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El modelo matemtico de deriva gentica de a e Kimura

J. C. Flores Centro de Investigaciones del Hombre en el Desierto (CIHDE), y Departamento de F sica, Universidad de Tarapac, a Casilla 7-D, Arica, Chile.

Resumen En este trabajo se presenta un modelo de deriva gentica propuesto por e M. Kimura. Los valores medios y dispersin de las frecuencias gnicas, son o e expl icitamente evaluados para todo instante de tiempo. La jacin o elimio nacin de un gen, aparece ligada directamente al n mero de individuos de o u la poblacin. Es decir, en poblaciones pequeas se favorece la homogeneio n dad (eliminacin o jacin del gen), mientras que en poblaciones grandes, o o prevalece la diversidad. El caso de poblaciones con nmero variable de inu dividuos tambin es estudiado. En este caso, la eliminacin o jacin de un e o o gen depende de la tasa de crecimiento de la poblacin. o

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Introducin o

La deriva gentica, se relaciona con las uctuaciones al azar de las frecuencias e genticas en una poblacin. Estas uctuaciones son consecuencia directa del e o encuentro aleatorio de los gametos en el proceso de reproduccin sexual (pano mixia). Al respecto, usualmente se cree que dichas uctuaciones estad isticas son ms grandes cuando el nmero de individuos que componen la poblacin a u o es pequeo. Esta suposicin est relacionada con procesos aleatorios inden o a pendientes (independencia estad istica).

La deriva gentica admite un tratamiento matemtico, descrito en trminos e a e de una distribucin de probabilidad. En particular, dicho tratamiento est o a ligado a las ecuaciones de difusin usualmente estudiadas en fisica (Fokkero Planck), por ejemplo, la difusin de un l o iquido en otro. En este caso f isico, se trata de difusin espacial. En el caso gentico es la posible jacin de un o e o gen que difunde en el potencial gentico de una poblacin. e o

Con el propsito de presentar una ecuacin de evolucin temporal para la o o o frecuencia de un gen en una poblacin (ecuacin de Kimura), consideraremos o o o N individuos que se reproducen y portan un par de alelos homlogos A1 y A2 (con N jo). Sea p la frecuencia del alelo A1 en la poblacin con 0 p 1. o Entonces, 1 p corresponde a la frecuencia del alelo A2 . Notemos que la frecuencia p es de naturaleza estad istica, puesto que los encuentros entre gametos son asumidos aleatorios. Sea (p, t) la densidad de probabilidad que la frecuencia del alelo A1 tenga el valor p en el instante t, asumiendo que en t = 0 se tiene p = po (jo). Puesto que (p, t) es una densidad de probabilidad se debe cumplir (p, t) 0, y la condicin de normalizacin o o
Z 1
0

(1)

(p, t)dp = 1.

(2)

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Por otro lado, la probabilidad de que la frecuencia est comprendida entre e los valores p y p + p est dada, como es usual en estos casos, por la integral a R p+p (x, t)dx. p Establecida la notacin de base, en la prxima seccin presentaremos el o o o modelo de Kimura para la deriva gentica. En la seccin 3, evaluaremos los e o promedios temporales de frecuencias allicas. En la seccin 4, veremos el e o caso de poblaciones con un nmero variable de individuos y en la seccin 5 u o discutiremos brevemente la solucin estacionaria del modelo. o

El modelo de Kimura

Motoo Kimura propuso en 1955 [1,2] una ecuacin de evolucin para la o o distribucin de frecuencias (p, t). Dicha ecuacin, es de tipo difusivo a o o derivadas parciales y est dada por la expresin: a o 1 2 = (3) {p (1 p) } , 4N p2 t donde N es el nmero jo de individuos de la poblacin. A continuacin u o o algunos comentarios respecto de la ecuacin anterior: o

