Recomendaes da Cmara Tcnica Nacional de Medicina Baseada em Evidncias do Sistema Unimed

Palivizumabe

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I Elaborao Final: 23/11/2007

II Autores: Dr. lvaro Koenig**, Dra. Llia Maria de Almeida Carvalho**, Dra. Clia Maria da Silva**, Dra. Claudia Regina de O. Cantanheda*, Dr. Vitor Andr Romo**, Dra. Izabel Cristina Alves Mendona*, Dra. Silvana Mrcia Bruschi Kelles*, Dr. Alexandre Pagnoncelli*, Dr. Carlos Augusto Cardim de Oliveira*, Dr. Jurimar Alonso*, Dr. Luiz Henrique P. Furlan*, Dr. Valfredo da Mota Menezes*.
*Membros da Cmara Tcnica de Medicina Baseada em Evidncia ** Membros do GTAS Belo Horizonte

Declarao de iseno de conflito de Interesses Os membros da Cmara Nacional de Medicina Baseada em Evidncias declaram que no mantm nenhum vnculo empregatcio, comercial ou empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indstria farmacutica ou de insumos para rea mdica. Todos os membros da Cmara Nacional de Medicina Baseada em Evidncias trabalham para o Sistema Unimed.

III Previso de Reviso: ___ / ___ / _____

IV Tema: Uso do palivizumabe em lactentes prematuros

V Especialidade Envolvida: Pediatria, Neonatologia

VI Questo Clnica: H benefcio com o uso do anticorpo monoclonal palivizumabe na preveno e/ou atenuao do curso clnico da bronquiolite causada pelo vrus sincicial respiratrio? Esta medida profiltica apresenta custoefetividade?

VII Enfoque: Preveno

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VIII Introduo: Bronquiolite uma infeco respiratria viral caracterizada por inflamao dos bronquolos, com manifestaes clnicas de obstruo das vias areas. Febre, tosse, sibilos expiratrios, taquipnia, tiragem, apnia e dispnia so sinais e sintomas proeminentes. A incidncia maior entre lactentes de dois a seis meses de idade1. O vrus sincicial respiratrio (VSR) est associado a 70% dos casos de bronquiolite, sendo responsvel por quase 100% dos casos no inverno. A morbimortalidade da doena est relacionada aos seguintes fatores de risco: prematuridade, baixo peso, doena pulmonar crnica, cardiopatia congnita, imunodeficincia e idade < 6 meses. O risco de morte em 2 semanas de 3,4% para pacientes com cardiopatia congnita e 3,5% para pacientes com doena pulmonar crnica (displasia bronco-pulmonar) em comparao com os outros grupos1. Medidas de preveno da doena incluem precaues de contato e imunoglobulina (palivizumabe). Um aspecto crtico na preveno do VSR em lactentes de alto-risco a educao dos pais e cuidadores sobre a importncia de evitar a exposio do lactente ao VSR. So medidas importantes: evitar ambientes de creche ou com fumantes e higienizao adequada das mos sempre que algum da famlia apresente infeco respiratria. Imunoglobulina humana endovenosa anti-VSR (RSV-IGIV) e palivizumabe so medicamentos que atenuam a severidade da doena, sem, no entanto, prevenir a infeco. No apresentam, tambm, qualquer benefcio no tratamento de pacientes j com a infeco2. Palivizumabe uma imunoglobulina IgG1, glicoprotica, murina, humana endovenosa anti-VSR ou anticorpo monoclonal

monoclonal antiF com atividade neutralizadora e inibidora de fuso contra o Virus Sincicial Respiratrio (VSR). Palivizumabe administrado na dose de 15 mg/kg, 1 x ao ms, durante 5 meses, por via intramuscular (maio a setembro)2.

IX Registro na ANVISA: 105530231

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Princpio ativo: Palivizumabe

Nome Comercial: Synagis 50 ou 100 mg de p lifilo injetvel + soluo diluente 1 ml. Vencimento do registro: 03/2009

X Metodologia: Fonte de dados: Biblioteca Virtual em Sade BVS (LILACS, MEDLINE e Biblioteca Cochrane), PubMed.

