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Septiembre 2009
DR. HEBERTO SUAREZ ROCA
Mdico Ph.D. en Farmacologa
UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FUNCIONALES
CATEDRA DE FARMACOLOGIA
UNIDAD DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
ANALGESICOS OPIOIDES
Los opioides son todos los agonistas y antagonistas naturales (pptidos endgenos) o
sintticos que tienen propiedades farmacolgicas parecidas a la morfina, un alcaloide derivado del
opio, el jugo lechoso desecado de la amapola, (Papaver somniferum). La palabra opiaceos se
refiere solo a los derivados de opio: morfina y codena y su derivados semisintticos, como por
ejemplo, la diacetilmorfina (herona).
OBJETIVOS: Al finalizar este captulo de la Unidad, el alumno estar en capacidad de:
1. Identificar por lo menos un par de opioides de cada uno de los grupo segn su clasificacin
qumica y farmacodinmica.
2. Describir los subtipos de receptores que median los efectos farmacolgico de los opioides.
3. Conocer las caractersticas farmacolgicas particulares de cada opioide.
4. Conocer los aspectos mas relevantes para el uso de clnico de la forma de absorcin,
distribucin, metabolismo de los opioides.
5. Describir los efectos secundarios indeseables de los opioides y sus mecanismos.
6. Mencionar algunas de las interacciones mas importantes de los opioides con otros frmacos.
7. Conocer los diversos usos terapeuticos de los opioides.
ALCALOIDES DEL OPIO: Pueden ser divididos en dos grandes grupos: 1) Fenantrenos:
Morfina (10 % del opio), codena (0,5 %), y tebana (0,2 %). 2) Benzilisoquinolenas: Papaverna (1
%) (un relajante de la musculatura lisa) y noscapna (6 %). Solo la morfina y la codena son usadas
como analgsicos. La morfina, codena y otros alcaloides relacionados parecen ser sintetizados
endgenamente en los tejidos de los mamferos.
PEPTIDOS OPIOIDES ENDOGENOS: Hay familias de pptidos opioides sintetizados por
el tejido nervioso, que se forman a partir de 3 grandes precursores. 1) Proopimelanocortina
(POMC): que da origen a la ACTH, -MSH, y la lipotropina, la cual contiene el opioide |-endorfina y
|-MSH. 2) Proencefalina (o Proencefalina A) que da origen a las encefalinas; y 3) Prodinorfina (o
Proencefalina A) que da origen a las dinorfinas.
Estructura Qumica: Los pptidos opioides, aunque estn formados por diferente nmero
de residuos de amino cidos, todos tienen en comn la secuencia Tyr-Gly-Gly-Phe-X ( X = uno o
mas aminocidos) en un extremo de la cadena. El residuo de tirosina (Tyr) es vital para la actividad
biolgica opioide de estos pptidos, ya que los pptidos destirosinados no son activos.
2
Distribucin: Los pptidos de la POMC (ej., |-endorfina) son producidos en pocas reas: el
ncleo arcuato del hipotlamo (que proyecta a las zonas lmbicas, tallo cerebral y mdula espinal),
la pituitaria anterior y los islotes pancreticos. Los pptidos de la proencefalina y prodinorfina estn
mas extensamente distribuidos en el sistema nerviosa central, frecuentemente coexisiten en la
misma regin aunque en diferentes neuronas. Los pptidos de la proencefalna estan distribudos
en reas del sistema nervioso que estn relacionadas con la percepcin del dolor (asta posterior de
la mdula espinal, ncleo sensorial del nervio trigmino, y substancia gris periacueductal), la
modulacin de la conducta afectiva (amgdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) y
funciones neuroendocrinas (eminencia media). Las encefalnas tambin se encuentran en la
mdula adrenal, en los plexos nerviosos y las glndulas exocrinas del estmago y el intestino.
Receptores: Hay tres familias de receptores opioides: miu () con los subtipos
1
y
2,
delta (o) con los subtipos o
1
y o
2
, y kappa (k) con los subtipos k
1,
k
2 y
k
3
, las cuales estn formadas
por varios subtipos de receptores. La |-endorfina se une preferentemente a los receptores , las
encefalinas se unen preferentemente a los receptores o, y las dinorfinas se unen preferentemente a
los receptores k.
