Mononucleosis infecciosa

Presentacin de una caso Una joven de 16 aos previamente sana consulta por fiebre de varios das, dolor de garganta y debilidad. Se encuentra muy cansada, con 39C. El examen fsico muestra eritema farngeo difuso y agrandamiento moderado de las amgdalas y varias aeropatas dolorosas en la zona cervical anterior y posterior. Cul es el manejo de este caso? Problema clnico La mononucleosis infecciosa (MI) es un sndrome clnico que comnmente se asocia con la infeccin primaria por el virus de EpsteinBarr virus (VEB).El VEB es un herpesvirus gamma con un genoma de doble cadena de ADN de alrededor de 172 kb. Las encuestas seroepidemiolgicas indican que casi el 95% de los adultos de todo el mundo est infectado con el VEB. En los pases industrializados y en los grupos de mayor nivel socioeconmico, la mitad de la poblacin de 1 a 5 aos tiene la infeccin primaria por el VEB; otro gran porcentaje se infecta en la segunda dcada de la vida. La infeccin primaria por VEB es rara en el primer ao de vida, presumiblemente debido a la elevada seroprevalencia materna y al efecto protector de los anticuerpos maternos transferidos a travs de la placenta. En los pases en desarrollo y los grupos de bajo nivel socioeconmico, la mayora de las infecciones ocurre en la primera infancia. E los nios ms grandes, la infeccin primaria suele manifestarse como una enfermedad inespecfica; los sntomas tpicos son raros. La MI afecta ms comnmente a quienes tuvieron la infeccin primaria con el VEB despus de la segunda dcada de la vida. Debido a que en las ltimas dcadas han mejorado las condiciones econmicas y sanitarias, la infeccin por el VEB en la primera infancia ha comenzado a ser menos frecuente y es ahora ms comn en adolescencia. Por ejemplo, las tasas de seroprevalencia entre los 5 y los 9 aos en zonas urbanas del Japn cayeron de un 80% en 1.999 al 59% desde 1.995 hasta 1.999. La incidencia general de MI en Estados Unidos es de casi 500 casos por ao, con una incidencia mayor en el grupo de 15 a 24 aos. Un total de 30% a 75% de los estudiantes de primer ao de la escuela secundaria son seronegativos para el VEB. Aproximadamente el 10-20% de las personas susceptibles se infecta cada ao y el 30-50% de esas personas desarrolla MI. No parecen existir ciclos anuales o estacionales o cambios en la incidencia, como tampoco una predisposicin diferente por el sexo. La transmisin del VEB ocurre predominantemente por exposicin a la saliva infectada, como resultado de besar y, en menor medida por las relaciones sexuales. El perodo de incubacin, desde el momento de la exposicin hasta el comienzo de los sntomas, se calcula en 30 a 50 das. La infeccin ltica de las clulas epiteliales de las criptas amigdalinas, los linfocitos B, o ambos, provoca la reproduccin viral, con un nivel de diseminacin salival elevado que disminuye durante el primer ao de la infeccin pero persiste durante toda la vida. Los linfocitos B con memoria de la infeccin latente circulan sistmicamente y sirven como reservorio del virus durante toda la vida. En forma transitoria, esos linfocitos expresan solo un grupo muy restringido de genes del VEB, lo que lo hace inaparente a las clulas de vigilancia inmunolgica. La MI despierta respuestas intensas contra el VEB a partir de los linfocitos T CD4+`y CD8+. La evidencia indica que estas respuestas de inmunidad celular limitan la infeccin primaria por el VEB y el control de la infeccin crnica pero tambin pueden favorecer los sntomas de la MI. Historia natural y complicaciones de la MI La mayora de los pacientes con MI se recupera sin secuelas aparentes. Las publicaciones sobre la historia natural de la enfermedad tienen diferencias debido a las variaciones en los estudios de poblacin, criterios diagnsticos y mtodos utilizados. Los estudios prospectivos muestran que la mayora de los hallazgos clnicos y de laboratorio se resuelven en 1 mes, pero las adenopatas cervicales y la fatiga pueden permanecer ms tiempo. Aunque se ha descrito fatiga persistente (6 meses) con alteraciones funcionales, la mayora de los pacientes reasume sus actividades habituales dentro de los 2 a 3 meses. La MI puede asociarse con varias complicaciones agudas. Las complicaciones hematolgicas se observan en el 25-50% de los casos y suelen ser leves; incluyen la anemia hemoltica, la trombocitopenia, la anemia aplstica, la prpura trombocitopnica trombtica, el sndrome urmico-hemoltico y, la coagulacin intravascular diseminada. Las complicaciones neurolgicas, (5% de los casos) incluyen al sndrome de GuillainBarr, la parlisis facial, la meningoencefalitis, la