Palavras-chaves: Vrus sincicial respiratrio humano-Respiratory syncytial virus, human, Infeces por vrus respiratrio sincicial-Respiratory syncytial virus infections, Infeces respiratrias-Respiratory tract infections, Palivizumabe.

Desenhos dos estudos buscados: ensaios clnicos randomizados e controlados.

Perodo pesquisado: 1998 a 2007.

Populao includa e excluda: crianas com idade inferior a dois anos, com antecedente de prematuridade.

Resultados da busca bibliogrfica: - Estudos clnicos em humanos: - Estudos randomizados controlados: 02 - Revises sistemticas: 02 - Estudos no randomizados: estudo de srie de casos: 09 - Revises narrativas: 04

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O grau de recomendao tem como objetivos dar transparncia s informaes, estimular a busca de evidncia cientfica de maior fora e auxiliar a avaliao crtica do leitor, o responsvel na tomada de deciso junto ao paciente.
Nvel de Evidncia Cientfica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for Evidence-based Medicine - ltima atualizao maio de 2001
Grau de Recomendao Nvel de Evidncia Tratamento/ Preveno Etiologia
3

Diagnstico

Reviso Sistemtica (com Reviso Sistemtica (com homogeneidade) 1A de Ensaios Clnicos Controlados e Randomizados A 1B Ensaio Clnico Controlado e Randomizado com Intervalo de Confiana Estreito Resultados Teraputicos do tipo tudo ou nada Reviso Sistemtica (com homogeneidade) de Estudos de Coorte homogeneidade) de Estudos Diagnsticos nvel 1 Critrio Diagnstico de estudos nvel 1B, em diferentes centros clnicos Coorte validada, com bom padro de referncia Critrio Diagnstico testado em um nico centro clnico Sensibilidade e Especificidade prximas de 100% Reviso Sistemtica (com homogeneidade) de estudos diagnsticos de nvel > 2 Coorte Exploratria com bom padro de 2B Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clnico Randomizado de Menor Qualidade) Referncia Critrio Diagnstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados B 2C Observao de Resultados Teraputicos (outcomes research) Estudo Ecolgico Reviso Sistemtica (com homogeneidade) de Estudos Caso-Controle Reviso Sistemtica (com homogeneidade) de estudos diagnsticos de nvel > 3B Seleo no consecutiva de casos, ou 3B Estudo Caso-Controle padro de referncia aplicado de forma pouco consistente C 4 Relato de Casos (incluindo Coorte ou Caso-Controle de menor qualidade) Estudo caso-controle; ou padro de referncia pobre ou no independente

1C

2A

3A

Opinio desprovida de avaliao crtica ou baseada em matrias bsicas (estudo fisiolgico ou estudo com animais)

XI Principais estudos encontrados:

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O estudo IMpact-RSV4 multicntrico randomizado, duplo cego e placebo controlado, avaliou o uso de palivizumabe ou placebo aplicados em dose nica mensal por cinco meses durante os meses de maior incidncia do VSR. Foram includas 1502 crianas (placebo: 500 e palivizumabe: 1002). Critrios de incluso: prematuros < 35 semanas e com at seis meses de idade ou crianas < 2 anos, broncodisplsicas em uso de corticide, de oxignio, de broncodilatadores ou de diurticos. O seguimento foi realizado at 30 dias aps a ltima dose do medicamento e os desfechos avaliados foram taxa de hospitalizao por VSR (sorologia+) tempo de hospitalizao, utilizao de oxignio suplementar, permanncia de UTI, utilizao de ventilao mecnica e incidncia de otite mdia aguda. A incidncia de hospitalizao por VSR foi de: (placebo x palivizumabe) 10,6% x 4,8% 8,1% x 1,8% 12,8% x 7,9% NNT 17 (total de pacientes) NNT 16 (prematuros < 35 semanas) NNT 20 (broncodisplsicos)

Total de dias de hospitalizao por VSR por 100 crianas foi de 62,6 (placebo) vs 36,4 (palivizumabe). Efeitos adversos foram semelhantes nos dois grupos. No houve diferena na incidncia de ventilao mecnica (0,2% vs 0,7%, p= 0,280) e nem no nmero de dias de ventilao mecnica (1,7 dias vs 8,4 dias, p= 0,210). Comentrio dos revisores: Estudo clnico randomizado, duplo cego, multicntrico, financiado pelo fabricante. Tempo de seguimento curto (5 meses), sem avaliao do desfecho principal mortalidade. NNT elevado para todos os subgrupos analisados, tornando a cara a profilaxia e, portanto, pouco custo-efetiva.