Accin de los Subtipos de Receptores Opioides
Funcin Subtipo de
Receptor
Efecto de los
Agonistas
Efecto de los
Antagonistas
Analgesia
Supraespinal
Espinal

1
- o
1
- o
2
- k
3

2
- o
2
- k
1
Analgsico
Analgsico
Sin Efecto
Sin Efecto
Funcin Respiratoria
2
Disminucin Sin Efecto
Funcin Gastrointestinal
2
- o Disminucin del transito Sin Efecto
Apetito - o - k Incremento Disminucin
Psicomimsis k Incremento Sin Efecto
Humor
k
Euforia
Disforia
Sin Efecto
Sedacin
-
k Incremento Sin Efecto
Diuresis
Reflejo miccional
Tono esfnter vesical
k
1

Incremento (+ HAD)
Disminucin (| HAD)
Disminuye
Aumenta
Regulacin Hormonal
CRF,ACTH,Cortisol
GnRH, LH, FSH
Prolactina
H. del Crecimiento
?
?

2
- o
Disminuye secrecin
Disminuye secrecin
Incrementa secrecin
Incrementa secrecin
Disminuye secrecin
Disminuye secrecin
Liberacin de
Neurotransmisores
Acetilcolina
Dopamina
Dopamina

2
- o
k
Inhibe
Aumenta
Inhibe
Sin Efecto
Bioensayos en
rganos aislados:
Ileo de cobayo
Vas Deferens de ratn

2
o
Relajacin
Relajacin
Sin Efecto
Sin Efecto
3
Algunos Analgsicos Opioides de Uso Clnico y sus Antagonistas
Selectividad por los Subtipos de Receptores
Agonistas puros Agonismo Antagonismo
Morfina (Roxanol)
Fentanil (Durogesic)
Sufentanil
Metadona (Dolofine)
Codena (con combinaciones * )
Propoxifeno (Algofan)
Oxicodona (Oxycotin)
Meperidina (Demerol)
Tramadol (Tramal) (parcial) recaptacin NE y 5HT
Difenoxilato (Lomotil, en
combinacin con atropina)
(**)
Loperamida (Imodium) (**)
Agonistas-Antagonistas mixtos
Buprenorfina (Temgesic) (**) (parcial) (***)
Pentazocina (Talwin) k (dbil)
Nalbufina (Nubain) k
Nalorfina k
Butorfanol k
Antagonistas puros
Naloxona , o, k
Naltrexona , o, k
(*)COMBINACIONES DE CODEINA:
Dolbiran = Aspirina + Codena + Cafena
Acuten = Acetaminofen + Codena
Combaren = Diclofenac sdico + Codena
(**) Actan solo en el intestino por su pobre absorcin intestinal
(***) Acta como agonista parcial a altas dosis y antagonista a bajas dosis
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS ANALGESICOS OPIOIDES
Sistema Nervioso Central:
Analgesia: Los opioides son ms efectivos sobre dolores continuos sostenidos que sobre dolores
cortantes e intermitentes. El dolor de tipo neuroptico (donde hay lesin del nervio sensorial)
responden pobremente a los opioides, altas dosis son requeridas. Tambin reducen la respuesta
afectiva al dolor. Producen la analgesia inhibiendo la transmisin a varios niveles de la va del dolor
y sus sistemas modulatorios: 1) Inhiben presinpticamente la liberacin de la substancia P y otros
neurotransmisores de fibras aferentes de las neuronas sensoriales de primer orden que terminan
en el asta posterior de la mdula espinal; 2) Inhiben postsinpticamente la neuronas de segundo
orden del tracto espinotalmico; 3) Inhiben la neuronas de tercer orden de la va del dolor a nivel del
tlamo; 4) Inhiben neuronas GABArgicas inhibitorias (desihibicin) varias estructuras del tallo
cerebral como la substancia gris periacueductal, la cual a travs del ncleo del rafe magnus
serotoninrgico, aumenta la inhibicin supraespinal descendente de la transmisin del dolor a nivel
del asta posterior de la mdula espinal.
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Euforia y Disforia: Los opioides que tienen una accin preferencial sobre los receptores opioides
(morfina, codena, meperidina, etc.) producen euforia y placer, posiblemente aumentando la
liberacon de dopamina de neuronas que se originan el rea tegmental ventral y terminan en el
ncleo accunbems y otras reas lmbicas. Los opioides que tienen una accin preferencial sobre
los receptores opioides k (pentazocina, nalbufina, nalorfina, etc.) producen disforia, posiblemente
disminuyendo la liberacin de dopamina de neuronas que se originan el rea tegmental ventral y
terminan en el ncleo accunbems y otras reas lmbicas.
Sedacin: Los opioides reducen el sentimiento de alarma, pnico, miedo, y ansiedad mediante la
inhibicin directa de las neuronas noradrenrgicas del locus ceruleus.
Alteracin de la temperatura corporal: Los opioides desciende ligeramente la temperatura, pero
el uso crnico la incrementa.
Efectos Neuroendocrinos: Los opioides inhiben la liberacin de las hormonas sexuales: GnRH.
