Repblica Bolivariana de Venezuela Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias Fisiolgicas Ctedra de Farmacologa

Dr. Javier De La Hera Junio de 2.011

Principios generales en la psicofarmacologa clnica. El campo de la neuropsicofarmacologa es uno de los campos que ha mostrado mayores avances en las ltimas dcadas. Para la aplicacin clnica de estos frmacos es necesario seguir normas racionales en su uso: 1. Establecer un diagnstico correcto: Es el primer paso fundamental. No se puede utilizar ningn frmaco de accin central sin haber alcanzado previamente un diagnstico adecuado del paciente. 2. Identificar sntomas diana: El mdico clnico debe tener claro cul o cules sntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar un tratamiento causal de los trastornos psiquitricos o neurolgicos pero s se pueden controlar los sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El clnico hbil debe identificar los sntomas blanco de su tratamiento farmacolgico. 3. Identificar efectos adversos y mejora en sntomas diana: El clnico competente debe tener conocimiento de los efectos adversos que producen los psicofrmacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en los casos en que la condicin del paciente implique intolerancia significativa al perfil de efectos adversos de uno o varios psicofrmacos. Por otra parte, debe evaluar los cambios en los sntomas diana para asegurarse de la mejora del paciente.

Drogas antiepilpticas La epilepsia es el segundo trastorno neurolgico ms frecuente despus de los eventos vasculares cerebrales. Aproximadamente 1% de la poblacin mundial padece epilepsia. El tratamiento estndar permite el control de las convulsiones en un 80% de los pacientes. De esta manera puede mejorar sustancialmente la calidad de vida en una enfermedad que hasta hace poco era difcilmente controlable. El tratamiento de la epilepsia es sintomtico, ya que las drogas disponibles inhiben las convulsiones, pero no existe cura o profilaxis totalmente efectiva. Slo se puede alcanzar una cura en aquellos casos en que la epilepsia es secundaria a una causa tratable.

2 La epilepsia es un trastorno crnico de la funcin cerebral, caracterizado por convulsiones recurrentes. Convulsiones son alteraciones transitorias de la conducta (Motora, sensitiva, sensorial, psquica, autonmica) debidas a descargas anormales de grupos de neuronas cerebrales. Cuando la descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas de la corteza cerebral, hablamos de epilepsia parcial o focalizada y cuando se inicia en forma dispersa e involucra ambos hemisferios ampliamente, desde el principio, epilepsia generalizada. Se considera que un paciente es epilptico cuando ha presentado dos o ms crisis epilpticas separadas entre s por ms de 24 horas; y que padece de epilepsia activa cuando ha presentado una o ms crisis en los ltimos cinco aos. Clasificacin de las epilepsias: Convulsiones parciales: Parcial simple, donde el paciente caractersticamente permanece consciente y las manifestaciones conductuales estn determinadas por el sitio de la corteza en donde se origina la convulsin (manifestaciones motoras, sensitivas, sensoriales, psquicas autonmicas). Duracin aproximada: 20-60 segundos. Parcial compleja, con prdida de la conciencia, asociada frecuentemente con movimientos estereotipados. Duracin aproximada: 30 segundos a 2 minutos. Parcial con convulsin secundariamente generalizada tnico-clnica, caracterizada por contracciones musculares sostenidas (tnicas) en todo el cuerpo, seguidas de perodos de contraccin alternando con perodos de relajacin (clonos). Tpicamente persisten por 1 a 2 minutos. Convulsiones generalizadas: Crisis de ausencia (Pequeo mal), con sbita alteracin de la conciencia, asociado con mirada fija y cese de las actividades que estuviese realizando. Duracin tpica de 30 segundos. Convulsin mioclnica, caracterizada por una muy breve contraccin muscular, que puede estar restringida a parte de una extremidad o puede ser generalizada. Convulsin tnico-clnica generalizada (Gran mal). Igual a la secundariamente generalizada, pero no est precedida de una crisis parcial. Clasificacin de las drogas antiepilpticas Los antiepilpticos pueden clasificarse en: Antiepilpticos clsicos o convencionales de primera generacin: Fenobarbital, Fenitona, Primidona y Etosuximida. Antiepilpticos clsicos de segunda generacin: Carbamazepina, Valproato y benzodiazepinas. Nuevos antiepilpticos: Son mejor tolerados, tienen menos efectos sobre la homeostasis y tienen menor riesgo de efectos adversos al nacimiento cuando se administran a embarazadas.