Reviso sistemtica6 sobre o custo-efetividade do palivizumabe na profilaxia do VSR, tendo como perspectiva o sistema de sade ingls. Os autores concluem que embora o palivizumabe seja seguro e eficaz na reduo de hospitalizao por VSR, seu custo elevado excede qualquer ganho oriundo das

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menores taxas de hospitalizao. Seu uso somente ser custo efetivo caso a taxa de hospitalizao for VSR seja de 31% (usualmente em torno de 10%).

Em outro estudo econmico7, usando modelo de anlise de deciso, so avaliadas as taxas incrementais de custo-efetividade da profilaxia de VSR com palivizumabe. A perspectiva do estudo societria. A taxa de desconto de 3% ao ano. So computados os custos diretos e indiretos e avaliadas a qualidade de vida, considerando as probabilidades de hospitalizao por VSR bem como a de desenvolver asma aps a bronquiolite. Os dados de eficcia do palivizumabe so baseadas no estudo IMpact. Os custos so expressos em dlares americanos de 2002. A anlise de sensibilidade mostra custos incrementais por QALY excessivamente altos em todos os cenrios avaliados e para todas as idades gestacionais entre 26 e 32 semanas. O custo por QALY somente menor que US$ 200.000 quando a eficcia do palivizumabe de 95% e seu custo reduzido a 25% do atual. Anlise farmacoeconmica do programa Medicaid de Carolina do Norte8 mostra que palivizumabe aumenta consideravelmente os custos diretos quando aplicado a lactentes de moderado risco - prematuros de 32 a 35 semanas. O custo para o sistema de sade de US$ 5117/criana com profilaxia versus US$371/criana sem profilaxia, mesmo considerando a reduo na taxa de hospitalizao verificada no estudo IMPACT.

Estudo de coorte retrospectivo do Kansas Medicaid Program9 analisa os dados de custo-efetividade do palivizumabe na estao de VSR de 1999-2000. Os custos da profilaxia foram 6,67 vezes maiores que os custos decorrentes da infeco pelo VSR sem profilaxia.

Reviso sistemtica10 dos estudos de custo efetividade do palivizumabe na profilaxia da infeco pelo VSR mostra resultados variveis e conflitantes, sendo que a maioria considera o palivizumabe como no custo-efetivo quando usado em conformidade com as indicaes da American Academy of Pediatrics (AAP). Em

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anlise de subgrupo o autor mostra que estudos financiados pelo fabricante reportaram maior custo-efetividade e economia de recursos com a profilaxia, que os estudos sem financiamento da indstria (p=0,0002).

Em anlise econmica11 do uso profiltico de palivizumabe em crianas cardiopatas foram usadas as probabilidades de hospitalizao e de eficcia de ensaio clinico de Feltes et al e uma coorte hipottica de 10000 pacientes. Foi usado modelo de anlise de deciso. A perspectiva foi societria, os custos foram calculados em dlares de 2002 e a taxa de desconto foi de 3%. Considerando a aplicao de 5 doses de palivizumabe para 5000 pacientes cardiopatas e descontando os benefcios na reduo de hospitalizao, a perda lquida para o sistema de sade seria de US$ 20.415.373,00.

Avaliao de tecnologia em sade da Nova Zelndia12 considerou o uso de palivizumabe na profilaxia do VSR como agregadora de custo. O uso de palivizumabe foi recomendado apenas para lactentes com doena pulmonar crnica em uso de oxignio domiciliar, seguido daqueles nascidos com < 28 semanas.