LH, FSH, testosterona causando amenorrea en mujeres adictas al opioide herona. Inhiben la
secrecin de CRF, ACTH, |-endorfina y cortisol. A travs de receptores opioides incrementan la
secrecin de prolactina, probablemente reduciendo la inhibicin dopaminrgica local. Algunos
opioides tambin aumentan la secrecin de hormona del crecimiento. Algunos opioides aumentan
la diuresis inhibiendo la secrecin de HAD (hormona antidiurtica o vasopresina) a travs de los
receptores opioides k. Otros opioides disminuyen la diuresis aumentado la secrecin de HAD a
travs de los receptores opioides .
Miosis: Patognomnico de intoxicacin con opioides.
Rigidez muscular: Ocurre especialmente con altas dosis de fentanil, sufentanil y alfentanil. Esta
rigidez puede comprometer la pared torcica y por lo tanto la respiracin. Se cree que se produce
por inhibicin de la transmisin dopaminrgica central a nivel del estriado.
Mioclonos: Todos los agonistas opioides pueden producirlos, pero especialmente la meperidina
(Demerol). Son movimientos involuntarios rpidos, breves, irregulares y multifocales. Pueden ser
controlados con benzodiazepinas.
Convulsiones: Altas dosis pueden inducir o predisponer a convulsiones ya que los opioides
inhiben las interneuronas GABArgicas inhibitorias del hipocampo (desinhibicin).
Respiracin: Los opioides , an a dosis bajas, deprimen directamente los centros respiratorios en
el tallo cerebral a travs de receptores opioides
2
. La estimulacin de los receptores o y k no
producen depresin respiratoria. Disminuyen todas las fases de la respiracin hasta una frecuencia
respiratoria de 3-4 por minuto y la ritmicidad, debido a una reduccin de la respuesta de los centros
respiratorio al CO
2
y a depresin de los centros respiratorios encargados de regular la ritmicidad.
La depresin es rara vez un problema clnico a no ser de que exista una disfuncin respiratoria
previa ya que el dolor, ansiedad y el estado conciente del sujeto son estimulantes respiratorios
compensatorios. La combinacin con opioides con depresores generales del sistema nervioso,
tales como, anestsicos generales, tranquilizantes, alcohol, y sedativos-hipnticos aumentan el
riesgo de una depresin respiratoria severa.
Edema Pulmonar no cardiogenico: Es un edema pulmonar que no esta relacionado con
insuficiencia del corazn. Puede ocurrir a dosis muy altas.
Tos: Los opioides disminuyen el reflejo de la tos por una accin directa central a nivel del bulbo
raqudeo, y tienden a reducir las secreciones bronquiales.
Nuseas y Vmitos: Son producidos por la estimulacin de receptores opioides en la zona gatillo
quimioreceptora para el vmito en el rea postrema del bulbo. La nusea no ocurre en sujetos en
reposo en posicin supina, pero si observa cuando estn deambulando, lo que sugiere un
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componente vestibular. Ocurre tolerancia a este efecto en unas semanas con el uso crnico.
Sistema Cardiovascular:
Los opioides, a dosis usuales, no tienen mayores efectos cardiovasculares. Sin embargo,
como ellos producen vasodilatacin perifrica, reduccin de la resistencia perifrica e inhibicin de
los reflejos baroreceptores, occurre hipotensin ortosttica. La vasodilatacin parece estar en parte
relacionada con la liberacin perifrica de histamina por los opioides.
Tracto Gastrointestinal: Los anlgsicos opioides a nivel del:
Estomago: Decrecen la movilidad y vaciado gstrico e indirectamente la secrecin de cido.
Intestino Delgado y Grueso: Disminuyen la secrecin biliar, pancretica e intestinal. El tono
muscular y las contracciones no propulsivas aumentan, observndose espasmos peridicos. La
contracciones propulsivas disminuyen (propiedades antidiarrecas). Aumentan tono del esfnter
anal. Estos efectos gastrointestinales de los opioides son ejercidos tanto perifricamente, a travs
de receptores
2
y o a nivel del intestino, como indirectamente a nivel del sistema nervioso central.
Aunque se desarrolla cierto grado de tolerancia a estos efectos, los pacientes con tratamiento
prolongado permanecen crnicamente constipados.
Tracto Biliar: Contrae el esfnter de Oddi y aumenta la presin en el conducto biliar comn, por lo
cual los pacientes con clicos biliares podran presentar exacerbacin mas que alvio del dolor con
los analgsicos opioides. Este problema puede ser parcialmente solucionado con el usando de
atropina o nitroglicerina (relajantes de la musculatura lisa) o usando algunos opioides como la
meperidina (Demerol) y opioides mixtos agonista\antagonista que inducen incrementos menores
de la presin intrabiliar.