meningitis asptica, la mielitis transversa, la neuritis perifrica, la cerebelitis y la neuritis del nervio ptico. Otras complicaciones raras pero potencialmente graves son la ruptura esplnica (0,5-1% de los casos) y la obstruccin de las vas areas superiores (1% de los casos) debido a la hiperplasia linfoidea y al edema de la mucosa. Aunque la infeccin primaria por VEB raramente es fatal, la infeccin puede ser fulminante. El VEB es un disparador infeccioso comn de la linfohistiocitosis hemofagoctica, la que clnicamente se caracteriza por fiebre prolongada, linfoadenopatas, hepatoesplenomegalia, erupcin, disfuncin heptica y citopenia. En una encuesta nacional japonesa reciente se hall una incidencia de de 1 caso/800.000 personas, la mitad de las cuales tena infeccin por VEB. El VEB asociado a la linfohistiocitosis hemofagoctica se observ en lactantes, nios y adultos, pero el 80% de los casos ocurri en nios de 1 a 4 aos. En algunos lactantes y nios afectados se han observado defectos genticos en las vas de citotoxicidad celular y la regulacin aberrante de las respuestas inflamatorias. Los varones con sndrome linfoproliferativo ligado a X aparentaban estar sanos hasta que ocurri la infeccin por el VEB, dando como resultado una MI muy grave o fatal. En los supervivientes suele desarrollarse hipogammaglobulinemia, linfoma de linfocitos B o ambos. Ha sido identificado el gen responsable del sndrome linfoproliferativo ligado a X (SH2D1A, el gen 1A que contiene el dominio SH2); este gen codifica una protena de 128 aminocidos, la cual representa un papel importante en la va de transduccin de los linfocitos T.

Estrategias y evidencias
Diagnstico. La presentacin ms comn de la MI es con dolor de garganta, debilidad o fatiga. La triada clsica de la presentacin de la MI es faringitis (en general, subaguda al comienzo), fiebre y linfadenopata. Menos comunes son las peqtequias palatinas, el edema periorbitario y el rash. La esplenomegalia no es constante (15-65% de los casos) pero se puede ver en la mayora de las ecografas. Las mujeres pueden presentar lceras vaginales. La faringitis afecta al 6% de todos los pacientes atendidos en forma ambulatoria.

El diagnstico diferencial debe establecerse con faringitis de cualquier etiologa pero la ms comn es producida por la infeccin por estreptococos del grupo A (nios: 15-30% de las faringitis; adultos: 10%). Esta incidencia elevada se observa en nios de 5 a 15 aos. Por lo tanto, aunque haya sospecha de MI es aconsejable descartar la faringitis estreptoccica mediante un anlisis del hisopado farngeo y el cultivo rpido o la bsqueda de antgenos bacterianos, ya que su tratamiento es la antibioticoterapia. Aunque se han publicado casos de infeccin concomitante por estreptococos del grupo A y VEB, se desconoce cul es su verdadera frecuencia, ya que la positividad del test rpido o el cultivo en un paciente con MI puede indicar colonizacin. Las erupciones morbiliformes son comunes en la MI tratada con amocixicilina o ampicilina (95% de esos pacientes) y otros antibiticos lactmicos (40-60%). Por eso, hay que tener precaucin al indicar antibiticos a pacientes con sospecha de MI. El diagnstico diferencial de la MI es limitado e incluye la infeccin primaria por el VIH, el herpesvirus (HHV-6), el citomegalovirus (CMV) o Toxoplasma gondii. Los hallazgos de laboratorio comunes en pacientes con MI son la linfocitosis (>50% de leucocitos) con linfocitosis tpicos. La deteccin de al menos 10% de linfocitos atpicos en un extendido de sangre perifrica de un paciente con MI tiene 75% de sensibilidad y 92% de especificidad para la MI. Los nios mayores y los adultos pueden tener elevado el nivel de aminotransferasas. La hiperbilirrubinemia y la ictericia son poco frecuentes. La infeccin primaria por VEB induce la actividad de un grupo heterogneo de anticuerpos (IgM) heterfilos circulantes contra los antgenos virales que tienen reaccin cruzada con los antgenos hallados en los eritrocitos de la oveja y el caballo. Para pesquisar pacientes con MI se recurre a las pruebas rpidas (monospot) para detectar esos anticuerpos heterfilos. Durante la primera semana, el 25% de los pacientes tiene pruebas negativas para los anticuerpos heterfilos; durante la segunda semana, el 5-10%. Una vez que los anticuerpos estn presentes, pueden persistir durante 1 ao o ms. Las pruebas para anticuerpos heterfilos son positivas solamente en el 25-50% de los nios menores de 12 aos. Para el diagnstico de MI, la prueba positiva para anticuerpos heterfilos tiene una sensibilidad aproximada del 85% y una especificidad