Comentrio dos revisores: Estudo de srie de casos com estratificao de grupos e anlise bem conduzida. O estudo mostrou que h > ndice de hospitalizaes, > permanncia hospitalar, > nmero de utilizao de CTI, > atendimento ambulatorial, > consultas com generalistas para doena respiratrias, > custos com os cuidados e sade para os prematuros com DPC e infeco documentada para o VSR, durante os dois primeiros anos de vida. Entretanto, neste estudo no h comparao com lactentes que usaram a profilaxia com o palivizumabe. Fica, assim, impossvel a inferncia sobre o benefcio nesse grupo de lactentes. Os autores argumentaram que os estudos j realizados avaliaram os custos iniciais com a infeco em prematuros com DPC, sinalizando que a profilaxia poderia ser custo-efetiva nesses lactentes (prematuros <32 semanas com DPC).

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Nvel de evidncia C: Grau de recomendao: 3.

Em 2003 a AAP atualizou as recomendaes para a profilaxia do VSR com palivizumabe13. 1. Crianas menores de 02 anos com doena pulmonar crnica (displasia broncopulmonar) que necessitaram de terapia com oxignio suplementar, broncodilatadores e corticides nos seis meses anteriores ao incio da estao de VSR. 2. Lactentes com IG menor 28 semanas e com at 12 meses de idade. 3. Lactentes com IG entre 29 a 32 semanas com at 06 meses de idade. 4. Lactentes com IG de 32 semanas + 01 dia, at 35 semanas + 0 dia, menores de 06 meses e com dois ou mais fatores de risco: Freqentar creche ou berrio Irmos em idade escolar Exposio a ambientes poludos Anomalias congnitas das vias areas Doenas neuromusculares graves 5. Crianas com idade at 02 anos com cardiopatia ciantica ou com cardiopatia que necessita medicao para controle de insuficincia cardaca ou com cardiopatia associada com hipertenso pulmonar. As recomendaes da AAP foram embasadas em apenas dois ensaios clnicos de fase III. Os dois estudos avaliaram a profilaxia para o VSR com o palivizumabe e mostraram somente diminuio na taxa de hospitalizao por VSR, sem diminuio da mortalidade. No mesmo sentido, anlises econmicas mostraram, em sua maioria, que a profilaxia com palivizumabe no custo efetiva quando aplicada a todos os pacientes de risco arrolados nas recomendaes da AAP. Estudo populacional longitudinal avaliou durante seis anos consecutivos as taxas de hospitalizao relacionadas ao VSR em pacientes com cardiopatia congnita. Usando os dados de eficcia do estudo de Feltes foi calculado o

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nmero de pacientes cardiopatas que deve ser tratado com palivizumabe (NNT), para cada idade, para prevenir uma internao. Idade <6 m <12 m 12-24 m <24 m Taxa Hosp. 2,5 2,0 0,5 1,3 NNT 80 154 259 177

Quatro fatores apresentam grande impacto na relao custo-efetividade7: - Preo da droga; - Efeito do tratamento (reduo do uso de hospitalizaes); - Incidncia de hospitalizaes por VSR; - Custos de assistncia relacionada ao VSR.

XII Recomendao final: Considerando que os ensaios clnicos mostraram benefcios somente em desfechos intermedirios, que no reduziram mortalidade e taxa de admisso em UTI, e que o nmero de pacientes necessrios para tratar para evitar uma internao varia com a incidncia da infeco pelo VSR e ainda com a taxa de hospitalizao dela decorrente, a CTNMBE no favorvel incorporao da droga Paliivizumabe na preveno da bronquiolite causada pelo VSR.

XIII Bibliografia:
1. Lozano JM. Bronquiolite. In British Medical Journal. Evidncia Clnica: conciso. 11a ed. Traduzido por Bolner AR. Porto Alegre: Artmed; 2005. p. 368-370.

2. Fuller H, Mar C. Immunoglobulin treatment for respiratory syncytial virus infection (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, n. 2, 2007. Oxford: Update Software.

3. Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for

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Evidence-Based Medicine. Disponvel em URL: http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/old_levels.html.

4. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. (The IMpact-RSV Study Group). Pediatrics 1998;102(3):531-7.