Tracto Genito-Urinario: Los analgsicos opioides a dosis teraputicas incrementan el tono y la
amplitud de las contracciones del urter. Adems, inhiben el reflejo de vaciado urinario e
incrementan el tono del esfnter externo, aumentando as el volumen de la vejiga, requirindose
algunas veces vaciamiento mediante una sonda (retencin urinaria). Todos estos efectos ocurren
gracias a la estimulacin de los receptores opioides a nivel local como a nivel del sistema nervioso
central y la mdula espinal. Afortunadamente, se desarrolla tolerancia a estos efectos con el
tratamiento prolongado.
Utero: Los opioides pueden prolongar el trabajo de parto por relajacin de la musculatura uterina y
reduccin de la cooperacin de la parturienta. La mortalidad neonatal podra incrementarse debido
a la alta sensibilidad del neonato a los efectos depresores de los opioides sobre la respiracin.
Piel: Los opioides producen dilatacin de los vasos cutneos en cara, cuello, y parte superior del
trax, as como, sudoracin y prurito, posiblemente, en parte a travs de la liberacin local de
histamina y efectos sobre las fibras nerviosas cutneas.
Sistema Inmune: Los opioides exgenos como la morfina, tanto directamente como indirectamente
por acciones a nivel central, inhiben la formacin de rosetas por linfocitos humanos y en animales
suprime la actividad citotxica de las clulas naturales asesinas, lo cual mejora el crecimiento de
tumores implantados. Por lo contrario, la |-endorfina mejora la actividad citotxica de monocitos
humanos, el reclutamiento de clulas precursores dentro de la poblacin de clulas asesinas, y
adems ejerce un potente efecto quimiotctico sobre estas clulas.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FISICA
El uso prolongado de opioides puede traer como consecuencia un fenmeno de tolerancia,
es decir, dosis mayores o intervalos de dosis mas cortos son requeridos para lograr el mismo
efecto analgsico. Este fenmeno parece no ser importante cuando el opioide se administra a
6
pacientes con dolores crnicos. En cambio se observa tolerancia en individuos adictos a los
opioides que buscan sus efectos euforizantes.
El uso crnico de opioides tambin esta asociado a un fenmeno llamado abstinencia, el
cual, se produce al suspenderse abruptamente una administracin de analgsicos opioides en una
forma brusca o administrar antagonistas opioides como naloxona a individuos bajo tratamiento con
opioides. Este sndrome de abstinencia consiste en: Sntomas: deseo intenso de consumir la
droga, inquietud e irritabilidad, sensibilidad incrementada al dolor, nausea, clicos abdominales,
dolores musculares, humor disfrico, insomnio, y ansiedad; Signos: dilatacin pupilar, sudoracin,
piloereccin, taquicrdia, vmito y diarrea, incremento en la presin arterial, bostezos, fiebre. El
tratamiento es: 1) reemplazar un opioide de accin corta como herona por uno de accin larga
como la metadona (dosis cada 6-8 hrs vs 3-4 hrs para morfina) y luego reducir la dosis
paulatinamente, la metadona es tambien un antagonista de los receptores de glutamato tipo NMDA,
los cuales son en parte responsables de la tolerancia a y del sndrome de abstinencia; 2)
administrar un agonista de los receptores alfa-2 adrenrgicos como la clonidina o lofexidina (esta
ltima cual tiene mayor afinidad por los receptores alfa-2 adrenrgico que la clonidina); 3) activar
opioides endgenos sin medicacin mediante acupuntura o estimulacin elctrica transcutnea; 4)
reemplazar el opioide con buprenorfina, agonista parcial opioide que produce un sndrome de
abstinencia mnimo. 5) Tratamiento con antagonista opioides, como naloxona o naltrexona.
FARMACOCINETICA
Absorcin: En general los opioides tienen una buena absorcin oral a nivel gastrointestinal.
Tambin tienen una buena absorcin adecuada a nivel rectal por lo cual algunos opioides (ej.
morfina) estn disponibles en supositorios. Los opioides mas lipoflicos como buprenorfina
(Temgesic) son fcilmente absorbidos a travs de la mucosa nasal y oral (administracin
sublingual); el fentanyl (Sublimaze) es administrado en parches transdermalmente. Tambin
pueden ser administrados va subcutnea e intramuscular. Sin embargo es bueno sealar que
aunque los opioides son fcilmente absorbidos a nivel gastrointestinal, algunos como la morfina,
estn sometidos a un metabolismo heptico de primer paso, que trae como resultado que solo el 25
% de la dosis oral llegue a la circulacin sistmica. La duracin de la accin de los opioides es
algo mas larga cuando son dados por va oral.
