UN EXAMEN RETROSPECTIVO DE LOS ASPECTOS INMUNOLOGICOS LAS INFECCIONES PARASITARIAS l Dr. William H.

Taliaferro 2

DE

Esta presentacin tiene por objeto destacar la importancia de algunas de las primeras investigaciones bsicas sobre la inmunologa de las infecciones parasitarias, como fundamento de otros trabajos que le siguieron, y ofrece un ejemplo de la necesidad de que los conocimientos bsicos y los aplicados avancen al mismo ritmo. Comenzando con el estudio de la inmunologa aplicada, se aporta una contribucin de esta naturaleza a la inmunologa bsica.

Cada quien tiene sus propias ideas sobre las investigaciones fundamentales en comparacin con las aplicadas, aunque se comprenda que siempre ha existido una relacin recproca entre ellas y que se complementan unas con otras. En 1948, se formul una definicin del especialista en ciencias fundamentales, como la persona que enfoca sus investigaciones en funcin del inters individual en mayor medida que el especialista en ciencias aplicadas y que en gran parte depende, para obtener resultados satisfactorios, de conjeturas afortunadas, inspiraciones o-si se permite la expresin-de un golpe de suerte (103). El primero de estos cientficos se interesa principalmente en los fenmenos de la naturaleza, mientras que el segundo se preocupa primordialmente de beneficiar a la humanidad. De todas maneras, a veces pueden alcanzarse ambas finalidades. En mis investigaciones, la suerte jug un papel importante. Cuando el Dr. Robert Hegner me invit a formar parte del Departamento de Protozoologa de la Universidad de Johns Hopkins en 1919, slo haba exami1 Trabajo presentado en la Sesin Especial celebrada durante la Sexta Reunin del Comit Asesor de la OPS sobre Investigaciones Mdicas (13 de junio de 1967). El texto original en ingls aparece en Immunological Aspects of Parasitic Infections (Publicacin Cientfica de la OPS 150, pgs. 3-20, 1967). Trabajo realizado con la ayuda de la Comisin de Energa Atmica (E.U.A.). p Argorme National Laboratory, Universidad de Chicago, Argonne, Illinois, E.U.A.

nado un protozoo parsito (Trypanosoma Eey nicamente posea una preparacin fundamental en fisiologa general. Con esta formacin bsica, junto con un conocimiento de los estudios de gentica del Dr. Herbert Jennings sobre las variaciones en los protozoos libres, empec mis trabajos sobre el T. Zewtsi. Estas actividades iniciales terminaron en un estudio de la relacin entre las ratas y el T. Zewisi, que ha continuado intrigndome desde aquella poca (93, 96, 98, 99, 109, 113, 119). Adems, he tenido la inmensa fortuna de contar con un colaborador como Philip DAlesandro (22) que ha investigado los factores especficos que intervienen en el mecanismo de la accin ablstica sobre T. Eewisi. En 1955, felicit a los investigadores de medicina tropical por el sano respeto con que consideraban tanto las investigaciones biolgicas fundamentales como las aplicadas, especialmente ante los enormes progresos de las ciencias aplicadas efectuados durante la Segunda Guerra Mundial y posteriormente (107). Esta actitud estimul y benefici a ambos campos y condujo a la rpida aplicacin de mltiples descubrimientos fundamentales a la quimioterapia, procedimientos de control y otros problemas afines. Esta afirmacin ha sido corroborada de manera espectacular por el trabajo intensivo de Jawisi)

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rrett y sus colaboradores, en la Escuela de Veterinaria de la Universidad de Glasgow, sobre la bronquitis del ganado causada por el helminto pulmonar Dictyocaulus viviparus que ha dado lugar a la produccin en gran escala de una vacuna a base de larvas fuertemente irradiadas (73). Ya se han iniciado investigaciones anlogas sobre otras infecciones, aunque no se ha informado todava de inmunizaciones satisfactorias, Este campo recibir indudablemente gran atencin pero la determinacin del tiempo y la dosis de las radiaciones, as como el momento de administrar el antgeno de prueba tendrn que uniformarse y evaluarse minuciosamente, como ya se encontr que es necesario al estudiar la reaccin de la hemolisina en los conejos (vase ms adelante). En aquella ocasin, seal tambin que la definicin de lo fundamental no puede ser ms que relativa porque lo que es fundamental para el clnico y el especialista en salud pblica puede aplicarse al bilogo, y lo que es fundamental para este puede aplicarse al qumico o al fsico. As, pues, a medida que avanza la biologa, nos encaminamos hacia las ciencias fsicas. Esta situacin se pone particularmente de manifiesto en la actualidad, cuando la biologa est pasando al plano molecular con el empleo cada vez mayor de instrumentos del campo de la fsica, la qumica y las matemticas. Hoy, los bilogos trabajan con microscopios electrnicos, refinados anlisis qumicos y complejos mtodos para determinar la estructura atmica y molecular. Por otro lado, ya se estn graduando estudiantes en el campo de ingeniera biolgica. Al considerar la biologa desde esos diversos puntos de vista, va desapareciendo la sutil separacin entre las investigaciones bsicas y las aplicadas, pero pronostico que el lobo solitario, el joven de pensamiento heterodoxo y de ideas aparentemente improbables, obtendr resultados extraordinariamente sobresalientes. Volviendo a los trabajos de inmunologa

bsica sobre los parsitos, es curioso observar retrospectivamente la poca inclinacin que mostraron algunos investigadores, sobre todo helmintlogos, en el primer cuarto de este siglo, a reconocer que se produce inmunidad adquirida contra los parsitos animales (20, 21, 95, 100, 102). Esta actitud resulta ms sorprendente an porque en 1907 se dieron a conocer los clsicos estudios de Ehrlich (29,30) sobre los tripanosomas y, en 1910, los Sergents (80) iniciaron los estudios igualmente valiosos sobre la inmunidad en la malaria. Esta situacin se deba principalmente a que la mayora de los parasitlogos se dedicaba a la taxonoma y al ciclo biolgico mientras que los investigadores mdicos se concentraban en el diagnstico, la sintomatologa, la patologa y la teraputica. La inmunologa relativa a los parsitos animales estaba todava en cierne. Los conocimientos eran escasosy adquiridos a base de tanteos (en general fragmentarios en cuanto a una determinada relacin de husped-parsito y, a menudo, inexistentes). Por fortuna, los resultados del estudio de algunas relaciones husped-protozoo se aclararon lo suficiente, en 1926, para permitir a Hegner (39) afirmar que la relacin husped-parsito en las tripanosomiasis y en la malaria estaba siguiendo las lneas de la inmunologa de las infecciones bacterianas. En 1929, ya se haba publicado una serie de trabajos demostrando la produccin de anticuerpos de zooparsitos y en ese mismo ao apareci mi libro titulado The Zmmunology of Parasitic Znfections (95). En ese trabajo seal la singularidad de los parsitos en el sentido de que su gran tamao y accesibilidad permiten observarlos in vivo en relacin con las reacciones del husped y recogerlos en grandes cantidades para la preparacin de antgenos destinados al anlisis in vitro. Durante los 30 aos siguientes, se dedic cada vez ms atencin a las fases inmunolgicas de las infecciones parasitarias (21, 90, 97, 100, 101, 102, 10.5, 108). Cabra

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mencionar estudios ms recientes, como los realizados por Garnham y otros investigadores (33,40,45,57,70,78) ; en la mayora de estos trabajos, se inform de mecanismos adquiridos en los que median anticuerpos, que se superponen a mecanismos innatos, no especficos y heterogneos que limitan la invasin de los parsitos o su desarrollo despus de la invasin. Muchos de los mecanismos innatos son hereditarios y, en general, son ms importantes que la inmunidad adquirida (33). En lo que resta del presente trabajo describir algunos de los resultados obtenidos mediante tres mtodos experimentales distintos, que poseen ventajas inherentes. Se trata de las fases celulares de la inmunidad, la separacin de las actividades parasiticidas de las que inhiben la reproduccin, y la parte que desempea la inmunidad en un sistema bien conocido de antigenos-anticuerpos.
Las fases celulares de la inmunidad