3 Lamotrigina, Gabapentina, Fosfenitona, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato y Levetiracetam, Pregabalina y Zonisamida. Otros antiepilpticos: Acetazolamida, ACTH y corticoides. Tambin pueden agruparse de acuerdo a su utilidad teraputica (clasificacin de mayor utilidad prctica) segn el tipo de crisis epilpticas contra la cual son eficaces: Frmacos utilizados en convulsiones parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas): Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenitona, Fosfenitona, Fenobarbital, Primidona, Valproato, Benzodiacepinas, Gabapentina,Tiagabina, Lamotrigina, Levetiracetam, Topiramato y Zonisamida Se recomiendan en el tratamiento, como monoterapia, de la epilepsia parcial: Oxcarbazepina, Topiramato o Lamotrigina. Frmacos utilizados en convulsiones generalizadas Ausencias, Mioclonicas, Atnicas, Tnicas y Espasmos infantiles: Etosuximida, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida. Convulsiones tnico-clnicas generalizadas Fenobarbital Carbamazepina, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos En general los frmacos antiepilpticos actan poco sobre el foco epilptico, sino mas bien impidiendo la propagacin de la descarga anormal a estructuras normales vecinas. Las drogas efectivas contra las formas ms frecuentes de convulsiones epilpticas, parciales y tnico-clnicas generalizadas parecen operar por uno de tres mecanismos de accin: 1) Limitar la descarga neuronal sostenida y repetitiva al prolongar el estado inactivado de los canales de sodio (Na+) voltaje dependientes, luego de un potencial de accin. Este es el principal mecanismo de accin de Fenitona, Carbamazepina y Lamotrigina y contribuye en los efectos de Fenobarbital, Primidona, Valproato, Topiramato y Zonisamida. 2) Incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA por : -Potenciacin de las acciones de GABA sobre el receptor GABA A (Benzodiacepinas, barbitricos y probablemente Topiramato) -Incrementando la sntesis de GABA (Valproato) -Inhibicin de la enzima que metaboliza al GABA, la GABA transaminasa o GABA-T (Vigabatrina) Fenitona,

4 -Inhibicin de la recaptacin de GABA (Tiagabina y Estiripentol) -Promover la liberacin de GABA de la terminacin presinptica, probable mecanismo de accin de Gabapentina. 3) Inhibicin de la transmisin glutamatrgica: -Al reducir la liberacin de glutamato, lo que contribuye al efecto antiepilptico de las benzodiazepinas, Lamotrigina y Fenitona. -Por bloqueo del receptor AMPA, que contribuye con el efecto del Fenobarbital y Topiramato. -Por bloqueo del receptor NMDA. -Por bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) o bloqueo del sitio de Glicina en dicho receptor (Felbamato) Por otro lado, las drogas efectivas contra las crisis de ausencia limitan la activacin de los canales de calcio (Ca2+) con activacin dependiente de voltaje, inhibiendo por tanto las denominadas corrientes de calcio en las neuronas talmicas, o corrientes T, principal mecanismo de accin de Etosuximida, Trimetadiona y Valproato.

Frmacos Fenitona (Dilantin Epamin) Principales usos teraputicos: Convulsiones tnico-clnicas generalizadas y epilepsias parciales. MECANISMO DE ACCIN. Principal mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+.

FARMACOCINTICA Casi completa absorcin oral (>95%), aunque lenta, con una latencia para su efecto mximo de 3-12 horas. Los alimentos no solo no interfieren, sino que inclusive incrementan su absorcin. Es importante destacar que tanto la velocidad como el grado de absorcin de las diferentes presentaciones comerciales, varan de acuerdo al tamao de las partculas y los aditivos farmacuticos, por lo que no son bioequivalentes. Dada su escasa hidrosolubilidad, su absorcin a partir de la va intramuscular, es errtica, ya que precipita en el msculo, pudiendo causar necrosis tisular Por va endovenosa tambin puede precipitar, adems de provocar irritacin venosa local, debido a lo alcalino de la formulacin parenteral de la droga (PH 12) por lo que deben extremarse las precauciones.