Distribucin y Metabolismo: Un tercio del opioide en plasma se une a protenas plasmticas.
Los opioides menos lipoflicos solo escasamente penetran la barrera hematoenceflica, sin
embargo, a pesar de esto sus principales efectos son centrales. Otros opioides mas lipoflicos
como la codena, la herona, y el fentanil cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica.
Injecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, a nivel de la mdula espinal, producen una
profunda analgesia de 12-24 horas de duracin, esta larga duracin del efecto analgsico oudiera
estar asociada a una retencin de la morfina en el espacio epidural debido a este opioide atraviesa
muy lentamente la barrera hemato-enceflica.
Los opioides se metabolizan a nivel heptico. Por ejemplo, la morfina se conjuga con cido
glucurnico para formar morfina-6-glucurnido, el cual tienen una actividad opioide dos veces ms
potente que la morfina. En adultos jvenes, la vida media de la morfina es de 2-3 horas y la de
morfina-6-glucurnido es algo mas larga.
Excrecin: El metabolito de la morfina, morfina-6-glucurnido, es excretado por va renal
mediante filtracin glomerular. La morfina y sus metabolitos tienen circulacin entero-heptica.
TOXICIDAD AGUDA CON OPIOIDES:
Una trada de coma, pupilas puntiformes (miosis intensa) y depresin respiratoria sugiere
una intoxicacin con opioides. El antdoto son antagonistas opioides como la naloxona o la
naltrexona.
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USOS TERAPEUTICOS
ANALGESIA
Dolor en enfermedades terminales y cncer: Se usan opioides a intervalos
suficientemente cortos para mantener al paciente permanentemente fuera de dolor, lo que requiere
un ajuste individual de la dosis. No se debe esperar la aparicin del dolor para administrar, ya por
efectos psicolgicos negativos (ansiedad y depresin) que pueden producirse que reducen an mas
la calidad de vida del paciente. La morfina de liberacin lenta por va oral dada cada 8-12 horas es
usada muy frecuentemente. Ningn paciente con este tipo de dolor, debe sufrirlo innecesariamente
por el hecho de que el mdico no use o use dosis inadecuadas de opioides por temor a los
problemas de adiccin.
Dolor post-operatorio: Para dolores moderados se usa codena combinada con AINES.
Para dolores severos se pueden usar opioides de mayor eficacia. Sin embargo, en estos casos hay
que tomar en cuenta, que el uso excesivo podra evitar el reconocimiento temprano de
complicaciones, disminucin de la efectividad de la tos y de la ventilacin respiratoria, predisponer a
la pneumonitis, y producir constipacin y retencin urinaria.
Cefaleas: Los opioides son poco usados para este tipo de dolor ya que se prefiere usar
analgsicos y otro tipo de medicamento ms especficos de acuerdo a las caractersticas de la
cefalea.
Analgesia Obsttrica: En esta rea, el uso de los opioides esta limitado por el peligro de
producir una depresin respiratoria en el feto.
TOS: Se necesitan dosis menores de las usadas para lograr analgesia, tienden a reducir la
secrecin bronquial.
DISNEA: Se usa para aliviar la disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y edema
pulmonar, mediante la reduccin de miedo y disminucin de la resistencia perifrica e incremento
de la capacidad de los compartimentos vasculares perifricos y esplcnicos, lo que finalmente
disminuye el retorno venoso al corazn. Los opioides estn contraindicados en el asma y edema
pulmonar debido a irritantes..
DIARREA: Se usan diarreas severas crnicas y disenteras.
ANALGSICOS ADYUVANTES DE LOS OPIOIDES:
En el caso de que un paciente presente una pobre respuesta analgsica a un opioide, se
puede rotar (cambiar) a otro opioide. Para ello se usan tablas de conversin de dosis (ver al final
de la gua). Aunque uno debera esperar que un paciente que responde a un agonista opioide de
tipo no debera responder a otro opioide del mismo tipo. Curiosamente, hay un gran polimorfismo
gentico en los receptores opiodes que hacen que sean distintos en cada sujeto y con diferente
afinidad para cada opioide. Como alternativa a la rotacin de los opioides, se puede combinar con
otros frmacos para potenciar el efecto del opioide, a los que se les denomina analgsicos
adyuvantes.