Diversas clases de malaria han sido de un valor inapreciable en el estudio de las fases celulares de la inmunidad (101, 102, IOS), especialmente porque el pigmento malrico sirve de marcador durante un tiempo considerable despus que el parsito ha sido digerido. Desde 1931 hasta 1937, junto con mis colegas Paul Cannon (14, 112), William Bloom (7, III) y Hugh Mulligan (115), estudi el aumento de macrfagos en canarios y monos a medida que fagocitaban plasmodios y vencan las infecciones. Asimismo, con C. Klver (114) realizamos estudios hematolgicos. Este trabajo puso de manifiesto lo siguiente: nuestros datos no corroboraban la idea, comn en aquella poca, de que los fagocitos adicionales necesarios para combatir cualquier infeccin salvo las ms leves, procedan exclusivamente de la divisin de macrfagos histgenos previamente existentes en la zona afectada. Llegamos a la conclusin de que otros fagocitos surgan principalmente me-

diante la divisin mittica de linfocitos y monocitos en los tejidos hematopoyticos y su migracin por la va sangunea a tejidos y rganos estratgicos donde subsiguientemente evolucionaban de forma heteroplstica en macrfagos. A los efectos del breve anlisis siguiente, utilizar el trmino linfocito en su sentido amplio, es decir, incluidos los linfocitos de todos los tamaos (pequeos, medianos y grandes) y limitar el trmino monocito al tpico monocito sanguneo, estrechamente relacionado con el linfocito. Con el fin de mostrar algunos de los cambios observados, he seleccionado dos figuras procedentes de trabajos realizados posteriormente (126) en pollos infectados con Plasmudium lophurae. En esta infeccin grave, aunque no mortal, aumentaron los macrfagos (figura 1); los linfocitos, tras reducirse considerablemente, tambin aumentaron (figura 2). Despus de la inyeccin de un gran numero de plasmodios, la cuenta parasitaria se elev a un mximo de 5.5 parsitos por 10 hemates al 4 da, y descendi a un nivel inapreciable al 8 O da. A juzgar por el nmero de macrfagos con material malrico por campo microscpico, la actividad fagoctica result baja el primer da, tanto en el bazo como en el hgado, pero alcanz cifras muy altas inmediatamente despus de la parasitemia mxima, para ceder luego paulatinamente. En la figura 1 se pone de relieve la movilizacin de macrfagos fagocticos que eliminan la infeccin. A nuestro juicio, los linfocitos suministraron otros macrfagos, segn indicaron los cambios registrados en los folculos linfticos del bazo (figura 2). Los folculos registraron una media de 0.8 por campo microscpico antes de la infeccin. Desaparecieron rpidamente en dos das, situacin que permaneci hasta el 5 da mclusive; reaparecieron al 6 y llegaron a un nivel de 2, aproximadamente, por campo microscpico, al ll para alcanzar una elevacin aproximada de 3.5 veces la normal

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FIGURA en pollos por en medidas pigmento, y Taliaferro

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(lnea y de Press. continua), grumos Taliaferro de

1-Parasitemia infectados el la (126), pulpa con contenido roja

por inicialmente, de

Plasmodium lophvrae
y actividad de del (SSS) de macrfagos los bazo

inducida detritus y en la el

por del malricos hgado. University

va

sangunea (lneas activos) tomados (mac Datos of

macrofgica

husped

interrumpidas),

y blanca

autorizacin

los autores

y de

Chicago LA

PARASITEMIA MAXIMA

E N

S A N G R E

EN

EL

BAZO

EN

LA

PULPA

ROJA

-------w-j--*

EN

EL

HIGADO

DlA

DE LA

INFECCION

al 22 da. Los folculos que reaparecan desaparicin y el aumento subsiguiente de solan contener de 10 a 20 linfocitos en linfocitos se observaron abundantes clulas divisin por seccin y con frecuencia eran mononucleares inflamatorias en el bazo y de un tamao anormalmente grande. Por en otros tejidos estratgicos. Esas clulas, el contrario, rara vez se dividan las clulas identificadas tambin como clulas monoreticulares que revisten los sinusoides y los nucleares de exudados o poliblastos, variamacrfagos de los tejidos esplnicos y de ban considerablemente de tamao y aspecto otra clase. Durante el mes y medio siguiente, a medida que se infiltraba el citoplasma y el nmero y tamao de los folculos dis- la cromatina de los ncleos se haca menos minuyeron poco a poco hasta llegar al nivel compacta. Eran ms fciles de observar en normal, al cabo de tres meses. Durante la seccionestisulares finas y bien teidas fijadas

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FIGURA

ASPECTOS

INMUNOLGICOS

DE LAS PARASITOSIS

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lophurae(lneasin- poliblastos, y no podan distinguirse de los en pollos, ingrandes macrfagos tisulares, en un plazo fectados inicialmente, y nmero de folculos linfticos de 36 a 48 horas. En 1928, Bloom (6) (puntos de referencia y lnea continua). Al aumentar la parositemia, los folculos disminuyeron; luego, al desdemostr la transformacin de linfocitos del cender la parasitemia y llegar a un nivel inapreciable, conducto torcico de conejo en macrfagos, los folculos aumentaron notablemente. Datos de Toliaen cultivo tisular. ferro y Talioferro (126), moditicados, con autorizacin of Chicago Press. de los autores y la University Los linfocitos y, en menor proporcin, ,, , , los monocitos forman parte de las reservas I 1 l I mesenquimatosas, es decir, son clulas de I I a % I \ tejido conectivo, libres, normalmente circu; z 1 I 1 I lantes, que en distinto grado retienen una I I capacidad para evolucionar heteroplsticamente en tipos celulares ms especializados (59,106). Estas reservas a veces constituyen fuentes de hemates, leucocitos granulares, 3 fagocitos y otras clulas del tejido conectivo que intervienen en el sostn mecnico y en la reparacin de lesiones de ciertos tipos. En la figura 3 se ofrece un ejemplo de su importancia decisiva en el organismo adulto; esta figura muestra la parasitemia y el ninmediatamente despus de la muerte del mero de folculos linfticos durante una superinfeccin por P. lophurae de los pollos husped infectado. De esta manera, llegamos a la conclusin al mes y medio de la infeccin inicial. La de que los macrfagos adicionales necesarios cuenta parasitaria ascendi a un mximo para eliminar la infeccin malrica eran de 3 parsitos por 10 glbulos rojos al 3er facilitados por la divisin y la transformacin heteroplstica de los linfocitos. Este concepto FIGURA 3-Parasitemia de P. lophurae (lneas inteest incorporado en la expresin sistema rrumpidas) inducida por va sanguneo en pollos durante una superinfeccin y nmero de folculos linfticos (puntos macrofagocitario-linfoide, que propusimos de referencia y linea continua). Los folculos disminucon Mulligan (115), en 1937, en lugar yeron notablemente a medida que aument la parasitemia; llegaron a un mximo al ll o da, y disminuyeron. de la expresin sistema reticuloendotelial Se trota de cambios superpuestos en un alto punto de propuesto por Aschoff (2) en 1927 para partida debido a la activacin residual de lo infeccin abarcar todas las clulas que intervienen inicial (vase figura 7). Datos de Taliaferro y Talioferro, (126), con autorizacin de los autores y de en la defensa, pero que no inclua linfocitos, modificados la University of Chicago Pr&. monocitos ni poliblastos intermedios. Una explicacin ms completa de este tema puede encontrarse en una publicacin anterior (106). Nuestros resultados coincidieron con los trabajos clsicos de Maximow iniciados en 1902 (58, 60-62 ) . Este investigador observ una migracin precoz de clulas de la sangre, migracin que continuaba en un tejido inflamado. En el tejido, las clulas mononucleares de exudados evolucionaban rpidamente en macrfagos, pasando por fases de
2-Parasitemia inducida de P. terrumpidas) por va sangunea,

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da, y baj a un nivel inapreciable al 5 da. Inmediatamente antes de la superinfeccin, el nmero de folculos era considerable, con una media de 2.4 por campo, debido a las actividades residuales relacionadas con la infeccin inicial; disminuyeron rpidamente durante dos das, aumentaron a un mximo de unos 2 por campo al ll da, y luego descendieron lentamente. En comparacin con la infeccin inicial (figura 2), la mayor proporcin de folculos al comienzo de la superinfeccin, que representaba un aumento de las reservas mesenquimatosas,fue acompaado de una parasitemia ms moderada y de un descensoms precoz del nmero de folculos despus de eliminarse la superinfeccin. Como ejemplo de la rpida actividad de los leucocitos sanguneos, he seleccionado algunos dibujos inditos de tejido cutneo de conejo hechos con cmara clara antes e inmediatamente despusde la inyeccin subcutnea de unas cuantas larvas de Trichinella (figura 4).3 Estas larvas sirven de marcadores de las actividades celulares, de la misma manera que el pigmento makico. Las primeras horas posteriores a la introduccin de las larvas son importantes debido a la migracin y evolucin leucocitaria. Las clulas del tejido normal consistieron principalmente en fibroblastos teidos dbilSe expresa agradecimiento a la Sra. E. Bohlman Patterson por esos dibujos y los que contienen las figuras 5 y 6.