5 La presentacin Parenteral viene formulada con Propilen-glicol y Etanol, ajustada a un PH 12 que no debe diluirse en soluciones glucosadas. Se une en elevada proporcin (90%) a las protenas plasmticas, principalmente albmina, correspondiendo su concentracin en LCR con la concentracin plasmtica libre (10%), por lo que pequeas variaciones en su porcentaje de unin a la albmina, afectan dramticamente la cantidad de droga libre (activa). Es evidente un incremento de la proporcin de droga libre en neonatos, pacientes urmicos o con hipoalbuminemia. Se elimina por hidroxilacin en el microsoma heptico (citocromo P450, isoforma CYP2C9/10 y en menor extensin CYP2C19) generando metabolitos inactivos. Este metabolismo es saturable a concentraciones plasmticas de 10 g /ml, por lo que es dependiente de la dosis, con una cintica de primer orden, a dosis muy bajas y de cero orden a dosis mas elevadas, por lo que en este caso tarda ms tiempo en alcanzarse el estado estacionario (De 2 a 4 semanas) y se prolonga la vida media de eliminacin de la droga que de 12-36 horas aumenta a 72 horas o mas EFECTOS ADVERSOS AGUDOS: Depende de la va de administracin, tiempo de exposicin y dosis administrada. Administradas rpidamente por va endovenosa (Fenitona y Fosfenitona) pueden provocar arritmias cardacas (En parte a causa del propilen-glicol) hipotensin y/o depresin del SNC.La extravasacin a los tejidos vecinos provoca una severa reaccin tisular (Sndrome del guante prpura) Una sobredosis aguda por va oral o endovenosa provoca signos y sntomas de disfuncin cerebelosa y vestibular (nistagmo, diplopa, ataxia, etc.)

EFECTOS ADVERSOS CRNICOS: Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis. Nistagmo (20g/ml), ataxia (30g/ml) y letargo (40g/ml). Cambios de conducta. Incremento de la frecuencia de crisis. Hiperplasia gingival (20% de los pacientes). Rasgos faciales toscos (Alteraciones del tejido conjuntivo) Hirsutismo. Osteomalacia. Anemia megaloblstica. Incremento del metabolismo de la vitamina k. Efectos adversos serios en piel, mdula sea e hgado se consideran reacciones de hipersensibilidad, son menos frecuentes, pero mucho ms serias y ameritan el retiro del frmaco. Tenemos por ejemplo: Erupcin morbiliforme (2-5%) Sndrome de Stevens-Jhonson, Lupus Eritematoso Sistmico, Necrosis heptica, Reacciones hematolgicas que incluyen neutropenia, trombocitopenia y aplasia de clulas rojas, linfadenopatas, etc.

6 EFECTOS CLNICOS Y NIVEL PLASMTICO Concentraciones plasmticas: Existe una buena correlacin entre la concentracin plasmtica total de Fenitona y sus efectos clnicos. El control de las convulsiones se logra con concentraciones por encima de 10 g/ml, con efectos txicos como el nistagmo, cerca de los 20 g/ml. INTERACCIONES FARMACOLGICAS. Anticidos y calcio reducen su absorcin. La fenitona puede inducir la velocidad de degradacin de otras drogas que son metabolizadas por el sistema microsomal heptico (SMH) y por lo tanto reducir sus niveles sricos, tales como otros antiepilpticos (Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina y Topiramato) anticonceptivos orales, corticoides, anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina etc. Carbamazepina y Fenobarbital inducen el metabolismo de Fenitona, reduciendo su concentracin en plasma. Fenitona puede competir por enzimas del SMH y por lo tanto inhibir el metabolismo y en consecuencia aumentar las concentraciones de Fenobarbital o viceversa. Salicilatos, sulfonamidas y cido Valproico pueden desplazar a Fenitona de su sitio de unin a la albmina plasmtica, por lo que incrementa la concentracin de Fenitona libre, que es la activa. Dada su afinidad por la globulina fijadora de Tiroxina, altera las pruebas de funcin tiroidea OTROS USOS CLNICOS: Tratamiento de algunas arritmias cardacas, migraa, neuralgia del trigmino y mioclonas.