Combinaciones sinergsticas de los opioides con los AINES: Los efectos analgsicos de los
opioides se incrementan (sinergismo) cuando se co-administran con AINES. Este sinergsmo
ocurre a nivel central, en el rea periacueductal gris del tallo cerebral, donde los opioides ejercen
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sus efectos inhibitorios celulares aumentando la producin de cido araquidnico mediante la
activacin de la fosfolipasa A2. Este cido araquidnico es luego convertido por la 12-lipooxigensa
en 12-HPETE y 12-HETE. Los AINES, como la aspirina, inhiben la conversin del cido
araquidnico por la ciclooxigenasa a prostaglandinas, lo que resulta en una mayor cantidad de
cido araquidnico disponible para la va de la 12-lipo-oxigensa activada por los opioides. 12-
HPETE estimula la apertura de canales de potasio (K
+
) lo que hiperpolariza la neurona sensorial, y
por ende, inhibe la transmisin del dolor.
Combinaciones sinergsticas de los opioides con otras drogas: La combinacin con
anfetaminas tambin potencian los efectos analgsicos de los opioides y reducen sus efectos
sedativos. Ciertos antidepresivos como amitriptilina y desipramina tambin mejoran la eficacia
analgsica de los opioides especialmente en el dolor neuroptico (por desaferenciacin). Otras
drogas adyuvantes son: los antihistamnicos (hidroxizina - Marax), anticonvulsivantes
(carbamazepina y fenitona) y glucocorticoides.
CARACTERISTICAS INDIVIDUALES DE ALGUNOS ANALGESICOS OPIOIDES
MORFINA: Es el opioide prototipo y ms ampliamente usado. Se administra por va parenteral en
caso de dolores agudos. Su efecto analgsico aparece entre 20 30 min por va IM o IV y a la hora
por va oral. Para dolores crnicos como el producido por el cncer se usa por via oral a pesar de
que el 75 % de la dosis oral es degradada por el hgado. La duracin de la analgesia es de 3 4
9
horas. Solo un 1 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo cual parte de
sus efectos analgsicos son ejercidos directamente en la periferia sobre los terminales nerviosos
de los tejidos daados. Hay preparados de liberacin prolongada cuyo efectos analgsicos duran
12 24 horas.
OXICODONA: Buena absorcin por va oral. Se usa para dolores moderados en combinacin
con AINES. Su efecto analgsico aparece entre 10 15 min por va oral. La duracin de la
analgesia es de 2 4 horas.
CODEINA: Se da por va oral (60 % de absorcin) como un analgsico moderado en combinacin
con AINES (aspirina, acetaminofen, diclofenac) y cafena, los cuales aumenta su eficacia clnica.
Su dbil accin analgsica parece es debida a su conversin metablica a morfina. Se usa mucho
como antitusgeno en combinacin con otros antitusgenos, antihistminicos y mucolticos-
expectorantes. Su accin antitusgena parece ser mediada por receptores no-opioides que unen
codena. La duracin de su accin es 2-4 horas y su vida media plasmtica es 2-3 horas.
HEROINA: No se usa como analgsico por su gran capacidad adictiva.
DEXTROMETORFANO: Es un dextro-ismero del opioide Levorfanol, que carece de actividad
analgsica pero se usa ampliamente solo como antitusgeno (Tilodrin) o en combinacin con
otros antitusgenos, con antihistamnicos, mucolticos-expectorantes. Recientemente se ha
encontrado que es un antagonista dbil de los receptores de glutamato tipo NMDA, y que pudiera
ser til como adyuvante en el tratamiento de dolores crnicos tipo inflamatorio y neuroptico.
MEPERIDINA Y SUS CONGENERES: La meperidina es preferencialmente un agonista de los
receptores , pero es menos potente que la morfina; por ejemplo,100 mg de meperidina parenteral
produce una analgesia equivalente a 10 mg de morfina. Tiene buena absorcin oral (40-60 % de la
dosis), pero el 50 % de lo absorbido es degradado por en el hgado por metabolismo de primer
paso. No causa tanta constipacin como otros opioides. Solo debe usarse para dolor agudo. La
meperidina no debe darse para tratamientos prologados de dolores crnicos porque ella es
degradada a metabolitos txicos (normeperidina) que se acumulan en el organismo y producen un
sndrome excitatorio de agitacin motora que puede llegar a convulsiones.
Los congneres de la meperidina son: el difenoxilato y la loperamida; ambos son usados
como antidiarreicos. Aunque a dosis teraputicas no producen efectos opioides centrales, pero
altas dosis difenoxilato pueden producir euforia y dependencia. La razn de su poco efecto central
es que son pobremente absorbidos por va oral y no penetran la barrera hemato-enceflica,
especialmente la loperamina. Son compuestos poco solubles por lo cual es raro que pueden ser
usados por va parenteral. Los efectos antidiarreicos son debidos a una reduccin del peristaltismo
intestinal, en el caso de la loperamida, tambin a una reduccin de la secrecin gastrointestinal.
Hay poca tolerancia a sus efectos constipadores.