mente; macrfagos y clulas adventicias muy atines a estos, y clulas endoteliales de revestimiento de los senos. Los leucocitos sanguneos fueron raros: en la figura 4A, slo se observa uno. Al cabo de media hora (figura 4B), el cuadro haba variado notablemente en las proximidades de las larvas. De la vnula al tejido y alrededor de las larvas migraban numerosos leucocitos heterfilos (polimorfonucleares), eosin&los y linfocitos, todos ellos de aspecto normal y sin cambios en su tamao. A las seis horas, alrededor de las larvas estaba lleno de leucocitos. La pequea zona en la figura 4C muestra 80 heterfilos, 5 eosinfilos y 24 clulas mononucleares de exudado. Estas ltimas se indican con flechas y se califican de manera diversa como linfocitos, monocitos, linfocitos monocitoides y poliblastos medios. Su tamao y aspecto vari desde el pequeo linfocito de la parte superior izquierda, hasta el poliblasto mediano que figura un poco ms abajo del linfocito, pasando por los monocitos o linfocitos monocitoides. En ese momento, la hipertrofia en las clulas mononucleares inflamatorias, medida por la dilatacin progresiva del citoplasma y el aclaramiento de la cromatina nuclear, result evidente, aunque no pronunciada. A Ias 18 horas, la pequea zona de la figura 4D contena 35 heterfilos (muchos de los cuales estaban degenerando), 3 eosnfilos y 18 clulas mononucleares inflamatorias. El

FIGURA clara fijaron A. a la en

4-Dibujos media de hora, exudado Zenker-formol, normal

de a

tejido las

cutneo en con

normal 18 horas celoidina flechas.

y de de y 1500 que la

tejido

prximo con macrfagos

a las

larvas de

de

Trichinefla en azur inactivos, a la dermis en las por ll

hechos coneios. (10). clulas cerca estructuras la de (algunos

con Los Las

cmara se clulas

6 o a las

inyeccin se tieron X.

intracutnea

larvas

tejidos

se incluyeron se indican drmico y una pequea al cabo de de 6 horas, las de 18 de y al del

hematoxilina-eosina histgenos emjgran gradaciones mediano, numerosos de muchas El material macrfagos

mononucleares Tejido

subcutneo vnula. media hora; que contiene

contiene esta de vnula exudado que

adventicias, de un verme. tienen nucleares monocifoides. de de ellos exudada de en

fibroblastos y parte de 6. Pequea vnula C. aspecto D. desde un de Dermis, y tamao Dermis, un tpico casi al unos igual al cabo

de
un la de de una evolucin

los leucocitos de muestran de famao muestra grandes

verme

rodeado

leucocitos.

Los heterfilos pasando heferfilos clulas

y eosinfilos

normales; desde la fase cabo cuantos

clulas linfocitos horas,

mononucleares hasta cerca y de la

y citoplsmicas degeneracin), tamao residuos

poliblastos larva mediano cambios heteraplstica

eosinfilos poliblastos macrfago

mononucleares hematgenos consta

linfocito

tamao no muestran

hasta activo.

fagociticos principalmente

tisular

fagocticamente

fagocitado

leucocitarios.

Los fibroblastos

esenciales.

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tamao de estas ltimas variaba desde el pequeo linfocito migratorio observado a la derecha de la parte inferior y los poliblastos, hasta las grandes clulas hematgenas que se observan en la parte superior izquierda. Algunas de estas clulas grandes eran fagocticas y se parecan al gran macrfago tisular de la parte superior derecha. En los macrfagos activos pueden verse fcilmente residuos heterfilos fagocitados. Los fibroblastos no mostraron actividad en ningn respecto, y no se observ ninguna clula en divisin en la regin inflamada durante toda esta actividad. Despus, todava por largo tiempo, continu la migracin de clulas y la evolucin heteroplstica de clulas mononucleares hematgenas en macrfagos. La misma rpida actividad de los leucocitos sanguneos se produjo en el tejido cutneo de cobayos inmediatamente despus de la inyeccin intracutnea o subcutnea de unos cuantos estafilococos muertos, La figura 5 contiene algunos dibujos inditos de tejido drmico hechos con cmara clara antes de la introduccin de las bacterias y al cabo de 1, 2, 6, 18 y 36 horas despus de la misma. La nica diferencia notable en la defensa contra los estafilococos, en comparacin con la defensa contra Trichinella, fue la funcin fagoctica precoz de los heterfilos (figura 5D). En otros aspectos, el proceso sigui esencialmente el mismo orden.

Los leucocitos sanguneos migraron rpidamente al interior del tejido (figuras 5l3 y 5C), y los linfocitos y monocitos evolucionaron heteroplsticamente, a travs de las fases mononucleares inflamatorias (figuras 5D y 5E), hasta la de macrfagos fagocticos. A las 36 horas, los heterf!ilos e incluso los macrfagos distendidos iban degenerando mientras que los macrfagos tisulares y hematgenos fagocitaban activamente las bacterias y los detritus (figura 5F). En todas partes, los fibroblastos se mostraron extraordinariamente inactivos, y no se observ ninguna clula en divisin en la zona afectada. A los 7 das, el contenido celular de la regin inflamada constaba de macrfagos, algunos de los cuales eran todava fagocticos, fibroblastos, clulas intermedias entre macrfagos y fibroblastos y unas cuantas clulas mononucleares inflamatorias. La regin contena por lo menos el doble de clulas que antes de la introduccin de las bacterias. Tuve ocasin de estudiar, junto con Pizzi (117)) las reacciones celulares durante las infecciones y superinfecciones de ratones C,H con una cepa reticulotrpica de Trypanosoma cruzi que se localiza y vive bien durante algn tiempo en macrfagos y en clulas reticulares, adventicias y de Kupffer (figura 6). Los ratones solan morir entre el 9 y el ll da. En notable contraste,

FIGURA inyeccin y 36 Las horas clulas A. 6. algunos C. fagocitico inferior D. las

5-Dibujos, o de despus normal vnula cuales cerca clulas verse al que dermis de la cabo estn al Los al fagocitado cabo cabo

hechos en de que cerca se van las actividad de 6 las siendo heterfilas sus esta

con

cmara de

clara

de

tejido

cutneo

normal muerto la X. fibroblastos que contiene misma

y en

de

tejido que parte una

cutneo al cabo se indica de una

en de en

el la

punto 6, figura vnula. leucocitos, histgeno

de 18 4.

intracutnea, mononucleares

cercanfas,

Sfcrphylococcus
se prepararon con al cabo dermis. dos de los horas, exudado, flechas. de una histgenos la de

crureus
de 1500 inactivos, hora, que

cobayos,

1, 2,

operacin. exudado de las contiene

Los tejidos se indican macrfagos bacterias en al cabo de por mostrando fagociticos. mostrando de

manera y

Dermis Pequea de y puede Dermis los Dermis

pequea de

contiene un de de las la

concentracin un en ese macr6fago

introduciendo bacterias y horas, clulas 18 36 horas, no en son horas

fibroblasto, vnulas regin

mononucleares fagoctica mostrando mononucleares

procedentes histgenos Ambas son poliblastos y fagocitos y leucocitos. zonas mayores de

adyacentes. momento.

