COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD

1.
2. 3.

Que es el MHC? Donde esta localizado? Cual es su funcin?

Molculas de Histocompatibilidad presentan antgenos a las clulas T

Aunque las molculas de histocompatiblidad fueron descubiertas por el papel importante que tienen en el rechazo a injertos, sabemos que la evolucin no ha dado a los vertebrados estas molculas para tal funcin. Entonces cual es su funcin normal

La respuesta es:

Presentan antgenos para que los linfocitos T puedan verlos El receptor del antgeno sobre los linfocitos T (o clulas T) observa un epitope que es una molcula pequea incrustada en el surco del MHC.

Funcin del MHC

General Involucradas en muchos aspectos de la RI

Presentacin de antgeno El loci MHC produce molculas importantes de RI Involucradas en las reacciones de trasplantes

MHC clase I

Presenta antgeno a las clulas T CD8+

MHC clase II

Presenta antgeno a las clulas T CD4+

Antgenos de leucocitos humanos (HLA)

Estos antgenos son glicoprotenas presentes en la membrana de las clulas se localizan en todas las clulas nucleadas.

Se encuentran en altas concentraciones sobre la superficie de las clulas blancas (leucocitos)

Localizacin de las molculas MHC

Molculas MHC clase II

Clulas presentadoras de antgeno Algunas clulas activadas (ej: endoteliales)

Molculas MHC clase I

Virtualmente en todas las clulas nucleadas del cuerpo Se encuentran a diferentes concentraciones en diferentes tipos celulares

Localizacin y organizacin del complejo HLA en el Cromosoma 6

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Funciones del locus del MHC

Presentacin del Ag en las CPA y MQ para las cel Tcitotxicas

I
Presentacin del Ag en las CPA y MQ para las cel T ayudadoras

Mediadores de inflamacin

II
Procesamiento y transporte de epitopes

III

Prot. de shock trmico

Generacin de C3 convertasa

Molculas clase I
Las molculas de histocompatibilidad clase I:
Son protenas transmembrana expresadas en la superficie celular Como todas las protenas transmembrana, son sintetizadas por ribosomas sobre el retculo endoplsmico rugoso (RER) y ensambladas dentro del lumen del RER. IFNg-aumenta la presentacin antignica asociada a MHC I Son codificadas por tres loci:

HLA-A HLA-B HLA-C

MHC Clase I (expresada por todas las clulas somticas)

Formada por cadena a y b2microglobulina, 5 dominios:

2 dominios de unin al pptido

dominio tipo inmunoglobulina regin transmembranal tallo citoplasmtico b2-microglobulina (cromosoma 15 en humano y 2 en ratn)

 Unen pptidos antignicos intracelulares. Permiten la carga de antigenos de 8- 10 aminocidos.

La regin 1 y 2 son altamente polimorficas.

MHC-I
Presenta antgenos que son generados dentro de una clula (ej, protenas virales en clulas infectadas)
Degradados en fragmentos (ej, peptidos) dentro de la clula Enviados a la superficie celular unidos a la molculas de histocompatibilidad clase I Aqu ellos pueden ser reconocidos por clulas T CD8+ citotoxicas Ellas tienen una maquinaria para destruir las clulas infectadas (antes que nuevos virus sean liberados y propaguen la infeccin).

Molculas de Histocompatibilidad Clase II

Son designadas como HLA-D (DP, DQ, DR)
Consisten en un surco en su extremo el cual siempre contiene un fragmento antignico. Los fragmentos unidos a las molculas clase II son antgenos que la clula ha tomado de su alrededor. derivados de

dos polipeptidos transmembrana. Interactan para formar

Las molculas extracelulares son introducidas por endocitosis. Los endosomas se fusionan con los lisosomas y su contenido es parcialmente digerido. Los fragmentos resultantes son puestos en molculas clase II y regresada a la superficie celular. IFNg aumenta la expresin de molculas clase II.

MHC I

MHC II

MHC Clase II

Formada por cadena a y b, 4 dominios: dominio de unin al pptido dominio tipo inmunoglobulina regin transmembranal

tallo citoplsmatico

Se unen pptidos antignicos que fueron generados por molculas o microorganismos extracelulares. Permiten la carga de antgenos de ms de 10 aminocidos La regin 1 y 1 son altamente polimrficas.

Las molculas Clase II, Norrmalmente expresadas en:

Mmacrfagos, linfocitos B , clulas dendrticas que se especializan en procesamiento y presentacin de antgenos extracelulares a los linfocitos T

La presentacin de antgenos por molculas clase II difiere de las clase I en dos vas importantes:

Todas las clulas pueden presentar antgenos con molculas clase I, mientras solo ciertas clulas lo hacen con clase II
Los fragmentos antignicos presentados por molculas clase I son generados de macromolculas sintetizadas dentro de la clula, mientras que las presentadas por clase II han sido adquiridas de afuera de la clula.

Los antgenos exgenos (inhalados, ingeridos, o inyectados) son tomados por clulas presentadoras de antgeno "profesionales"; en las cuales esta funcin es su propsito principal. Estas clulas son: Clulas fagocticas como macrfagos y clulas dendrticas Linfocitos B ("clulas B"); los cuales son responsables de producir anticuerpos contra el antgeno.