(a) El tiempo t, en (3), se mide en nmero de generaciones. u Es decir, es un parmetro adimensional. a (b) La ecuacin es de primer orden en el tiempo, entonces su o solucin requiere una condicin inicial. o o (c) La distribucin (p, t) est denida en el intervalo o a 0p1. (d) Kimura asume la condicin inicial (p, t) = (p po ). o Donde es la distribucin de Dirac. o 77

La ecuacin (3), admite una solucin en forma de una serie innita de o o funciones hipergeomtricas. Dada la complejidad de dicha solucin, en este e o art iculo solo nos limitaremos a dar a conocer su forma general. En efecto, la solucin formal de (3) se escribe [1,2] o (p, t) = donde l (p, t) = F (p, l, po )el(l+1)t/4N . (5)
X l=1

l (p, t),

(4)

La funcin F se relaciona con la denominada funcin hipergeomtrica, en o o e una forma que no ser especicada en este articulo. Claramente, la solucin a o (4-5) decae exponencialmente a cero para tiempos largos (t +).

Notemos que en la serie (4), la solucin que decae ms lentamente en el o a tiempo es aquella con l = 1. De hecho, dicha solucin se obtiene expl o icitamente ensayando 1 (p, t) = Cet/2N en (3), donde C es una constante (independiente de p) y que corresponde a una distribucin plana. Numricamente se ve o e que la distribucin (4) es independiente de p para tiempos largos [1,2]. o

Una consideracin importante, relacionada con la ecuacin (3), es que la o o solucin de Kimura (4-5) no conserva la norma de (p, t) y no se cumple (2). o Por tanto, existe corriente de probabilidad y el sistema es abierto (paredes absorbentes). Es decir, una vez eliminado un gen ((p = 0) = 1) ste no e reaparece o una vez jado ((p = 1) = 1) l permanece. e

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Valores medios y dispersin o

En el caso particular de la ecuacin de Kimura, se pueden obtener el valor o 2 a itica para todo valor del tiempo medio hpit y cuadrtico hp it en forma anal t. En efecto, multiplicando (3) por p e integrando por partes, se obtiene la ecuacin t hpi = 0. Por tanto, hpit es constante en el tiempo, es decir, o De la misma forma, multiplicando (3) por p e integrando dos veces por partes, se obtiene la ecuacin temporal de evolucin para el valor cuadrtico o o a 1 medio t hp2 i = 2N (po hp2 i) cuya solucin corresponde a o Entonces, la dispersin 2 (t) = hp2 it hpi2 de la frecuencia del alelo o t corresponde a 2 (t) = po (1 po ) 1 e 2N .

hpit = po .

(6)
2

p2

= po (po 1)e 2N + po .

(7)

De acuerdo a lo anterior, se presentan dos casos: (a) pequeas poblan ciones (t 2N) o (b) grandes poblaciones (t 2N). Ambos merecen ser considerados expl icitamente.

(8)

(a) En el caso de una poblacin pequea, el nmero de individuos N o n u es chico respecto del nmero de generaciones t, entonces la exponencial en u (8) va a cero rpidamente y las uctuaciones de la frecuencia gentica son a e 2 po (1 po ) que se pueden considerar apreciables. Por ejemplo, si la isticas son del frecuencia inicial es po = 0.5, entonces las uctuaciones estad orden de 0, 5. Esto corresponde a una alta probabilidad de jacin o o eliminacin del alelo. o

(b) El caso de grandes poblaciones corresponde a la aproximacin t o 2N. Es decir, a la expansin a primer orden en la exponencial de (8). o 79

t Expl icitamente, 2 (t) = po (1 po ) 2N que coresponde a un valor de primer orden en el parmetro de expansin 2N y pequeo. De esta forma, en el caso a o t n de grandes poblaciones las uctuaciones son pequeas y no existe homogen nizacin apreciable (eliminacin o jacin de un gen). o o o

Teniendo en cuenta (a) y (b), t = 2N se interpreta como el tiempo de jacin (o eliminacin) del alelo en la poblacin. o o o