En que de horas. de

la

parte

macrfagos

1) una zona cercana a

los heterfilos. de exudado numerosos heterfilos estafilococos

bacterias y 2) una zona

muestran que tamao una despus mediano, de origen concentracin de dos algunos sanguineo

contiene leucocitos los cuales

bacterias, E. La

fagocitadas

hematgenos, son fagocticos.

y algunas

de

de de

fibroblastos consiste

F. La dermis El material

degenerados

y fisular.

residuos

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INMUNOLGICOS

DE LAS

PARASITOSIS

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los ratones inmunizados con tripanosomas avirulentos, al ser inoculados subcutneamente para fines de prueba con la cepa virulenta, podan reducir la infeccin a un nivel bajo en dos das. El material histopatolgico revel que predominaban los procesos destructivos en los ratones no inmunes, mientras que los inmunes quedaban protegidos por acentuadasproliferaciones mieloides, macrofagocitarias y linfoides. Ahora bien, se plantea la cuestin del origen de la proteccin. Probablemente los anticuerpos fueron importantes, como lo sugiere la inmunizacin satisfactoria (71) , pero, adems, las preparaciones de extensiones de tejido conectivo laxo subcutneo en el punto de la inoculacin de prueba o en sus inmediaciones revel que los macrfagos inflamatorios libres, recin desarrollados, eliminaban a los parsitos con ms eficacia que los macrfagos histgenos de la regin, como indica la figura 6D. Este resultado requiere mayor estudio, no slo en lo que se refiere al propio macrfago sino tambin al parsito. Por ejemplo, sera viable adaptar algunos de los mtodos ya utilizados para estudiar las acciones recprocas entre los heterfilos y las bacterias (89). Indudablemente, ofrecera un gran inters el determinar si las vas metablicas en los macrfagos de los huspedesnormales difieren de los de los huspedes que tienen inmunidad innata o adquirida. No cabe duda que la quimiotaxia, las enzimas y las opsoninas desempean un papel. En los estudios que realic con Moulder (65) encontramos que el mayor volumen del bazo en la malaria de los pollos se debe a un verdadero aumento de tejido funcional, y que las clulas nuevas muestran el mismo metabolismo de glucosa que las del bazo no infectado, Se ha informado de las actividades celulares del husped contra otros parsitos, por ejemplo, Singer (82) respecto a Plasmodium berghei en ratones, y Barnett, en relacin con Theileria parva en el ganado (4).

Los mencionados estudios, basados en muestras seriadas de tejidos tomados en fases iniciales a intervalos cortos, y luego fijados, muestran firmes indicios de que la defensa en una gran variedad de huspedes contra una gran diversidad de parsitos depende de las capacidades mesenquimatosas de los linfocitos y monocitos. Este concepto ha sido sostenido desde hace varios decenios por investigadores tales como Metchnikoff (63), Dominici (24, 2.5), Maximow (5% 62)) Downey y Weidenreich (26, 27)) Bloom (6)) Jordan (SI), Kolouch (56) y Rebuck (74-76) concepto que he compartido junto con mis colaboradores (112,115, 114, 106, 82, 108, 117, 126, 4). Por otra parte, muchos investigadores han puesto en duda esa idea (74, 137) e incluso se han mostrado escpticos respecto a que el linfocito, especialmente el pequeo, posea alguna capacidad mesenquimatosa. Esta actitud va cambiando (38, 137) a medida que los es,pecialistasemplean nuevas tcnicas y materiales, entre ellos, mtodos refinados de cultivo tisular, la tcnica de fenestracin cutnea ideada por Rebuck, la cmara de difusin intraperitoneal, los colorantes fluorescentes, los antgenos radiactivos, la autorradiografa y la microscopa electrnica. Por ejemplo, Howard et al. (41, 42), utilizando marcadores genticos para identificar clulas y la reaccin del injerto frente al husped, as como la irradiacin, han demostrado que los linfocitos del conducto torcico en ratones, despus de fijarse en el hgado, se dividen y adquieren el carcter de fagocitos mononucleares, y no pueden distinguirse de los macrfagos de la zona. Los linfocitos tambin han sido estudiados in vivo e in vitro en relacin con la formacin de clulas plasmticas y anticuerpos (3, I6, 19, 67, 68, 85,138,139). As, pues, el leucocito, de clula a la que 30 aos atrs no se le atribua ninguna funcin particular, se ha convertido en una de las que se investigan ms detenidamente

Taliaf erre

ASPECTOS INMUNOLGICOS

DE LAS PARASITOSIS

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FIGURA

-Dibujos,

hechos

con

cmara

clara,

de

tejidos

de

ratones

CsH

e inicialmente como

infectados en la figura

de

4 a

11

das antes, con una cepa virulenta de Trypanosoma cruzi. se secaron al aire y se tieron con Giemsa. 1500 X. la figura 6D, en cuyo caso se hicieron extensiones, una clula adventicia A, C y D. Fases leishmaniales de aspecto normal en una clula heptica de Kupffer, y un macrfago B. Parsitos del epipln, respectivamente. y anormales (identificados con flechas), normales

Los tejidos

se prepararon

4, salvo

para

intestinal

clula similar a las tomados de Taliaferro

de la figura 6A, estn siendo y Pizzi (117), con autorizacin

que probablemente surgieron de la ruptura macrfagos inflamatorios (poliblastos). fagocitados por de los autores y de la University of Chicago Press.

de una Datos

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para determinar su funcin en la defensa se supuso que la inmunidad adquirida provo(137). cada por los anticuerpos se superpona a la inmunidad innata cuando la parasitemia en Separacin de las actividades parasiticidas una infeccin disminua rpidamente desy las inhibidoras de la reproduccin pus de llegar a un mximo, como se indica Los parsitos se prestan admirablemente en la figura 1. En la figura 7 se presentan a un estudio de las actividades celulares del los resultados de un estudio de esta naturahusped debido a ciertas propiedades, tales leza respecto a 6 especies malricas (104, como el tamao 0 el pigmento, que actan 120). Por una parte, la reproduccin de los de marcadores de su propia presencia en el husped. No obstante, estas mismas pro- parsitos (produccin de merozoitos) qued piedades entorpecen el estudio de las activi- inhibida progresivamente en cuatro infecdades humorales porque el gran tamao ciones (figuras 7B, C, E y F) durante la va acompaado de complejidad. Se plantean inmunidad innata, y se inhibi temporalotras dificultades. Los parsitos se re- mente en las seis infecciones inmediataproducen y llegan a contener una serie mente posteriores a la parasitemia mxima desconcertante de antgenos, algunos de los (flechas). Esta inhibicin puede atribuirse cuales son, indudablemente, comunes al en parte a factores atrpsicos innatos, eshusped. Por ltimo, apenas se est empe- pecialmente los que se presentan antes de zando a determinar con precisin los anti- la parasitemia mxima, segn los trabajos cuerpos que se producen (15, 52, 53). De sobre malnutricin realizados por HLS y sus todas maneras, se conoce la existencia de colaboradores (43). Por otra parte, la anticuerpos contra los parsitos desde que destruccin de parsitos fue indudablemente Ritz (77) realiz, en 19 14, sus minuciosos ms pronunciada despus de la parasitemia estudios sobre los tripanosomas. Adems, mxima en las seis infecciones. La diferencia aparte de muchos estudios sobre la inmuni- ms manifiesta se observ en infecciones de dad a la superinfeccin (20, 21, 95, 100, P. brasilianum (figura 7A) y P. lophurae (figura 7D). Mientras que inicialmente se 102), Coggeshall y Kumm, en 1937 (17), precisaron por vez primera el hecho de que destruy una proporcin de 64 a 70% de el suero inmune protege a los monos contra los parsitos-es decir, durante el estado infecciones mortales de Plasmodium know- de inmunidad innata-el 96 98% muri Eesi.Los animales sobrevivieron y su parasi- inmediatamente despus de la parasitemia temia se elimin casi totalmente cuando se mxima y el 90% durante las infecciones les inyect inicialmente un nmero suficiente desarrolladas (slo sobrevivi un merozoito de parsitos y varias dosis diarias, relativa- de cada 10 u ll ) y en casos excepcionales mente fuertes, de suero inmune de infec- muri un porcentaje ligeramente mejor ciones crnicas tratadas con medicamentos. (poco ms de un parsito superviviente) Por fortuna, otros estudios revelaron que durante las recadas. En tres de las infeclos procesos parasiticidas pueden ser dife- ciones restantes (figura 7B, E y F), en renciados de las actividades de inhibicin de comparacin con la mortalidad de 0 a 83% la reproduccin en especies de plasmodios durante la inmunidad innata, una proporcin que habitan en la sangre y se reproducen de 94 a 98% muri inmediatamente despus en forma sincrnica, porque la reproduccin de la parasitemia mxima y una proporcin de estos organismos y la cantidad de los ligeramente menor (92 a 95% ) durante la que mueren pueden determinarse indepen- infeccin desarrollada. Las infecciones de dientemente. En ausencia de una prueba P. knowlesi (figura 7C) en monos rhesus adecuada en relacin con los anticuerpos, slo fueron diferentes de las de P. gallina-

Tuliaferro
FIGURA por va asexual) presentan escalo, diferencias los merozoitos Se 2) P. brasilicmum asexucd. aumento mxima. notable,