IFNg

Presentacin de Antgenos

CD1

Molcula que presenta Antgenos APCs y clulas del timo Presentan antgenos lipidicos

CD1
Linfocitos T CD1 a CD1 b Grupo 1 CD1 c CD1 e
GENES RELACIONADOS A LA FAMILIA DE CD1

Lpidos microbianos Antgenos glucolipdicos Acidos miclicos Lipoarabinomananas Fosfolipidos -1-hexosa Clulas NKT

Grupo 2

CD1 d

Glucolpidicos
-galactosilceramidas

Caractersticas del reconocimiento antignico por clulas T Antgenos reconocidos por clulas T
Reconocen solo peptidos y no molculas completas Peptidos antignicos lineales no conformacionales Antgenos asociados a clulas, protenas solubles no Clulas T CD4+ y CD8+ reconocen antgenos extracelulares y citoslicos respectivamente Solo peptidos unidos a las molculas MHC Los peptidos se unen al surco del MHC extendidos MHC son protenas de membrana que muestran peptidos unidos sobre la superficie celular Las vas de ensamblaje del MHC aseguran que clase II presente protenas extracelulares y clase I peptidos citoslicos

Diferencias en el reconocimiento antignico por clulas T y B

Primera Inmunizacin Segundo reto antignico Clulas B produccin Ac

Respuesta inmune secundaria Clulas T (DTH)

Protena natural Protena natural Protena Protena natural desnaturalizada Protena natural Protena desnaturalizada

+ ---

+ + +

Protena Protena desnaturalizada desnaturalizada

Propiedades y funciones de las clulas Expresin de presentadoras de antgeno a clulas T CD4+

Tipo celular Clulas dendrticas (langerhans) MHC clase II Constitutivo, incrementa maduracin e IFNg Bajo o negativo, inducible IFNg Coestimuladores Constitutivo CD40-CD40L, incrementa maduracin e IFNg Interacciones CD40-CD40L Inducible por LPS, IFNg Inducibles por clulas T (CD40CD40L) Funcin principal Inicio de la respuesta de clulas T a Ag proteicos Induccin y fase efectora de RIC

Macrfagos

Linfocitos B

Constitutivo, incrementa IL-4

Presentacin antignica a T CD4+ en RIH

Las rutas endgena y exgena de procesamiento antignico involucra cuatro fases

Toma: acceso de antgenos naturales/patgenos intracelulares a las vas de degradacin

Degradacin: Proteolisis limitada para reducir antgenos naturales a peptidos antignicos

Formacin de complejos: Mecanismos que cargan el peptido antignico en las molculas MHC Presentacin: Transporte y expresin del complejo MHCpeptido antignico sobre la superficie celular para su reconocimiento por las clulas T

pH 6-6.5 pH 5-6

pH 4.5-5

Procesamiento antignico

Binding of Epitopes from Exogenous Antigens to MHC-II Molecules in an Antigen-Presenting Cell (APC)

Activation of a Th-Lymphocyte by an APC

Interleukin-Induced Proliferation and Differentiation of an Activatedyte

Clulas T citotxicas

Los virus infectan todo tipo de clulas, aunque no todas expresan molculas MHC II Cuando se replican intracelularmente en clulas que no son macrfagos, los virus no son afectados por anticuerpos o activacin de macrfagos Los virus pueden ser eliminados por destruccin de la clula hospedera por clulas T citotxicas Para prevenir la destruccin de tejidos sanos, CTL deben ser controlados CTL son controladas indirectamente por clulas T cooperadoras especficas de antgeno o directamente por seales de las clulas dendrticas

Procesamiento de antgenos endgenos

Toma: Antgenos o patgenos presentes en las clulas Degradacin: Antgenos sintetizados en citoplasma son enviados a degradacin proteoltica en el citoplasma Formacin de complejos: Mecanismos que cargan el peptido en las molculas MHC I son distintos a los usados por molculas MHC II Presentacin: Transporte y expresin del complejo pptido antignico-MHC clase I sobre la superficie celular para el reconocimiento por las clulas T

Erp57

Procesamiento antignico

Binding of Epitopes from Endogenous Antigens to MHC- I Molecules in a Virus-Infected Cell

An MHC-I Molecule on a Virus-Infected Cell Presenting a Bound Viral Epitope to a Tc-Lymphocyte with a Matching TCR/CD8 on its Surface

A Cytotoxic T-lymphocytes (CTL) Lysing a Virus-Infected Cell

REGULACIN DE LA TRANSCRIPCIN DE LOS GENES DEL MHC

Genes de clase I:
Transcripcin basal o constitutiva Transcripcin inducida por citocinas
TNF, LT, IFN-a, b o g Incrementan la sntesis de: MHC I TAP-1 y TAP-2 LMP1 Y LMP2

Genes de clase II:

Transcripcin inducida por citocinas
IFN-g Incrementan la sntesis de: MHC II

La transcripcin es inhibida por IL-10

GRACIAS.3