FENTANIL: Es un agonista opioide sinttico, cuyos efectos son de ms corta duracin que la
meperidina. Altas dosis produce rigidez, posiblemente por inhibicin de la transmisin de la
dopanrgica a nivel del estriado; este efecto es antagonizado por naloxona. Puede aplicarse en
parches transdermales los cuales producen efectos analgsicos de 24-72 horas.
METADONA Y CONGENERES: La metadona es un agonista de los receptores opioides . Es
eficaz como analgsico dado por va oral, se puede absorber por va bucal, y produce una
supresin de larga duracin del sndrome de abstinencia en individuos adictos a otros opioides
como morfina y herona. Esta larga duracin de accin parece relacionarse con su acumulacin en
tejidos despus de administraciones repetidas; de estos depsitos tisulares es liberada lentamente
despus de la suspensin de la dosis.
Uno de los congneres de la metadona es el propoxifeno, el cual es tambin un agonista
10
de los receptores opioides . Es - 1/3 menos potente que la codena oral; as el efecto
analgsico de 90-120 mg de propoxifeno es equivalente al efecto de 60 mg de codena y 600 mg de
aspirina. Propoxifeno produce 1/3 del efecto depresor respiratorio de la codena oral.
OPIOIDES CON ACCIONES MIXTAS: AGONISTAS/ANTAGONISTAS MIXTO Y AGONISTAS
PARCIALES.
PENTAZOCINA: Su accin analgsica es mediada por receptores opioides k
1
. Altas dosis
(mayores de 60 mg va parentelar) producen disforia y efectos psicomimticos tales como
pensamientos extraos, ansiedad, pesadillas, y alucinaciones. Como es un antagonista dbil o
agonista parcial de los receptores opioides , altas dosis no producen tanta depresin respiratoria
como otros opioides . Los efectos cardiovasculares son contrarios a los observados para los
opioides . De hecho la pentazocina produce incremento de la presin arterial, la frecuencia
cardaca, la presin pulmonar y el gasto cardaco. Estos efectos cardiovasculares parecen ser
mediados en parte por incrementos en las catecolaminas plasmticas.
NALBUFINA: Es mas potente antagonista de los receptores opioides y produce menos disforia y
efecto psicomimticos que la pentazocina. Su accin analgsica es mediada por una accin mixta
sobre los receptores opioides k
1
y k
3
. La depresin respiratoria producida por nalbufina tiene un
efecto techo ya que no aumenta a dosis mayores de 30 mg, quizas debido a su antagonismo de
los receptores opioides . A diferencia de la pentazocina no incrementa la presin arterial, la
frecuencia cardaca, la presin pulmonar y el gasto cardaco. El uso prolongado por 7 das produce
cefalea, irritabilidad, depresin, dificultad de concentracin, y pensamientos y sueos extraos.
BUTORFANOL: Es antagonista de los receptores opioides y su accin analgsica es mediada
por los receptores opioides k Produce menos depresin respiratoria que los agonistas opioides .
Al igual que la pentazocina, aumenta la presin arterial pulmonar y el gasto cardaco, pero por lo
contrario, reduce ligeramente la presin arterial sistmica.
BUPRENORFINA: Es agonista parcial (dbil) de los receptores opioides , lo que significa que a
bajas dosis es agonista, pero a altas dosis puede bloquear el efecto de opioides endgenos
(encefalnas, beta-endorfinas) y opioides exgenos (admistrados). De hecho, buprenorfina puede
antagonizar la depresin respiratoria producida por opioides como el fentanil, en forma tan eficaz
como el antagonista opioide puro, naloxona, con la ventaja que se mantiene la analgesia opioide.
La buprenorfina el absorbido bien por todas las vas, va sublingual puede ser usada para producir
analgesia post-operatoria.
Dosis Equianalgsicas de Opioides, Vida Media y Duracin de la Accin
Droga
Dosis (mg) equi-analgsica
a 10 mg I.M. Morfina Media-vida
(hrs)
Duracin de la
Accin (hrs) I.M. P.O
Codena 130 200 2-3 2-4
Oxicodona 15 30 2-3 2-4
Propoxifeno 100 50 2-3 2-4
11
Hidromorfona 2-3 7.5 2-3 2-4
Meperidina 75 300 2-3 2-4
Morfina 10 30 2-3 3-4
Oximorfona 1 10 (p.r.) 2-3 3-4
Herona 5 60 0.5 3-4
Levorfanol 2 4 12-15 4-8
Metadona 10 3-5 15-190 4-8
Fentanil
Trasdermal
Fentanil transdermal
100 g/h = 2-4 mg/h de
Morfina I.V.