ASPECTOS INMUNOLGICOS DE LAS PARASITOSIS

133
de monos o oves como dibujado inducidas por los CI lo que ciclo se misma

7-Diagramas sangunea, y 2) en el lo el lo figura nmero en que nmero parasifemia

esquemficos muestran de parsitos efectos mxima de el parsitos formo atencin pasajero, parsitos de por 1. A los 1)

de el que de vari

6 especies ndice vivieron comparacin, desde de

de

plasmodios de segn fases de figura del

durante los los las 1) ciclo

infecciones parsitos recuentos de uno Al oscilaron

reproduccin y murieron, las 4 das (vase duracin cada de que en 3 a

(merozoifos parasifemia, se han

producidos

seis

infecciones hasta asexual.

si bien en

inyectados segmentada

y a la durante pero hechos de no slo los

semana o comienzo enfre durante parsitos

ms, debido a las de las infecciones, 10, en el coso de ciclo un el primer se observ de la

producidos y 25, dedica Murieron especial ounque ms

ciclo 16 1)

asexual

P. gallinaceum, a del en las los nmero

siguientes: patgenas

de estos En las 6

sobrevivieron especies de en las a esta de menor

murieron (A, porte, durante P.

inmediatamente B, D, E) que ia excepcin lar recadas (C).

despus

parositemia La elevada (F). 3) No (A, de B, D, F) Taliaferro

especies puede en la

tasa de reproduccin se experiment ningn salvo, quizs, durante autorizacin

de P. gcdlinaceum cambio perceptible la del fase autor terminal y de de la

explicar, reproduccin

patgenas (C). generalizacin importancia del trabajo

(104, con

las infecciones de William and Wilkins

knowlesi Press.

Adaptado

Rknowfes
MONO RHESUS CI.,. 4. 1 8,. MONO CEBIDO

ceum (figura 7F) en pollos por la inespe- gran numero de merozoitos que produce rada supervivencia terminal de todos los (25 al comienzo de la infeccin, en comparsitos producidos. Si vuelve a examinarse paracin con 10 a 16 en otras especies). la figura 7 se observar que la destruccin Las actividades parasiticidas e inhibidoras de parsitos fue mayor en las especies no de las reproduccin del husped tambin patgenas, como P. lophurae, que en las han sido analizadas con respecto a la inpatgenas, como P. knowlesi. La aparente munidad adquirida en infecciones sanguneas excepcin a esta regla general, es decir, la de ciertos tripanosomas. Este anlisis se llev pronunciada mortalidad de P. gallinaceum, a cabo mediante recuentos parasitarios y que es letal para muchos polluelos, queda medicin indirecta de la reproduccin. Las explicada, al menos parcialmente, por el actividades del husped con respecto a la

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inmunidad innata-es decir, la idoneidad del husped no inmune como medio de cultivo para los tripanosomas-no se determinaron porque no pudo averiguarse el nmero total de tripanosomas producidos en los que se reproducen asincrnicamente. Las medidas indirectas respecto a la reproduccin consistieron en obtener el porcentaje de formas en divisin o el coeficiente de las constantes de variacin en cuanto al tamao, ya que un elevado coeficiente de variacin, por ejemplo, de 20%) indic fases de desarrollo, y un coeficiente bajo, de 3%, no indic ni desarrollo ni divisin. Estos datos, durante el curso de diversas infecciones, revelaron lo siguiente: El ratn desarrolla poca o ninguna inmunidad adquirida contra los denominados tripanosomas patgenos (Trypanosoma brucei, T. rhodesiense, T. equinum, T. equipmdum) ; se observ que la parasitemia aumentaba logartmicamente hasta que mora el ratn, mientras que la reproduccin se mantena a una elevada tasa bastante constante (94, 102, 119). Otros huspedes, como el cobayo y el perro, producen lisinas contra los tripanosomas, pero no inhiben su reproduccin, como lo demuestran los repetidos aumentos y disminuciones de la poblacin parasitaria mientras prevalecen altas tasas de reproduccin del parsito (72, 94, 108, 129). Por el contrario, la rata no produce lisinas sino que forma ablastina, el anticuerpo inhibidor de la reproduccin, contra T. lewisi. Como consecuencia, si bien T. Eewisi se divide y prolifera rpidamente al principio, no es patgeno porque, a la larga, no puede reproducirse y es destruido (93, 94, 96 99, 102, 104, 108, 118, 119, 22). El ratn reacciona de manera similar contra T. duttoni (98, 102, 104, 116). Los factores parasiticidas tambin han sido objeto de estudio en varias leishmaniasis, especialmente por Stauber y sus colaboradores (1,84), pero no se han determinado los ndices de reproduccin de la leishmania. La modificacin de la relacin husped-

parsito ofrece un interesante campo de estudio. Factores que no son de carcter inmunolgico pueden influir considerablemente en el curso de las infecciones. Algunos de los procedimientos ms sencillos produjeron resultados asombrosos. Ya en 1928, L. G. Taliaferro (92) retras el ciclo sumamente sincrnico de Plasmodium cathemerium colocando sangre parasitada en una nevera durante 12 horas. En ese intervalo, ces la proliferacin parasitaria, pero cuando se inyectaron los parsitos a canarios procedieron a segmentarse ms rpidamente durante una semana, hasta que, de nuevo, comenzaron a segmentarse a un ritmo normal. Despus de que Boyd (8) descubri que la luz y la oscuridad regulaban la periodicidad del ciclo, Stauber (83) utiliz unos capuchones para controlar el ciclo malrico y observ que el ciclo, especialmente en la fase de trofozoito joven, experimentaba efectos mensurables por cambios de temperatura y de los perodos de reposo del husped. Las ardillas invernantes constituyen un husped nico para el estudio, como lo han demostrado ms recientemente Jaroslow y sus colaboradores (II, 48). Adems, la preferencia de los parsitos por los glbulos rojos normales en lugar de los falciformes (33) o por los inmaduros en lugar de los maduros intensifica el curso de algunas formas de malaria (81). Este ltimo resultado fue demostrado por Singer (81) de manera inesperada en experimentos con rayos X sobre las infecciones mortales de Plasmodium berghei en ratones. En estos animales, cuyo sistemahematopoytico haba sido lesionado con 550 R, la parasitemia lleg al mximo en cinco das y luego descendi a un nivel inapreciable debido a la falta de glbulos rojos inmaduros, mientras que en los ratones testigo no irradiados, ascendi durante dos semanaso ms. Goble y Singer (37) estudiaron el efecto de la inyeccin intravenosa diaria de sustancias tales como el Thorotrast, el hierro sacarolado o la pirrolidona de polivinilo en ratones al

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ASPECTOS

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comienzo de las infecciones de Plasmodium berghei o de Trypanosoma congolense. Estos investigadores observaron, por una parte, que el Thorotrast favoreca las infecciones malricas y tripanosmicas-es decir, reduca la inmunidad innata-mientras que algunos de los otros materiales prolongaban las infecciones tripanosmicas pero slo supriman las crisis malricas iniciales de menor importancia sin retrasar en definitiva el resultado mortal. Los mismos autores (37) examinaron detenidamente trabajos anteriores encaminados a modifkar el curso de diversas malarias y tripanosomiasis y Goble (36) estudi las inmunor-reacciones en la quimioterapia antiparasitaria. Asimismo, se ha observado que la irradiacin en momentos crticos elimina la inmunidad contra ciertas infecciones (133). Por ejemplo, Jaroslow (46,47) infect a ratones con Trypanosoma duttoni en un plazo de 14 das antes a 22 das despus de la aplicacin de 550 R y encontr que todos los ratones murieron con muy grandes parasitemias y tasas altas de reproduccin cuando se infectaron en un plazo de 4 das antes a 15 das despus de la aplicacin de 550 R, pero demostraban poca alteracin en sus infecciones al ser infectados 14 das antes o 22 despusde la aplicacin de 550 R. Un anlisis de los datos revel que los rayos X reducan notablemente la formacin de anticuerpos anti-duttoni, que la capacidad inhibidora de la reproduccin del husped era ms sensible al efecto lesivo de los rayos X que la actividad tripanocida, que ambas actividades eran resistentes en presencia de altos ttulos de anticuerpos (infeccin dos semanas antes de los rayos X) y que el proceso de restablecimiento de los efectos producidos por los rayos X comenzaba en tres semanas (infeccin 22 das despus de los rayos X). Estos resultados coinciden con los de los estudios de irradiacin sobre la reaccin hemoltica, realizados por el autor del presente trabajo y sus colabora-

dores (124, 125, 131, 132). Con anterioridad, Naiman (66) haba dado cuenta de resultados similares obtenidos con respecto a T. Zewisi, y nosotros informamos tambin en el mismo sentido (135) con respecto a Plasmodium gallinaceum y P. lophurae. De acuerdo con nuestros resultados, llegamos a la conclusin de que una disminucin de la inmunidad, inducida por los rayos X (y medida por aumentos de la parasitemia) slo puede percibirse cuando la suma total de la inmunidad innata y adquirida llega a un nivel intermedio. As, pues, una dosis de 550 R a los ratones una semana despus de la infeccin de T. duttoni produjo una recidiva (nivel intermedio de inmunidad), pero no ocurri lo mismo cuando se administr al cabo de dos semanas de la infeccin (inmunidad fuerte) .
Hipersensibilidad iardia