Finalmente, notemos que la deriva gentica hace disminuir el nmero de e u heterozigotos. En efecto, asumiendo panmixia, la frecuencia de heterozigotos est dada por 2p(1 p), entonces el nmero medio h2p(1 p)i se calcula dia u rectamente usando (6) y (7) correspondiendo a 2po (1 po ) et/2N que decae exponencialmente. El nmero de heterozigotos decae en benecio de los hou mozigotos. Naturalmente, esto est estrechamente relacionado con la jacin a o o eliminacin de un alelo por deriva gentica. o e

Nmero efectivo de individuos u

Llegados a este punto, una importante pregunta debe ser formulada. En los clculos hechos, tales como la uctuaciones o valores medios, se asumi a o un nmero de individuos constante en la poblacin. Naturalmente esta suu o posicin est lejos de ser real. En efecto, el crecimiento o disminucin del o a o nmero de individuos de una poblacin es un hecho frecuente y natural [3-6]. u o Este crecimiento o disminucin est relacionado con las variaciones tempoo a rales del nicho ecolgico asociado a una determinada poblacin o competencia o o entre especies [3-6]. Para tener en cuenta este hecho, se dene la nocin de o o o nmero efectivo de individuos Ne . En la ecuacin de Kimura (3), esta nocin u es bastante natural. En efecto, si el nmero de individuos es funcin del u o 80

tiempo es N(t), entonces la ecuacin de Kimura se modica trivialmente o como 4N(t) 2 = 2 (p (1 p) ) . t p (9)

Se dene el nmero efectivo Ne (t) como u


Z t 1 t = dt. Ne (t) 0 N(t)

(10)

Entonces, con esta denicin las uctuaciones de las frecuencias (t) se calo culan en la misma forma de la seccin anterior y se obtiene: o 2 (t) = po (1 po ) 1 e 2Ne .

(11)

A modo de ejemplo, imaginemos una poblacin en un medio idealizado o con recursos ilimitados de territorio y alimento. Entonces, su crecimiento est regulado por la curva exponencial. Es decir N(t) = No et , donde es a la tasa de crecimiento y No el nmero inicial de individuos. Usando (10), el u nmero efectivo se calcula fcilmente como u a
1 1 = 1 et . Ne (t) No t

(12)

En este caso de poblacin variable, usando (11-12) asintticamente en el o o tiempo, las uctuaciones de la frecuencia estan dadas por 2 (t ) = po (1 po ) 1 e 2No .

Entonces, poblaciones pequeas con gran tasa de crecimiento (es decir n n en e No 1) experimentan pequeas uctuaciones la frecuencia gentica 1 2 existiendo diversidad gentica ( po (1 po ) 2No ). Opuestamente, e poblaciones pequeas con pequea tasa de crecimiento (No 1) tienen n n uctuaciones considerables 2 po (1 po ), existiendo jacin o eliminacin o o del gen (jacin o eliminacin de heterozigotos). o o

(13)

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La solucin estacionaria o

En trminos generales, las soluciones estacionarias de una ecuacin de e o difusin como (3), son aquellas soluciones que no evolucionan en el tiempo, o es decir t = 0. Al respecto, una solucin estacionaria de (3) corresponde o a (p, t) = 0 ( t) que es una solucin trivial y a la cual tiende la solucin o o propuesta por Kimura. Como ya ha sido mencionado anteriormente, dicha solucin no satisface la condicin de normalizacin (2). Sin embargo, puesto o o o que la jacin o eliminacin de un gen corresponde a un problema con pareo o des absorbentes, la no conservacin de la probabilidad total no presenta una o inconsistencia.