del 94%. Los anticuerpos heterfilos suelen ser negativos en pacientes con MI asociada a una infeccin primaria por CMV, VIH-6 o toxoiplasma. Son pocos los casos publicados de pacientes con infeccin primaria de VEB y VIH tipo 1 (<1%). Por lo tanto, el diagnstico de MI puede ser confirmado en la mayora de los adolescentes, por su presentacin clnica, la presencia de linfocitos atpicos en la sangre perifrica y positividad de la prueba para anticuerpos heterfilos. Sin embargo, los pacientes con factores de riesgo de infeccin aguda por VIH deben ser pesquisados mediante las pruebas que detectan los cidos nucleicos del VIH. Debido a los efectos adversos fetales que acompaan a la infeccin primaria por CMV y toxoplasma en el embarazo, y el riesgo de transmisin madre a hijo del VIH, la sospecha de MI obliga a pruebas definitivas (determinacin de anticuerpos contra el VEB, anticuerpos IgM y, cido nucleico de CMV y prueba para VIH basada en cido nucleico). Se puede hacer el diagnstico definitivo de infeccin por VEB mediante pruebas para anticuerpos IgM e IgG contra los antgenos de la cpsida, los antgenos precoces y las protenas del antgeno nuclear VEB. Las respuestas IgM contra los antgenos de la cpsida viral suelen ser detectados al comienzo de los sntomas y la evidencia de esta respuesta aparece entre la 4 y 8 semana. En la infeccin crnica no se detectan los anticuerpos IgM, de manera que su presencia es realmente diagnstica de infeccin primaria por VEB. Los ttulos de anticuerpos IgG contra los antgenos de la cpsida viral son detectables al mismo tiempo que la presentacin de la MI o inmediatamente despus y persisten en niveles reducidos durante toda la vida. La IgG dirigida contra las protenas tempranas tiende aparecer junto el pico de respuesta de la IgM, alcanzando niveles mximos despus de la respuesta de la IgM. Los anticuerpos contra los antgenos tempranos suelen desaparecer 3-6 meses despus del comienzo de la enfermedad pero persiste en el 20% de las personas sanas por ao. Los anticuerpos IgG contra el antgeno nuclear del VEB no suele ser detectable hasta pasadas varias semanas del inicio de la MI. Manejo Sobre la base de la experiencia clnica, se recomienda el tratamiento de sostn. Para el alivio de la fiebre, el dolor de garganta y la debilidad estn indicados el acetaminofeno o los antiinflamatorios no esteroides, como as continuar con la ingesta de lquidos y alimentos. Aunque la indicacin de reposo es adecuada, el mismo no es necesario. Los pacientes pueden excretar niveles elevados de VEB por la saliva hasta 1 ao despus del comienzo de la MI. Si bien hay que tener precaucin con su transmisin, hay que tener en cuenta que la mayor parte de la poblacin es cero positiva para el VEB. La mayora de las roturas esplnicas conocidas, una complicacin temida de la MI, ocurre dentro de las 3 semanas que siguen al diagnstico, pero en la literatura se habla de 7 semanas posteriores al diagnstico. La mayora de los atletas no se siente bien para participar en los deportes hasta pasadas 3-4 semanas de enfermedad: evitar el ejercicio, incluyendo la participacin deportiva, durante al menos 3 semanas. Sin embargo, no se ha establecido bien el tiempo de espera hasta reiniciar los deportes de contacto. La deteccin del bazo mediante palpacin no es segura y para conocer su tamao puede recurrirse a la ecografa. Dada la rareza de la ruptura esplnica ms all de la 3 semana, una revisin reciente muestra que los pacientes pueden reiniciar los deportes de contacto despus de un mnimo de 3 semanas despus del inicio de la MI o, una vez que ha desaparecido la fiebre, despus que los sntomas y los signos han retrocedido o cuando se sienten suficientemente bien como para jugar. Areas de incertidumbre Tratamiento antiviral Existe un gran inters en desarrollar regmenes antivirales para el tratamiento de la MI. Al menos 5 estudios aleatorizados y controlados con aciclovir han mostrado una reduccin transitoria de la diseminacin viral orofarngea durante el tratamiento, con una recada despus de la suspensin del antiviral; el aciclovir no redujo significativamente los niveles de VEB en sangre perifrica como tampoco la duracin o la gravedad de los sntomas clnicos. Un estudio piloto reciente, aleatorizado, que compar a pacientes tratados con valaciclovir con pacientes sin tratamiento, (20 adultos jvenes con MI) mostr una disminucin transitoria de la diseminacin orofarngea del VEB durante el tratamiento y una reduccin del nmero y gravedad de los sntomas reportados en el grupo aciclovir, pero sin diferencias entre los dos grupos en cuanto a la carga viral en la sangre perifrica. Para verificar estos resultados se requieren estudios ms grandes, aleatorizados y con control ciego contra placebo. Un informe reciente que compar personas con infeccin crnica por VEB con un grupo control comprob que los pacientes que recibieron aciclovir durante 11 ao tenan menor frecuencia de linfocitos B de memoria infectados con VEB en la sangre perifrica. La