El problema de la hipersensibilidad tarda se acompaa de una serie de circunstancias desconcertantes y de una falta de mediciones cuantitativas. El fenmeno se produce lentamente en forma de lesin durante un perodo de 24 a 72 horas en el punto donde se depositan antgenos en un animal sensibilizado y en ausencia de anticuerpos circulantes. Adems, slo puede transferirse en forma pasiva, por clulas-no por el suero-de exudados peritoneales de tejidos linfoides de animales sensibilizados (31, 34, 44, 54, 55). Segn tengo entendido, esta hipersensibilidad no ha sido inducida por protozoos, pero se ha producido en el cobayo para antgenos larvarios de Trichinella spiralis (54,55).
El parsito

Las actividades humorales del husped dependen de las partes de los parsitos que acten como antgenos efectivos. A principios de siglo se estudi el carcter antignico de los tripanosomas patgenos africanos con respecto a las variantes de recidiva (95). Ritz (77) encontr 22 variantes inmunolgi-

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cas de T. brucei en 600 ratones, y uno de estos, que haba sido tratado de manera incompleta 20 veces con medicamentos, produjo 17 cepas de recidiva inmunolgicamente diferentes. Las diferencias se basaron en el hecho de que un ratn curado de una infeccin por un determinado tripanosoma patgeno mediante la administracin de medicamentos, es refractario durante unos 20 das a una segunda infeccin de la misma cepa. En 1963, Weitz (33) resumi unos trabajos sobre la antigenicidad de algunos tripanosomas africanos, y en el mismo ao Brown (33) recopil los trabajos que haba realizado junto con sus colaboradores sobre la caracterizacin de los antgenos de T. brucei por diversos mtodos qumicos, fsicos e inmunolgicos. Zuckerman (33, 140, 141) ha realizado tambin un estudio sistemtico de los antgenos en la malaria. Canning, en 1929 (13), fue el primer investigador que estudi el mosaico antignico de los helmintos. Antes que se manifestara un inters general en el anlisis de los mecanismos de inmunidad a esos parsitos, Canning encontr analogas y diferencias en tejidos aislados, como los de huevo, esperma, msculo, intestino y cutcula de ascrides. El mismo autor lleg a la conclusin de que algunos de estos eran ms apropiados para su empleo en las pruebas inmunolgicas que el gusano entero, en el que elementos opuestos oscureceran los resultados. En los 10 ltimos aos, se han llevado a cabo actividades ms coordinadas. Por ejemplo, como informaron Kagan y sus colaboradores (52, 53), en pruebas con globulinas de lquido hidatdico ovino de Echinococcus granulosus separadas por mtodos inmunoelctricos y analizadas mediante tcnicas de difusin en gel, 10 de 19 antgenos detectables tenan su origen en suero ovino y podan extraerse por absorcin; en pruebas similares con lquido hidatdico humano, 4 de 23 antgenos detectables eran de origen parasitario, 6 procedan del husped y 13 eran de origen

indeterminado. En un estudio comparable, Toxoplasma gondii mostr 14 elementos de husped y 3 4 de parsito (19). Moulder (64) ha examinado, desde un punto de vista interesante, los trabajos sobre la bioqumica de los plasmodios, inclusive las vas metablicas y las necesidadesnutricionales, y Seaman y Reifel (79) han concentrado sus estudios en la composicin qumica y el metabolismo de los protozoos, principalmente de los protozoos libres. La reciente monografa de von Brand (9) sobre la bioqumica de los parsitos describe las tendencias ms modernas relacionadas con las aspectos bioqumicos de la parasitologa, inclusive el metabolismo intermedio de carbohidratos y protenas. Como sealan Beal y Wilkinson (5), en el estudio de los mecanismos fundamentales de las variaciones antignicas se necesita coordinar los mtodos serolgicos, bioqumicos y genticos. Estos estudios, adems de su valor intrnseco, pueden revelar la presencia de antgenos comunes en el parsito y en el husped, que acaso influyan en la resistencia del husped. Damien (23) ha estudiado el mimetismo del husped.
La reaccin hemolftica

Las dificultades inherentes a la demostracin de las fases humorales de las relaciones husped-parsito pueden obviarse en otras reacciones de antgeno-anticuerpo. Por esta razn, iniciamos los trabajos sobre la reaccin hemoltica provocada por un antgeno benigno, extrao, no reproductor, que puede titularse con precisin mediante mtodos calorimtricos (12, 122, 127). Quisiera describir brevemente algunos resultados notables que hemos obtenido con esta reaccin, puesto que actualmente se acepta el hecho de que el husped reacciona en cierta manera estereotipada contra todas las protenas extraas. La reaccin hemoltica puede inducirse en conejos mediante la inyeccin intravenosa de glbulos rojos de carnero (sRBC, sheep 9

TaEiaf erre

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INMUNOLGICOS

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red blood cells) que contengan antgeno de Forssman. Como se indica en la figura 8, la reaccin se caracteriza por un perodo de latencia en que no puede detectarse hemolisina en el suero, seguido de un rpido aumento de esta sustancia a un ttulo mxiio y un descenso subsiguiente menos rpido. Lo notable de esta curva es que los segmentos individuales son ms o menos lineales y permiten medir varias partes de los parmetros correspondientes a tiempo, velocidad y ttulo mximo. El titulo mximo es importante porque da una medida relativa de la cantidad de hemolisina que se forma. El resultado ms impresionante que obtuvimos fue el de que el perodo de latencia puede dividirse en dos partes. Adems, la primera parte-induccin de anticuerpos por el antgeno-ocurre en un plazo sumamente breve y determina la cantidad de hemolisina que se ha formado; la segunda parte, mucho ms prolongada, comprende
FIGURA conejos glbulos conejo, lieina 50%. ascendi Datos S-Reaccin despus rojos (mediante Despus de Talaferro rpidamente de el de determinada un de hemoltica una por mtodo perodo al ttulo y Taliaferro. el inyeccin (sRBC) ttulo de por carnero media en kilo en y luego un de grupa de peso de unidades la hemolisina descendi. de 10 del de intravenosa logartimico latencia,

hemo-

calorimtrico mximo

la elaboracin del mecanismo sintetizador del anticuerpo, que al principio acta rpidamente, y luego, en forma ms lenta. Estos resultados se obtuvieron utilizando radiaciones como instrumento de diseccin. Hay que subrayar, incidentalmente, que los resultados que se indican a continuacin, obtenidos en conejos, se han obtenido a base no slo de determinar el momento oportuno y la dosis de rayos X (124, 131, 132), la reunin y ensayo de muestras de suero adecuadas durante un tiempo suficiente para demostrar la prolongacin de los perodos de latencia, etc., sino tambin en un conocimiento completo de la reaccin en testigos no irradiados con respecto a su variabilidad al ser tratados de manera similar (121-123, 129, 130), la idoneidad de una cantidad determinada de antgeno (122, 130), y la va utilizada para introducirlo (28). Estas variables tendrn que ser evaluadas nuevamente al estudiar ratones, ratas u otras especies(133). La figura 9 presenta los datos pertinentes obtenidos en los experimentos de irradiacin. La reaccin media testigo en los casos en que slo se administraron glbulos rojos (figura 8) se repite en cada seccin de esta figura, a los efectos de comparacin. As, pues, tras un perodo de latencia de 4 das, la hemolisina ascendi rpidamente a un titulo mximo de 3.5 unidades logtitmicas al da 8.4. En notable contraste, la hemolisina de los conejos que recibieron glbulos rojos de carnero 4 horas despus de la aplicacin de 500 R, no apareci en el suero durante 8.9 das y slo lleg a un titulo de 2.5 unidades logartmicas al da 19.3 (figura 9A). En ese caso, hubo alteraciones en detrimento tanto de la induccin como del mecanismo de sntesis (125, 131, 132). En cambio, cuando se administraron a los conejos glbulos rojos de carnero ms altas dosis txicas de colquicina, 1 da despus de la aplicacin de 400 R, la hemolisina, ascendi a un mximo (3.2 unidades logartmicas) casi tan elevado