FENOBARBITAL (Genricos, Gardenal) QUMICA La presencia de un grupo fenilo como sustituyente a nivel del carbono 5, hace del Fenobarbital un barbitrico selectivamente antiepilptico, dentro de un cierto margen de dosis. USO TERAPUTICO: Epilepsia generalizada tnico-clnica, crisis parciales y algunas mioclonas.

Por su relativa baja toxicidad y bajo costo es todava una de las drogas antiepilpticas ms utilizadas. Sin embargo dado que da lugar a dficit cognitivos y en pacientes predispuestos, a depresin, el surgimiento de drogas como Lamotrigina que mejora el estado de nimo de pacientes deprimidos y en lugar de provocar sedacin o somnolencia, incrementa el estado de alerta, ha sido en parte desplazado en su uso como droga de eleccin en el tratamiento del Gran mal y epilepsias parciales o focalizadas.

7 Aunque ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del Estado epilptico, se considera droga de tercera lnea en su tratamiento, por su perfil de serios efectos adversos: Depresin respiratoria y del nivel de conciencia, as como hipotensin por vasodilatacin y disminucin de la contractilidad cardaca.

MECANISMO DE ACCIN Es un modulador alostrico positivo de GABA que al unirse a un sitio de fijacin distinto al de las benzodiacepinas en el receptor GABAA, provoca entonces incremento del tiempo de apertura de los canales de cloro (Efecto mediado por GABA) pero adems puede provocar por si mismo la apertura del ionforo de cloro, dando lugar a una inhibicin central potencialmente mayor que las benzodiacepinas. Tambin bloquea la liberacin de Glutamato y antagoniza su accin a nivel de los receptores AMPA Caractersticas cinticas de importancia: Completa pero lenta absorcin a partir de su administracin por va oral Existen preparados para administracin endovenosa, intramuscular o rectal, pero la lentitud de su absorcin, los hace inadecuados para tratamientos de emergencia. An despus de su administracin endovenosa, demora entre 20-90 minutos, alcanzar el nivel pico cerebral y actividad antiepilptica. Se une en un 40%-60% a las protenas plasmticas. Se elimina por excrecin renal (PH dependiente), sin cambios por la orina, hasta un 25% de la dosis administrada, por lo que alcalinizar la orina acelera su eliminacin. El resto es metabolizado por enzimas del Sistema Microsomal Heptico (SMH) (Isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y 2E1) Efectos adversos: Sedacin es el ms frecuente efecto no deseable, sobre todo al comienzo del tratamiento, porque pronto se establece tolerancia a dicho efecto. En sobredosis ocurren nistagmo, ataxia, somnolencia e incapacidad para concentrarse. En nios produce en ocasiones irritabilidad e hiperactividad, as como agitacin y confusin en ancianos. An cuando aparentemente se tolere bastante bien, crnicamente produce efectos secundarios, como alteraciones cognitivas y retraso psicomotor Erupciones escarlatiforme o morbiliforme en 1%-2% de los casos. Efectos adversos ms severos son raros: Dermatitis exfoliativa e hiproprotrombinemia. Durante el tratamiento crnico puede ocurrir anemia megaloblstica por alteracin del metabolismo de los folatos y/o osteomalacia por trastornos en el metabolismo del calcio y la vitamina K, como con Fenitona. Incrementa el riesgo de osteoporosis. Concentraciones plasmticas: Aunque no existe una precisa correlacin entre las concentraciones plasmticas y los resultados teraputicos y txicos (por las diferencias existentes entre los pacientes que han desarrollado tolerancia y los que no) se recomienda mantenerse entre 15g/l. y 30g/l. Interacciones medicamentosas:

8 Fenobarbital es un inductor del SMH y por lo tanto puede provocar disminucin de las concentraciones plasmticas de drogas que son degradadas por dichas enzimas, como por ejemplo, los anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes. La administracin concurrente de Valproato puede elevar hasta en un 40% las concentraciones plasmticas de Fenobarbital, ya que compite con l por las enzimas hepticas. Algo similar ocurre con Fenitona. Primidona (Mysoline): Luego de su administracin oral, es convertida en dos metabolitos activos: Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida). La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y la T1/2 de Fenobarbital es de 4-5 das, por lo que ambos metabolitos activos tienden a acumularse durante la administracin crnica del frmaco, siendo Fenobarbital responsable de la mayor parte de las acciones farmacolgicas de Primidona. Sin embargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido totalmente. Carbamazepina (Tegretol, GaboxTanfedin): Principales usos teraputicos: Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas. Neuralgia del trigmino y glosofarngeo. Dolor neuroptico. Trastorno bipolar Principal mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na + haciendo ms lenta la recuperacin de la despolarizacin y por tanto reduciendo la posibilidad de que aparezcan potenciales de accin repetitivos. Bloqueo de receptor NMDA Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Dada su limitada hidrosolubilidad, presenta una absorcin lenta y errtica despus de su administracin por va oral, alcanzndose las concentraciones plasmticas pico, solo al cabo de 4-8 horas. Es metabolizada por el sistema microsomal heptico, dando lugar a un metabolito activo el 10,11- epxido de carbamazepina. Induce su propio metabolismo por lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentar la dosis, teniendo para ese momento una T1/2 de 10-20 horas y se logra el estado estacionario en 3 das. Efectos adversos: Intoxicacin aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresin respiratoria. Efectos adversos a largo plazo: Neurotxicos: Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, convulsiones. Se desarrolla tolerancia a estos efectos. Gastrointestinales: Nauseas y vmitos. Trastornos pancreticos y hepticos con elevacin transitoria de las enzimas hepticas en un 5% a 10% de los pacientes. Sndrome de secrecin inapropiada de ADH con hiponatremia generalmente no sintomtica y que responde a restriccin hdrica. Toxicidad hematolgica:

9 Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los pacientes, que usualmente se resuelve dentro de los 4 primeros meses de tratamiento continuo. Leucopenia persistente, que requiere retiro del frmaco. Trombocitopenia transitoria en un 2% de los pacientes, generalmente al comienzo del tratamiento. Agranulocitosis y anemia aplsica en uno de cada 200.000 pacientes. Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis, eosinofilia, linfadenopata y esplenomegalia. Interacciones medicamentosas: Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, as como la UDP-glucuroniltransferasa, por lo que induce el metabolismo de las drogas degradas por estas enzimas, como por ejemplo los anticonceptivos orales, Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye los niveles sricos de Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato. Por otro lado, frmacos como Valproato, Propoxifeno, Cimetidina, macrlidos, antagonistas de los canales de calcio, Fluoxetina e Isoniazida inhiben su metabolismo, aumentando los niveles sricos de Carbamazepina. Oxcarbazepina (Trileptal): Antiepilptico de nueva generacin, similar a Carbamazepina, solo que menos potente y con un mejor perfil de toxicidad ya que se comunican menos reacciones de hipersensibilidad con oxcarbazepina y adems no induce las enzimas hepticas como Carbamazepina, por lo que tiene menos interacciones medicamentosas. Muy bien tolerada. Puede ser eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina. Indicaciones: Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en nios y adultos, tanto en monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria. La FDA aprob su uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial. Mecanismo de accin: Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igual que Carbamazepina, pero tambin modula los canales de calcio en el SNC. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Excelente biodisponibilidad por va oral que no se altera por la ingestin concomitante de alimentos. Cintica linear. Interacciones mnimas con otros antiepilpticos Funciona como una prodroga ya que prcticamente es inmediatamente transformada en su principal metabolito activo, el 10-monohidroxy derivado, que posteriormente es conjugado con cido glucurnido y eliminado por excrecin renal con una T1/2 de 8-10horas. Efectos colaterales: Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopa. Menos frecuentes pero ms serios: Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en 3% de los pacientes. Convulsiones Erupciones drmicas (Sndrome de Steven Jhonson y necrosis epidrmica txica) Valproato sdico y cido valproico (Depakine, Valcote, Valpron): Principales usos teraputicos:

10 Antiepilptico de amplio espectro: Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas, ausencias y mioclonas. Es considerado droga de segunda lnea en el tratamiento del Estado epilptico, como una opcin en pacientes hemodinamicamente inestables, que no toleran bien el efecto hipotensor de otros antiepilpticos. En este caso se administra por va endovenosa, aunque la va rectal es una alternativa cuando no existe una va venosa disponible. Principal mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na + y reduccin de las corrientes T. Adems estimula la actividad de la enzima que sintetiza GABA (cido glutmico-descarboxilasa) e inhibe las enzimas que lo degradan (GABA transaminasa y deshidrogenasa del semialdehdo succnico) Se desconoce si este incremento de los niveles de GABA se relaciona con su actividad antiepilptica. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Rpida y completa absorcin luego de su administracin oral. Se logran concentraciones plasmticas pico en 1-4 horas, aunque esto puede ser demorado muchas horas si se ingieren tabletas con cubierta entrica o con las comidas. Hasta un 95% de una dosis dada es metabolizada por el hgado, aunque solo minoritariamente por el sistema microsomal heptico. Cintica lineal con vida media de aproximadamente 15 horas Efectos adversos: Los ms frecuentes son de tipo gastrointestinal, tales como nuseas, vmitos, dolor abdominal, pirosis. Otros: Aumento de apetito y de peso corporal as como cada del cabello. Toxicidad idiosincrsica: Hepatotoxicidad que puede conducir a la muerte dentro de los primeros cuatro meses de tratamiento. Se recomienda vigilancia cuidadosa de la funcin heptica ya que la toxicidad heptica puede ser reversible al suspender el tratamiento. Se presenta especialmente en nios con politerapia. Trombocitopenia Embarazada: Mayor incidencia de espina bfida, as como anomalas cardiovasculares, orofaciales y de los dedos en el producto de la gestacin. Interacciones medicamentosas: Inhibe el metabolismo de diversos frmacos tales como Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmticas. Desplaza e Fenitona de su unin a la albmina plasmtica, incrementando la concentracin de Fenitona libre. Etosuximida (Zarontin): Principales usos teraputicos: Crisis de ausencias. Valproato sin embargo se considera de eleccin porque Etosuximida puede desencadenar convulsiones tnico-clnicas en algunos pacientes. Principal mecanismo de accin propuesto: Reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas talmicas. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:

11 Absorcin completa a partir de su administracin por va oral, con concentraciones plasmticas pico dentro de las 3 primeras horas. Un 25% se excreta sin cambios por la orina, el resto sufre metabolismo heptico. Vida media plasmtica de 40-50 horas. Efectos adversos: Los mas frecuentes son de tipo gastrointestinal (nusea, vmito, anorexia, dispepsia, e hipo) y somnolencia. Se han reportado sntomas tipo parkinson, reacciones de hipersensibilidad en piel, as como toxicidad hematolgica. Concentraciones plasmticas deseables: Entre 40 a 60 g/ml. Interacciones medicamentosas: Carbamazepina, Fenitona y Fenobarbital reducen sus concentraciones plasmticas. Valproato incrementa sus niveles sricos. Etanol potencia sus efectos sedantes. Benzodiacepinas: En el tratamiento de las crisis convulsivas y tratamiento inicial del Estado epilptico se utilizan por va endovenosa Diacepam (Valium, Talema) Lorazepam (Ativan) y Midazolam (Doricum) La administracin temprana de Diacepam o Lorazepam es segura y generalmente efectiva. Diacepam tiene un comienzo de accin ms rpido que Lorazepam, pero a causa de su alta liposolubilidad, es redistribuido rpidamente a los depsitos grasos perifricos, lo que limita su efectividad clnica a 20-30 minutos y explica la alta frecuencia de recurrencia de las convulsiones. Por esta razn si utilizamos Diacepam en el tratamiento del Estado epilptico, su administracin debe ir seguida de un segundo agente antiepilptico como Fenitona o Fenobarbital. Lorazepam tiene una duracin de accin ms prolongada luego de su administracin endovenosa (Hasta 12 horas) y para algunos autores mayor efectividad con un mejor perfil de seguridad con el menor riesgo de hipotensin del grupo. A diferencia de Diacepam se absorbe bien a partir de su administracin intramuscular, porque es ms hidrosoluble. Se absorbe bien tambin por va sublingual y rectal. Midazolam tiene unas caractersticas nicas. A PH 4, la imidazo-benzodiacepina tiene un anillo abierto, que la hace soluble en agua y por lo tanto apta para su administracin por va intramuscular, oral y endovenosa. Al PH fisiolgico de 7,4 el anillo se cierra, hacindola extremadamente liposoluble, lo que permite una rpida penetracin cerebral. Midazolam tiene una muy corta duracin de accin, con una consiguiente alta frecuencia de recurrencia de las convulsiones, sin embargo la posibilidad de ser administrado efectivamente por rutas alternativas a la endovenosa (Intramuscular, sublingual, nasal) la hacen un agente ideal fuera del hospital o cuando el acceso endovenoso no puede ser obtenido. Se utilizan como antiepilpticos en el tratamiento crnico de la epilepsia, las siguientes benzodiacepinas