En este cap itulo, exploraremos la solucin estacionaria de (3) que conserva o la probabilidad. Esta situacin modela el caso donde los genes eliminados o pueden reaparecer en la poblacin o eventualmente, los genes jados pueden o dejar de estarlo en el transcurso del tiempo. La solucin estacionaria se o obtiene notando que (3) se escribe como = J, t p donde la corriente de probabilidad J(p, t) est dada por la denicin a o J(p) = 1 (p (1 p) ) . 4N p (15) (14)

En este sentido, la ecuacin (15) corresponde a una ecuacin de continuidad o o R y la integral dp es constante (2) solo si la corriente de probabilidad se anula en los extremos. Es decir, J(p = 0) = J(p = 1) = 0.

Por denicin, puesto que la solucin estacionaria s (p) es aquella que o o no evoluciona en el tiempo, entonces de (14) esto requiere que J(p) sea una constante, que llamaremos Jo . Con esto, integrando una vez (15) tenemos fcilmente la solucin buscada: a o 82

s (p) =

donde C es una constante de integracin. Asumiendo que el sistema est o a cerrado, o aislado (conservacin de la probabilidad total), entonces Jo = 0 y o la distribucin se escribe o s (p) = C , p (1 p) (17)

(4NJo ) p + C , p (1 p)

(16)

Mostrando que los puntos p = 0 y p = 1 tienen la mayor probabilidad.

Generalizacin de la ecuacin de Kimura: o o migracin y mutacin o o

La ecuacin de Kimura admite una generalizacin simple para considerar o o procesos elementales como migracin y mutacin. En efecto la migracin o o o hace variar la frecuencia p para llevarla a una frecuencia pe , la del ujo migratorio externo. En este sentido, la variacin temporal determinista de o d la frecuencia esta dada por dt p = m(pe p), donde m es el coeciente de migracin. De la misma forma, el proceso de mutacin A1 A2 se relaciona o o con un decrecimiento sostenido de la frecuencia p que se modela mediante la ecuacin dt p = p, donde es la taza de mutacin. Puesto que la ecuacin o d o o de Kimura es una ecuacin del tipo Fokker-Planck, entonces esta puede ser o generalizada para contener ambos procesos como 1 = (p (1 p) ) , (mpe (m + ) p) + 4N p t p que en el caso m = = 0 se convierte en la ecuacin (3). o
( )

(18)

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Ep logo: la teor neutralista de la evolucin a o

El descubrimiento a partir de los aos 60 [1,2] de variedades genticas n e intensas con ausencia de jacin (polimorsmo) en poblaciones naturales, o deja ver un problema mayor. En efecto, dicho polimorsmo involucra la exterminacin masiva y sistematica de homozigotos. Respecto de esto, Kimura o establece que la seleccin natural por si sola no es capaz de dar cuenta, por o ejemplo, de la dominancia de los heterozigotos en dicho proceso de seleccin. o En este sentido, l sostiene que no es (slo) la seleccin natural el mecanismo e o o de evolucin, sino la deriva gentica complementada con mutaciones. En o e efecto, la jacin de un gen (establecimiento de homozigotos en el seno de o una poblacin) es un evento de larga duracin (t 2N con N 1). Por lo o o tanto, se mantiene la variedad gentica en un sentido metaestable. El proe ceso de mutaciones, por ejemplo el cambio A1 A2 , mantiene la ausencia de jacin complementando la diversidad. o Se Agradece al profesor M. Valenzuela (UTA) por la lectura y sugerencias en el manuscrito.

References
[1] M. Kimura, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 41, 144 (1955). Solution of a process of random genetic drift with a continous model. [2] M. Kimura, The Neutral Theory of Molecular Evolution, Cambridge University Press, (1983). [3] J. D. Murray, Mathematical Biology, Springer (1989). [4] J. C. Flores, J. Theor.Biol. 191, (1998). [5] J. C. Flores y R. Beltran, J. Phys.A:Math.Gen, 33, 4977 (2000). [6] J. C. Flores y M. Valenzuela, Charlas de F isica 16, 17 (1999).

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