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FIGURA venosa reaccin Taliaferro. A. En conejos de

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de una datos el inyeccin de Taliaferro de 1 da latenca despus, del intracon la y

9-Reaccin 10 glbulos hemoltica

hemoltica rojos de de media

media carnero no conejos R) que

en

3 grupos (sRBC), y

de (testigo:

conejos No

despus irradiados, X). ms txicas Segirn tarde, de 2 das

diversamente

comparada

irradiados recibieron

irradiados

(500

sRBC,

4 horas dosis

perodo

se prolong y el ttulo mximo B. En conejos irradiados (400 el perodo C. perodo de de latencia con fue se prolong el bazo normal En conejos latencia

se retras y disminuy. R) que recibieron sRBC f pero y el ttulo el (500 ttulo R) que mximo mximo recibieron

colquicina casi totalmente. despus,

se restableci sRBC,

irradiado

la duracin

se acrecent.

como el de la cifra correspondiente al testigo, pero slo al cabo de un prolongado perodo de Iatencia de 8.9 das (figura 9B). En ese caso, se restableci la induccin pero el mecanismo de sntesis de anticuerpos continu daado (49, 50). Por ltimo, cuando se inyectaron glbulos rojos de carnero a los conejos, 2 das despus de la irradiacin del bazo, exclusivamente, con 5,000 R, la hemolisina alcanz un nivel considerablemente elevado despus de un perodo de latencia comparable al del testigo. En ese caso, no slo se restablecieron ambas partes del perodo de latencia, sino que hubo una estimulacin (88, 127). Jaroslow y el autor del presente trabajo (49, 50) dedujeron de estos y otros experimentos de irradiacin, que los materiales o procedimientos que, directa o indirecta-

mente, restablecen la induccin, liberan productos de degradacin del cido nucleico que escaseanen el husped. Estos materiales facilitan, en cierto modo, la induccin de determinadas clulas mesenquimatosas primitivas de diversos tejidos linfticos (16, 91,129,139). Tambin se estudi la antigenicidad de los glbulos rojos de carnero. Talmage y el autor del presente trabajo (136) encontraron que la inyeccin de sRBC calentados produca dos hemolisinas de Forssman y que estas dos, junto con dos hemolisinas istias, aparecen como consecuencia de la inyeccin de sRBC, frescos. Esos anticuerpos difieren en varios aspectos. Al separar electroforticamente sueros hemolticos antiForssman, fracciones de 1 cm en bloques de almidn de 50 cm de longitud mostraban

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INMUNOLGICOS

DE

LAS

PARASITOSIS

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dos puntos mxiios de hemolisina en el sector de la globulina. Siempre predominaba la globulina de movimiento rpido con un mximo de 38 cm, que se identific como el componente IgM (YJ; la de movimiento lento, con un mximo de 44 cm, que se identific como el componente IgG (yz) , se observaba en una cantidad proporcionalmente pequea (0.2% ) durante la inmunizacin inicial, pero aumentaba hasta 10% 0 ms durante la hiperinmunizacin. Adems, la macrohemolisina IgM, con un peso molecular de 900,000, aproximadamente, apareci al principio de la inmunizacin, mostr marcada avidez y se desintegr con una vida media de 2.8 das, mientras que la pequea, con un peso molecular de 160,000, apareci tardamente en la inmunizacin, mostr slo avidez moderada y se desintegr con una vida media de 5.6 das. Estos datos aparecen en el cuadro 1. As, pues, en el conejo, la hemolisina de Forssman IgM aparece en cantidades detectables antes que la hemolisina de Forssman IgG. Adems, parece probable que tanto la hemolisina isfila IgM como la IgG aparezcan tardamente en la inmunizacin. La estructura y actividades biolgicas de otras inCUADRO calentados l-Caradersticas de glbulos rojos de de las hemolisinas IgM (71)

munoglobulinas han sido estudiadas detenidamente en fechas recientes (18, 32,

35,69).

Las mencionadas caractersticas de las hemolisinas respecto a los glbulos rojos de carnero deben tenerse en consideracin en la bsqueda de anticuerpos contra parsitos, especialmente cuando estos habitan en los glbulos rojos o contienen antgenos con una especificidad de Forssman. Otros aspectos de la reaccin hemoltica pueden considerarse provechosamente como un patrn a base del cual se establecen las analogas y diferencias en las diversas relaciones de husped-parsito, y los efectos de la irradiacin y los procedimientos restauradores pueden ser una piedra de toque para determinar futuros trabajos parasitolgicos.
Resumen

Este trabajo presenta observaciones preliminares que se refieren a resultados alcanzados en el pasado. Los parasitlogos, durante el primer cuarto del presente siglo, se interesaron principalmente en la sistemtica y en ciclos biolgicos, y algunos de ellos, especialmente los helmintlogos, no
e IgG (?z) de Forssman en ratones inyectados con estromas

carnero.

Separacin
Caracterstica kM (-01 16 (WI

Referencia n
w,g,h,j

Aspecto y ttulo mximo (despus de la inmunizacin) Peso moIecular Indice hemoltico Equilibrio Vida media Avidez Accin de la 2-mercaptopurina sangrekejido

Precoz 900,000 Vara segn el cuadrado de la concentracin SO/20 2.81 + 0.12 das Alta Atenuada

animales hiperinmunes
160,000

Tardo especialmente en

w%g,h,i,j a,d,g f b b f,kj g

Vara segn la cuarta potencia de la concentracin 50/50 5.56 + 0.17 das Moderadamente No atenuada baja

= Datos obtenidos de (a) Stelos (1956); (b) Taliaferro y Talmage (1956); (c) Talmage et aI. (1956a); (d) Talmage e? nl. (1956b); (e) Stelos y Talmage (1957); (f) Weimach et 02. (1958) y Weinrach y Talmage (1958); (g) Stelos Y Taliaferro (1959); (h) Stelos et al. (1961); Ji) Taliaferro, Taliaferrq y Pizi (1959); (j) T$iaferro y Taliaferro (1961). F.os datos pueden encontrarse en uno o vanos de los trabajos mencionados en las referencIas 86, 87, 110, 128, 133, 134,

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se sentan inclinados a reconocer que se desarrolla inmunidad adquirida contra zooparsitos. No obstante, poco despus, la inmunologa de las infecciones parasitarias empez a recibir atencin y cobr un nuevo impulso durante el segundo cuarto del siglo, principalmente porque las alteraciones en las poblaciones sanguneas de plasmodios y tripanosomas podan relacionarse con las reacciones del husped. Se exploraron las actividades celulares del husped y empez a comprenderse el potencial de desarrollo del linfocito, aunque en este campo, lo mismo que en otros, muchos investigadores se resistan a atribuir cualquier funcin a esta clula. A mediados del siglo la parasitologa inmunolgica lleg a una fase de florecimiento. De las cuestiones estudiadas, se determinaron claramente la diferencias entre infecciones patgenas y no patgenas, separando mecanismos parasiticidas de los de inhibicin de la reproduccin y modificando, en diversas maneras, las infecciones. Se describen datos fundamentales sobre la reaccin hemoltica en conejos despus

de la inyeccin intravenosa de glbulos rojos de carnero, a fin de proporcionar una idea general del aumento y descensode la formacin de anticuerpos en un sistema que posee dos ventajas distintas. Este sistema se inicia con un antgeno benigno no reproductor, y el anticuerpo puede medirse en el suero con precisin por el procedimiento fotocolorimtrico. Los resultados de estosdatos corren parejas con ciertos otros obtenidos en infecciones parasitarias. El tercer cuarto de siglo promete un progreso constante en el estudio de problemas relacionados con el mosaico antignico y la bioqumica del parsito, as como en los anlisis crticos de las actividades celulares y humorales del husped invadido. Estos progresos se basarn, indudablemente, en nuevos mtodos que suponen el empleo de microscopio electrnico, marcadores genticos e isotpicos, autorradiografas y microscopia electrnica. A medida que se desarrollen las fases bioqumicas del parasitismo, estaremos en mejores condiciones de comprender la inmunidad a base de anticuerpos y sin anticuerpos. Q