12 Clonazepam (Rivotril ) : Principales usos teraputicos: Crisis de ausencia, convulsiones mioclnicas y espasmos infantiles. Cloracepato di potsico (Tranxen ): Principales usos teraputicos: Coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones parciales complejas. Nitracepam (Onirema ): Principales usos teraputicos: Espasmos infantiles y convulsiones mioclnicas. Clobazam (Frisium ) Su eficacia como antiepilpticos, se ve limitada por el desarrollo de tolerancia. Principal efecto colateral, sedacin.

Nuevos antiepilpticos Se caracterizan por tener una cintica lineal, lo que facilita su uso, ya que no se presentan sorpresas al incrementar la dosis de estos frmacos como si ocurre con muchos de los antiepilpticos clsicos como Fenitona, Carbamazepina y Valproato, cuya cintica no es lineal. Lamotrigina es una excepcin, con una cintica de eliminacin no lineal, aunque esto se observa solo a dosis muy elevadas, con una mayor eliminacin a dosis ms elevadas Gabapentin (Neurontin): Principales usos teraputicos: Epilepsias parciales y parciales posteriormente generalizadas (Como coadyuvante y como monoterapia en adultos y nios mayores de 12 aos) migraa, dolor crnico y desorden bipolar. Principal mecanismo de accin propuesto: Desconocido. Puede promover la liberacin, no sinptica, de GABA a travs de un mecanismo mal comprendido. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Cintica lineal, no se une a las protenas plasmticas, no se metaboliza, ni induce enzimas hepticas. Se excreta sin cambios por va renal, con una vida media de 5-8 horas. Efectos adversos: Somnolencia, vrtigo, ataxia, cefalea y temblor. Interacciones medicamentosas: Ninguna. Lamotrigina (Epifon Lamictal): Principales usos teraputicos: Epilepsia parcial y tnico-clnica generalizada en adultos. Ausencias. Sndrome de Lennox-Gastaut en nios y adultos.

13 Antiepilptico de amplio espectro. La FDA aprob el cambio de cualquier antiepilptico, a Lamotrigina, en monoterapia en el tratamiento de epilepsia parcial Recientemente fue aprobado su uso en el tratamiento de la depresin en pacientes con enfermedad bipolar. Principal mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na + e inhibicin de la liberacin de Glutamato actuando sobre los canales de N de calcio. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Completa absorcin a partir de la va oral Metabolismo heptico por glucuronidacin. No metabolitos activos. Cintica no lineal, con eliminacin (Depuracin) dependiente de la dosis. Vida media de aproximadamente 24-35 horas. Efectos adversos: Muy bien tolerado. No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de alerta y el estado de nimo de pacientes deprimidos. Vrtigo, ataxia, visin doble o borrosa, nusea, vmito y erupciones cutneas. El riesgo de erupciones severas en nios es sustancial, mayor que en los adultos, sobre todo a elevadas dosis. El riesgo de alteraciones cutneas severas como sndrome de Stevens-Jhonson y Necrosis epidrmica txica es probablemente similar al riesgo con Fenitona o con Carbamazepina, cuando se utilizan dosis teraputicas no elevadas. El riesgo de erupciones no serias es de un 5% y la incidencia de alteraciones cutneas severas, a dosis bajas, es de 1x 3.000 hasta 1x 5.000 pacientes tratados. Parece ser seguro en el embarazo en monoterapia. Interacciones medicamentosas: Reduce las concentraciones plasmticas de valproato en un 25%, pero Valproato incrementa considerablemente su vida media de eliminacin y concentraciones plasmticas. Incrementa la generacin del 10,11 epxido de Carbamazepina, incrementando los efectos de Carbamazepina, ya que el epxido es un metabolito activo. Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la T1/2 de Lamotrigina a aproximadamente 15 horas. Valproato incrementa considerablemente sus niveles sricos y vida media al inhibir su glucuronidacin. Topiramato (Topamax): Principales usos teraputicos: Convulsiones parciales y tnico-clnicas generalizadas en adultos. Como terapia coadyuvante en nios Tambin es de utilidad en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaud, sndrome de West y hasta en las ausencias. Se ha demostrado que tambin es til en el tratamiento profilctico de la migraa. Antiepilptico de amplio espectro. Mecanismo de accin: Bloqueo de canales de Na, voltaje dependientes. Modulador positivo de receptores GABA-A, inhibicin de la recaptacin de GABA, bloqueo de