replicacin episdica de VEB se produce a travs de la proliferacin homeostsica de los linfocitos B de memoria; esta replicacin epismica est mediada por la ADN polimerasa del husped y por lo tanto no es sensible a la inhibicin antiviral. La replicacin viral ltica en la orofanringe o despus de la reactivacin de los linfocitos B de memoria est mediada por la ADN polimerasa viral, siendo sensible a la inhibicin antiviral. sto indica que el mantenimiento del reservorio de los linfocitos B de memoria depende, al menos en parte, de nuevos episodios de replicacin ltica del VEB. Sobre la base de los datos de 1 ao, los autores calcularon que el tratamiento con aciclovir diario tendra que perdurar al menos 1 ao. Corticosteroides Algunos clnicos experimentados han preferido el uso de corticosteroides para la MI no complicada, pero son escasos los datos que apoyan esta conducta. Una revisin de Cochrane compar la eficacia de los corticosteroides en el control de los sntomas con el placebo (4 trabajos) y otras intervenciones (3 trabajos). En su mayora, esos estudios son pequeos (24 a 94 individuos) y existe mucha variacin en el criterio diagnstico, los regmenes con corticosteroides utilizados, los mtodos analticos y los resultados medidos. Dos estudios mostraron que el grupo que recibi corticosteroides experiment una mejora inicial importante del dolor de garganta (12 horas despus de la administracin) en comparacin con el grupo que recibi placebo. Sin embargo, el efecto no fue sostenido. Un estudio demostr que el grupo tratado con corticosteroides tuvo una duracin ms corta de la fiebre. Los autores concluyeron que no existe suficiente evidencia como para recomendar el tratamiento con corticosteroides, adems de la falta de informacin sobre sus efectos colaterales. La experiencia clnica indica que los corticosteroides pueden ayudar al manejo de las complicaciones graves de la MI, como la obstruccin de las vas areas superiores, la anemia hemoltica y la trombocitopenia, aunque faltan estudios clnicos aleatorizados que lo avalen. Vacunas contra la infeccin por VEB La vacuna estudiada, subunidad de la glucoprotena 350, no protege contra la infeccin pero atena los sntomas. Tratamiento de los trastornos linfoproliferativos asociados a la infeccin primaria por el VEB Un estudio retrospectivo de 20 casos de linfohistiocitosis hemofagoctica tratados con etopsido que mostr una asociacin con menor mortalidad. Recientemente se han realizado estudios prospectivos que evaluaron estrategias teraputicas para la linfohistiocitosis hemofgoctica aguda, como la hemoterapia (etopsido, la ciclosporina y corticosteroides) con trasplante de clulas madre para los casos refractarios al tratamiento mdico. El sndrome linfoproliferativo ligado a X puede ser diagnosticado en el perodo prenatal y hacer el trasplante precoz de mdula sea. Infeccin por VEB y trastornos autoinmunes o cncer Se ha observado la asociacin de la infeccin por VEB con el linfoma de Burkitt o el carcinoma nasofarngeo como as la duplicacin del riesgo de esclerosis mltiple y un riesgo cuatro veces mayor de linfoma de Hodgkin. Hacen falta ms estudios para dilucidar el papel del VEB en estos trastornos. Guas Los autores afirman que no existen guas emitidas por sociedades mdicas para la evaluacin y el manejo de la MI. Conclusiones y recomendaciones Se debe sospechar MI en los adolescentes y adultos jvenes (10-30 aos) con fiebre, dolor de garganta y debilidad y, linfadenopatas y faringitis en el examen fsico. Los estudios de laboratorio que certifican el diagnstico de infeccin por VEB asociada a MI son la linfocitosis absoluta y relativa y la positividad de la prueba de anticuerpos heterfilos. En los casos en los que el diagnstico no es claro se puede hacer serologa especfica para el VEB. El tratamiento es sobre todo de sostn y no se recomienda el tratamiento antiviral como tampoco los corticosteroides para los casos no complicados. La mayora de los pacientes se recupera sin secuela y retorna a sus actividades normales dentro de los 2 meses del comienzo de la enfermedad. Dado que la mayor parte de la poblacin es positiva para el VEB, no es necesario tomar precauciones para el contagio.