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ASPECTOS

INMUNOLGICOS

DE

LAS PARASITOSIS of Parasitic Infections

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A Retrospective

Look a+ the Immunologic

Aspe&

(Somm~ry)

The introductory remarks of this study are concerned with past accomplishments. Parasitologists during the first quarter of this century were mainly interested in systematics and life histories, and some of them, especially helminthologists, were disinclined to recognize that acquired immunity develops against the animal parasites. Soon thereafter, however, the immunology of parasitic infections began to be brought into focus; it gathered momentum during the second quarter of the century chiefly because changes in tbe blood populations of plasmodia and trypanosomes could be related to host reactions. The cellular activities of the host were explored, and the developmental potencies of the lymphocytes began to be realized -although in this field as in others, many were disinclined to attribute any function at al1 to this cell. During the middle of the centnry immunological parasitology flourished. Of the subjects investigated, differences between pathogenic and nonpathogenic infections were clarified by separating parasiticida1 from reproducCon-inhibiting mechanisms and by modifying infections in various ways. Exame Retrospectivo

Basic data on the hemolysin response in rabbits after the intravenous injection of sheep red blood cells are described in order to give a general idea of the rise and fa11 in antibody formation in a system with two distinct advantages. This system is initiated by a nonreproducing benign antigen, and serum antibody can be accurately measured photocolorimetrically. The results from these data are paralleled by certain results obtained in parasitic infections. The thiid quarter of this century promises steady advances on problems related to the antigenic mosaic and biochemistry of the parasites, and critica1 analyses of the cellular and humoral activities of the invaded host. These advances will undoubtedly rest on the use of new methods involving the electron microscope, genetic and isotopic markers, autoradiography, and electron microscopy. As biochemical phases of parasitism are developed, we should be better equipped to understand the basis of nonantibody and antibody immunity.

dos Aspectos Imunolgicos das Infecqes Parasitras (Resumo) So descritos dados bsicos sbre a rea@io hemosilina em coelhos depois de injeco endovenosa de glbuIos vermelhos de sangue de carneiro, a iim de dar urna idia geral da elevaco e do declnio da forma@0 de anticorpas num sistema com duas vantagens distintas. l?sse sistema iniciado por um antgeno benigno no reprodutor, e o anticorpo do sro pode ser medido com precis5o fotocolorimtricamente. Os resultados dsses dados so igualados por certos resultados obtidos nas infec@es parasitrias. 0 terceiro quartel dste scuIo promete progressos constantes no que diz respeito aos problemas relacionados com o mosaico antignico e com a bioqumica dos parasitos e no tocante as anlises crticas das atividades celulares e humorais do hospedeiro invadido. Tais progressos basear-se-o sem dvida no uso de novos mtodos incluindo o microscpio eletrnico, marcadores genticos e isotpicos, auto-radiografia e microscopia eletrnica. A medida que se desenvoIverem as fases bioquimicas do parasitismo iremos ficando mais bem equipados para entender a base da imunidade no anticorpo e anticorpo.

Os comentrios introdutrios dste estudo dizem respeito a realizaces passadas. No primeiro quartel d&stescuIo, os parasitologistas se interessavam principalmente pela sistemtica e pelas histrias clnicas e aIguns dles, especialmente os helmintologistas, no se mostravam inclinados a reconhecer que a imunidade adquirida se desenvolve contra os parasitos animais. Pouco tempo depois, entretanto, a imunologia das infecc$es parasitrias comecou a ser posta em foco: ela tomou impulso no segundo quartel do sculo, especialmente porque as mudanGas nas populaces sangneas dos plasmdios e dos tripanossomos puderam ser relacionadas com as reages do hospedeiro. Foram estudadas as atividades celulares do hospedeiro e comecou a ser compreendida a potncia de desenvolvimento do linfcito-se bem que, neste campo como em outros, muitos no se inclinavam a atribuir qualquer fun@o a essa clula. Nos meados do sculo, a parasitologia imunolgica floresceu. Entre os casos investigados, foram esclarecidas as diferencas entre infecc$es patognicas e no patognicas, separando-se os mecanismos parasiticidas dos mecanismos inibidores de reprodu@o e modificando-se as infecces de vrios modos.

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BOLETN

DE LA OFICINA

SANITARIA

PANAMERICANA

* Febrero 1969

Coup doeil rtrospectif

sur les aspe& immunologiques des infections parasitaires (Rsum) en modifiant les infections de diverses manires. Lauteur dcrit les donnes de base sur la rponse lhmolysine chez les lapins aprs linjection intraveineuse de cellules de globules rouges du sang de mouton afin de donner une ide gnrale de laugmentation et de la diminution du nombre danticorps dans un systme prsentant deux avantages importants. Ce systme est cr par un antigne bnin et non reproducteur, et le srum anticorps peut tre mesur photocolorimtriquement avec prcision. Les rsultats de ces donnes ont t les mmes que certains rsultats obtenus dans les infections parasitaires. Le troisime quart de ce sicle promet des progrs constants en ce qui concerne les problmes se rattachant la mosaque antignique et la biochimie des parasites, et des analyses critiques des activits cellulaires et humorales de lhete envahi. Ces progrs seront sans nul doute bass sur lemploi de nouvelles mthodes comportant le microscope lectronique, les marqueurs gntiques et isotopiques, lautoradiographie et la microscopie lectronique. A mesure que se dveloppent les phases biochimiques du parasitisme, nous serons mieux quips pour comprendre la base de limmunit non anticorps et anticorps.

Lexpos introductif de cette tude a trait aux ralisations passes. Pendant le premier quart de ce sicle, les parasitologues se sont surtout occups de la classification et de lvolution du cycle biologique, et certains dentre eux, en particulier les helminthologues, taient peu disposs accepter lacquisition possible dune immunit contre les parasites animaux. Toutefois, peu de temps aprs, limmunologie des infections parasitaires a t mise en vidente; elle a recu une nouvelle impulsion pendant le deuxime quart du sicle en raison surtout du fait que les changements survenus chez les populations sanguines des diffrentes espces de plasmodium et des trypanosomes pouvaient tre rattachs aux ractions des htes. Les activits cellulaires des htes ont t tudies, et on a commenc se rendre compte des possibilits de dveloppement des lymphocytes mais, dans ce domaine comme dans dautres, nombreux taient ceux qui se montraient peu enclins attribuer une fonction quelconque cette cellule. Vers le milieu du sicle, la parasitologie immunologique battait son plein. Parmi les sujets tudis, les diffrentes qui existent entre les infections pathogniques et non patbogniques ont t dtermines en sparant les mcanismes parasiticides des mcanismes inhibiteurs de reproduction et

DR. ROBERT POLLITZER A los 82 aos de edad, y tras ms de 50 anos dedicados al servicio de la humanidad, falleci el Dr. Robert Pollitzer-eminente cientfico y mundialmente reconocida autoridad en peste y clera-en Skokie, Illinois, el 12 de marzo de 1968. El renombrado cientfico, investigador y autor de varias obras, empez su carrera de servicio a los 29 aos cuando se alist en las fuerzas austracas durante la Primera Guerra Mundial, a raz de la cual ejerci su profesin en el Lejano Oriente. All, con poca remuneracin por su incansable trabajo para cuidar a los soldados heridos y atacados por las enfermedadestifus, clera, peste, escorbuto-empez a luchar contra las enfermedades sobre las cuales llegara a escribir tratados que hoy son obras de consulta. Durante sus aos de labor, el Dr. Pollitzer-el mdico vagabundo-dedic cerca de tres dcadas a combatir la peste en China, Siberia y Manchuria, y el clera en la India. Sirvi en varios organismos cientficos como la Organizacin Mundial de la Salud, la Fundacin George William Hooper en San Francisco y en la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, donde actu como traductor de literatura cientfica en ruso, cargo que desempe desde 1959 hasta 1967. Entre sus escritos se encuentra: A Treatise on Pneumonic Plague, Plague, Cholera, que fueron publicados por la OMS, y Plague and Plague Control in the Soviet Union, publicado por la Fordham University. La peste ha desaparecido casi por completo de China y del mundo gracias, en gran parte, a los esfuerzos del Dr. Pollitzer quien dedic desinteresadamente su vida al beneficio de sus semejantes.