48-72
ANTAGONISTAS OPIOIDES
NALOXONA y NALTREXONA: Bloquea preferencialmente los receptores opioides , aunque a
dosis adecuadas tambin bloquea los receptores o y k. Pequeas dosis de naloxona (0.4-0.8 mg)
subcutnea reversa, por 1-4 horas, la depresin respiratoria, la disforia y euforia y los efectos
psicomticos de los opioides. Un fenmeno de rebote con incremento de la frecuencia respiratoria
y probabilidades de arritmias, debido a liberacin de catecolaminas. La naloxona se da por va
parenteral, ya que a pesar de que se absorbe bin, sufre metabolismo de primer paso a nivel
heptico con produccin de una metabolito glucoronidado inactivo. Naloxona tiene una duracin de
accin corta de 1-4 horas. Naltrexona se puede dar por va oral, y la duracin de su efecto puede
llegar a 24 horas. Son usados para: 1) antagonizar la depresin respiratoria de los opioides, 2)
diagnostico de dependencia a opioides, y 3) tratamiento de los adicto a los opioides.
El bloqueo de los receptores de los pptidos opioides endgenos (encefalinas, dinorfinas,
beta-encefalinas) no produce un efecto perceptible, lo que indica el bajo tono opioide en reposo.
Hay una excepcin, es sistema endocrino que esta bajo un tono opioides inhibitorio, y donde el
bloqueo de los opioides endgenos produce incremento en la secrecin de hormona liberadora de
gonadotropinas (Gn-RH) y del factor liberador de corticotropina (CRF), y como resultado, aumentan
los niveles plasmticos de LH, FSH y ACTH, as como las hormonas de los rganos blanco.
Paradjicamente, la naloxona aumenta los niveles de prolactina en mujeres pero no en los
hombres. Tambin, la naloxona potencia el efecto estimulador del ejercicio y el estrs sobre los
niveles de cortisol y catecolaminas plasmticas. Quizs esto ltimo este relacionado con el efecto
anti-hipotensor de la naloxona en shock vascular por anafilxis, endotxemia, hipovolemia, y
trauma de la mdula espinal. Los antagonistas de los receptores opioides kappa reducen en dao
neuronal durante el trauma de la mdula espinal.
Preguntas de Autoevaluacin: Marque con un crculo solo la pregunta correcta
1) En relacin a los analgsicos opioides:
a) los agonistas selectivos del receptor mu producen disforia
b) los agonistas selectivos del receptor kappa producen euforia
c) la disforia y la euforia esta relacionada con la dopamina
d) todas son correctas
e) ninguna es correcta
2) Dosis terapeticas de analgsicos opioides como la morfina:
a) Aumenta el peristaltismo gastrointestinal
b) Alivia el clico biliar por contraccin del esfnter de Oddi
c) Aumenta la secrecin la hormona liberadora de GnRH, FSH y LH
d) Estimulan los centros respiratorios
e) La meperidina produce menos contraccin del esfinter de Oddi.
3) Loperamida es un opioide usado como antidiarreico porque:
a) Se absorbe bien a nivel intestinal
12
b) Pasa la barrera hemato-enceflica
c) No se absorbe bien por via oral y no penetra en el cerebro
d) Estimula los receptores opioides tipo mu 1
e) Ninguna de las anteriores
4) En relacin a los agonistas opioides que producen analgsia:
a) Usualmente, los agonistas selectivos a receptores mu producen euforia
b) Los Agonistas/antagonistas opioides producen disforia por activacin de receptores mu
c) la disforia y la euforia producida por los agonistas opioides
parece, al menos en parte, mediada por la disminucin y aumento,
respectivamente, de la liberacin de GABA
d) Los agonistas opioides y agonistas/antagonistas opioides producen efectos C.V. similares
e) los agonistas opioides producen un incremento del peristaltismo gastrointestinal y de alli se uso como antidiarreicos
5) Dosis terapeticas de analgsicos opioides como la morfina:
a) Producen hipotensin ortosttica por vasodilatacin perifrica
b) Disminuyen la secrecin de prolactina y hormona del crecimiento
c) Disminuyen la secrecin la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), FSH y LH
d) Estimulan los centros respiratorios, aumentando la frecuencia respiratoria
e) a y c son correctas
6) Los analgsicos opioides actan a travs de receptores de
membrana:
a) La morfina estimula receptores mu1 para producir analgesia
b) Los agonistas/antagonistas estimulan los receptores mu y kappa para producir analgesia
c) La Pentazocina y Nalbufina son potente antagonistas de los receptores mu y agonistas de los receptores kappa
d) Se piensa que los receptores delta y kappa son responsables de los efectos de la morfina sobre los centros respiratorios
e) a y c son correctas
REFERENCIAS
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962,1999.
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Generation of Progress, editado por Bloom E.F. y Kuffer D.J., Raven Press, New York, pp. 75-86, 1994.