14 receptores AMPA y KAINATO, adems de hiperpolarizar la membrana actuando sobre canales de K+ Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Rpidamente absorbido luego de su administracin oral. Cinetica lineal. Excretado principalmente por la orina sin cambios. Vida media de cerca de 1 da. Efectos adversos: En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a las dosis ms elevadas. Dificultades en el habla, trastornos cognitivos y glaucoma (doloroso, pero reversible) Somnolencia, fatiga, prdida de peso y nerviosismo. Nefrolitiasis en un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibicin de la anhidrasa carbnica. Interacciones medicamentosas: Reduce las concentraciones plasmticas de estradiol, pudiendo interferir con la accin de los anticonceptivos orales Cuando es administrado en monoterapia, los efectos adversos disminuyen dramticamente al compararlos con los observados en polifarmacia. Tiagabina: Principales usos teraputicos: Crisis parciales, en adultos y nios mayores de 12 aos, como coadyuvante. Principal mecanismo de accin propuesto: Inhibicin del transportador de GABA, GAT-1. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Buena absorcin oral. Extensiva unin a las protenas plasmticas. Metabolismo heptico predominantemente por la isoenzima CYP3A. Vida media de cerca de 8 horas. Efectos adversos: Vrtigo, somnolencia y temblor. Interacciones medicamentosas: Fenitona, Carbamazepina y Fenobarbital inducen su metabolismo, acortando su vida media. Levetiracetam: Principales usos teraputicos: Como coadyuvante en el tratamiento de las epilepsias parciales refractarias en el adulto. Principal mecanismo de accin propuesto: Desconocido. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Absorcin rpida y completa por va oral. Dos tercios del frmaco se excretan sin cambios por la orina. Vida media de eliminaciones es de aproximadamente 6-8 horas, pero el efecto farmacodinmico de Levetiracetam es ms prolongado que su vida media, lo que permite su administracin dos veces al da. Efectos adversos: Somnolencia, astenia y vrtigo.

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Otros Antiepilpticos Zonisamida: Principales usos teraputicos: Convulsiones parciales refractarias en el adulto como coadyuvante. Antiepilptico de amplio espectro. Principal mecanismo de accin propuesto: Prolonga la inactivacin de los canales de Na+ e inhibe las corrientes de Ca2+ tipo T. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Buena absorcin oral Vida media prolongada de cerca de 63 horas. Excrecin renal del frmaco inalterado de un 30%. Interacciones medicamentosas: Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina disminuyen la proporcin concentracin plasmtica / dosis de Zonisamida, mientras que Lamotrigina lo incrementa. Efectos adversos: Hipertermia y oligohidrosis. Disminucin de peso corporal. Sedacin y trastornos cognoscitivos sobre todo a dosis elevadas. Cerca de 2,6% de los pacientes desarrollan clculos renales. Es una droga derivada de la sulfa, por lo que debe ponerse atencin a la aparicin de erupciones. Pregabalina Anlogo de Gabapentin cinco veces ms potente que este ltimo en modelos de epilepsia y dolor neuroptico. Cintica: Buena absorcin oral, excretada por va renal, con una T1/2 de 6 horas Uso: epilepsia y dolor neuroptico.