellinfiammazione. Alcuni di questi permeabilizzeranno lendotelio, altri si occuperanno di far fermare e migrare i leucociti. La miscela di leucociti e plasma che si accumula nei tessuti si chiama essudato infiammatorio; quando questo essudato si riempie di cellule e diviene quindi pi viscoso, prendendo il nome di pus. Linfiammazione dura il tempo richiesto per eliminare la causa e per riparare il danno, che puo essere di ore o di anni. Con il passare del tempo, linfiammazione di solito cambia aspetto: la dilatazione vascolare tende a ridursi e quindi si attenua il rossore, la perdita di liquido puo diminuire e cosi il rigonfiamento. Ovviamente, linfiammazione non e causata solo dallintroduzione di batteri, ma si attiva con la penetrazione di ogni invasore (funghi, vermi, virus, altri parassiti). Nel caso che la penetrazione di questi invasori avvenga in un tessuto non direttamente vascolarizzato (la cornea, ad esempio), esso rilascer mediatori in grado di attivare linfiammazione nei tessuti circostanti. E errore comune, identificare linfezione con linfiammazione. Vero che linfezione batterica provoca generalmente infiammazione, ma i concetti rappresentati da queste parole sono diversi: linfezione altro non e che la schietta invasione di un tessuto da parte di microrganismi patogeni, linfiammazione invece una reazione del corpo umano a questa invasione. Immaginando un campo di battaglia, ci aspetteremmo di trovare: gli aggressori, i difensori e gli spettatori innocenti. In un focolaio dinfiammazione lo scenario e grossomodo identico. Gli aggressori sono rappresentati da batteri, virus, etc. Essendo questi aggressori molto piccoli, nel campo di battaglia immagineremo una predominanza di difensori, presenti in 10 famiglie: neutrofili, eosinofili, monociti/macrofagi, piastrine, endotelio, fibroblasti, mastociti/basofili, linfociti T, linfociti B e cellule NK.

Tutti e 10 i citotipi sono quiescenti normalmente e si attivano nel focolaio infiammatorio, tutti presentano sottotipi e sono tutti in grado di produrre mediatori infiammatori. Neutrofili Principali battericidi, normalmente presenti solo nel sangue e nel midollo osseo, una delle cellule immunitarie piu decidue, rimanendo vive in circolo per 12-20 ore. Quando fluttuano liberamente appaiono sferici e hanno la capacita di entrare nei capillari deformandosi. Queste cellule possono strisciare e non nuotare, questo li rende poco efficaci in zone edematose con molta acqua. Gran parte dellarmamentario battericida dei neutrofili immagazzinato in circa 2000 granuli di almeno 3 tipi: - granuli primari (o azzurrofili, piuttosto simile a lisosomi) - granuli secondari (o specifici, contengono lattoferrina, lisozima e cobalofillina(prot legante vit b12)) Hanno scarsissime strutture di sintesi energetica (vita breve), quindi pochi mitocondri e poco reticolo endoplasmatico, hanno pero notevoli riserve di glicogeno. I loro nuclei sono suddivisi in 2-5 lobi connessi da un filamento. Queste cellule sono programmate per strisciare fuori dai vasi e negli spazi tissutali in risposta a molti richiami chimici che si originano dai batteri, dai tessuti danneggiati o da altre cellule infiammatorie, e uccidere batteri suicidandosi, mediante un meccanismo di esplosione respiratoria durante il quale rilascia enzimi, proteine prostaglandine e radicali liberi dellossigeno ad azione battericida (perci lo possiamo considerare come una cellula secernente). La secrezione di questi enzimi inizia appena il neutrofilo richiamato dagli stimoli chiemiotattici, ci lo rende subito pronto a fare il suo lavoro. Le stesse attivit che rendono il neutrofilo una cellula secretoria, lo rendono anche una cellula potenzialmente dannosa, infatti, ci che attacca un battere puo attaccare anche tessuti propri. Infatti, la gran parte del danno che si verifica durante linfiammazione pu essere attribuito al neutrofilo. Eosinofili Leosinofilo sembra essersi evoluto selettivamente per laggressione nei confronti dei vermi. Il suo equipaggiamento di sintesi e molto piu presente rispetto al neutrofilo, e questo conferisce a questa cellula, un periodo di vita circolante di circa 4 giorni e di 7 giorni nei tessuti. Esso pu anche occuparsi del killing batterico, ma molto meno efficientemente dei neutrofili, inoltre risponde allo stimolo con un burst ossidativo pi lungo e con una quantita di anione superossido doppia rispetto al neutrofilo. I granuli al loro interno sono piu simili a piccoli periossisomi modificati piuttosto che a dei lisosomi. Questi granuli contengono inoltre diverse proteine cationiche, che conferisce loro la capacita di legarsi a molecole critiche cariche negativamente presenti sulla superficie di altre cellule (e anche di legarsi al colorante acido eosina, da cui il nome). La cosiddetta proteina basica maggiore (o MBP) costituisce piu della meta di ogni granulo. E anche presente la ECP (proteina cationica degli eosinofili), che crea pori nelle membrane cellulari, innocua contro i batteri ma estremamente efficace sulle larve dello schistosoma. Almeno tre delle proteine cationiche degli eosinofili possono comportarsi come neurotossine (iniettate nei ventricoli cerebrali, uccidono selettivamente le cellule cerebellari del Purkinje. E stato notato che gli eosinofili contengono enzimi che potrebbero essere usati per estinguere linfiammazione quali listaminasi, larilsulfatasi che inattiva i leucotrieni e una fosfolipasi che potrebbe inattivare il potente fattore attivante le piastrine.