5. Feltes TF et al for the Cardiac Synagis Study Group. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to RSV in young children with hemodinamically significant congenital heart disease. J Pediatr 2003;143:532-40

6. Embleton ND, Harkensee C, Mckean MC. Palivizumab for preterm infants is it worth it? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005, 90: f286-9

7. El Hassan NO et al. Cost effectiveness analysis of palivizumab in premature infants without chronic lung disease. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 1070-6

8. Wegner S et al. Direct cost analysis op palivizumab treatment in a cohort of at-risk children. Evidence from the North Carolina Medicaid Program. Pediatrics 2004; 114(6): 1612-19.

9. Shireman TI, Braman KS. Impact and cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis for Kansas Medicaid's high-risk children. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 1251-5.

10. Kamal-Bahl S, Doshi J, Campbell J. Economic analysis of RSV immuno prophylaxis in high-risk infants. A systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 1034-41.

11. Yount LE, Mahle WT. Economic analysis of palivizumab in infants with congenital heart disease. Pediatrics 2004; 114(6): 1606

12. Vogel AM et al. Palivizumab profhylaxis of RSV infection in high-risk infants. J Pediatr Child Health 2002; 38 (6): 550-4.

13. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. Revised indications for the use of palivizumab and respiratory syncytial

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virus immune globulin intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections. Pediatrics 2003;112(6 Pt 1): 1442-6.

Anexo I Resumo dos principais trabalhos analisados:

Autor e desenho do estudo

Nmero de pacientes (n)

Popula o includa Lactentes 35 sem gestacion al 6 m idade, 24 m idade c/ DPC que demanda ram tto.(O2 suplemen tar, corticide )

Desfecho principal avaliado

Resultados

Estudo IMpact (1998). ECR, multicntrico.

1502 pacientes 500 placebo, 1002 palivizumabe

Hospitaliza o p/ infeco pelo VSR.

O uso do palivizumabe no mostrou reduo significativa do no. de internaes pelo VSR p=0,001. No modelo de regresso logstica a idade gestacional no foi preditiva de hospitalizao pelo VSR. No houve diferena significativa entre a admisso em CTI (p=0,26 e nem quanto ao uso de ventilao mecnica e nem quanto aos dias de ventilao (p=0,210). Reduo na taxa das hospitalizaes para os usurios de palivizumabe ou placebo 9,7% versus 5,3% (NNT=22)

Feltes et al.(2003) ECR.

1287 pacientes

Crianas 2 anos de idade, com cardiopati a congnita

Taxas de hospitaliza es e nmero de dias de permannc ia

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Duppenthaler et al. (2004). Estudo de coorte.

813 crianas

Greenough et al. (2001). Estudo de srie de casos.

235 pacientes 45 c/ infeco VSR documentada 24 com provvel infeco VSR 64 outros problemas respiratrios 106 internao por outros problemas ou sem internao.

E reduo de 56% nos dias de permanncia. Crianas Taxa de Taxas de hospitaliz hospitaliza hospitalizao adas o de (por 100/pacientes/an devido crianas infeco <24 m com o) para crianas pelo cardiopatia com cardiopatia VSR, congnita congnita: 2,5, 2 0,5 e 1,3 para os durante 6 (CC) e anos, no NNT com grupos etrios: territrio palivizuma <6, <12, 12-24 e de be para <24 m; e para crianas sem Canto prevenir (Suia). hospitaliza CC: 1,4, 1,6, 2,7 e 1,8. NNT 80 o pelo VSR; (35-245) e 259 (72-2140) para os vrios grupos etrios. Lactentes Utilizao Lactentes com infeco prematur de servios documentada por os c/ VSR utilizaram DPCcom de sade Internao mais os servios IG 32 de sade e semanas por VSR demandaram que utilizaram maior custos que os outros grupos cuidados de sade (p<0,001, nos 2 p<0,05. primeiros anos de vida.

Anexo II Impacto financeiro (Exemplo: lactente 15mg/kg X 5 doses Frasco ampola 100 mg 4.977,84 x 5 = 24.899,20 NNT (geral) = 17 24.899,20 x 17 = 423.286,40

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Contatos com: Cmara Tcnica Nacional de Medicina Baseada em Evidncias Viviam Siqueira Goor Fone: (11) 3265-9794 e-mail: viviam@cfd.unimed.com.br

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