In breve, leosinofilo e pieno di potenti citotossine antiparassitarie che possono anche essere male indirizzare e causare danni tissutali come si verifica nellasma. Ha connessioni con il mastocita, visto che diverse chemiotassine prodotte dai mastociti richiamano eosinofili.

Macrofago Monociti e macrofagi devono essere trattati insieme, perch rappresentano due fasi della stessa cellula, rispettivamente in fase circolante e tissutale. I monociti nascono nel midollo osseo, nelluomo circolano per circa sei ore e poi migrano nei tessuti dove si sistemano come macrofagi del tutto inattivi (istiociti) fino a che non vengano attivati da qualche stimolo locale. Nel quadro infiammatorio, essi compaiono con la seconda ondata di cellule, per portare a termine ci che i neutrofili hanno iniziato. Il loro meccanismo di killing meno efficace di quello dei neutrofili sui batteri in genere, ma migliore nei confronti di batteri intracellulari difficili da uccidere. E da notare che il macrofago non ha alcun evidente marcatore morfologico finch non fagocita qualcosa di evidente. I macrofagi possono essere attivati in due modi: unattivazione veloce a breve termine e una lenta a lungo termine. Attivazione veloce: denominata stimolazione rappresenta unesplosione di attivit innescata in termine di secondi o minuti, usualmente dalla fagocitosi. Essa determina lesocitosi di enzimi lisosomiali e la secrezione di radicali liberi derivati dallossigeno. Questo meccanismo e simile al burst ossidativo dei neutrofili, ma meno drammatico. Attivazione lenta: simile allipertrofia, implica modificazioni nei macrofagi che si realizzano nellarco di giorni che, quindi, non si potrebbero attuare nei neutrofili perch non vivono abbastanza. I principali agenti di questa attivazione a lungo termine sono le linfochine, specialmente linterferon gamma prodotto dai linfociti. Quando vengono esposti allendotossina (LPS batterico) producono TNF, che attiva altri macrofagi (unautostimolazione). Una volta attivati, i macrofagi possono subire due destini: possono infarcirsi di lipidi e divenire cellule schiumose (protagoniste nellaterosclerosi) oppure fondersi tra loro, diventando cellule giganti. Come i neutrofili, anche i macrofagi possono causare danni allorganismo (ad esempio attaccando la struttura elastica dei polmoni con le loro elastasi).

Piastrine Frammenti di megacariociti, solo dei piccoli dischi rigidi passivamente trascinati dal torrente ematico. Svolgono un ruolo importantissimo nellintegrit dei vasi: senza piastrine, lendotelio si disintegra, riparano eventuali danni vasali, prendono parte alla coagulazione del sangue. Inoltre esse rilasciano una serie di mediatori (19) dellinfiammazione (uniniezione sottocute di piastrine concentrate provoca una massiccia risposta infiammatoria). Non avendo meccanismi di trasporto attivo, esse arrivano in sede dinfiammazione per mera rottura dei vasi (nel caso di un danno tissutale).

Cellule Endoteliali Le cellule endoteliali sono fondamentali per linfiammazione poich esse rappresentano la barriera che deve essere attraversata dai due componenti dellessudato infiammatorio: plasma e leucociti. Lendotelio, un tempo ritenuto un componente inerte e passivo dei vasi, ha invece diverse funzioni attive: e il piu grande organo endocrino, pu essere attivato (se stimolato da citochine e altri agenti, producono prostaglandine e molecole di adesione), posseggono inoltre grande specificita (e quindi differenze tra endoteli di diversi distretti vascolari). Lendotelio possiede un marcatore morfologico specifico: i corpi a forma di bacchetta di WeibelPalade, carichi di una proteina specifica (il fattore di von Willebrand), implicata nella coagulazione e in altre importanti funzioni.

Fibroblasti Una volta ritenuti poco attivi, alla luce di recenti scoperte risultano essere cellule abbastanza dinamiche: possono rispondere a stimoli chemiotattici e spostarsi, trasformarsi in cellule contrattili. Mastociti e Basofili Bench i mastociti vivano nei tessuti e i basofili nel sangue, questi due tipi di cellule devono essere ricordati insieme poich hanno struttura e funzione molto simili: ambedue derivano da precursori midollari, ma a differenza di monocita/macrofagi, non sono uno il precursore dellaltro.