Absorcin de Frmacos Mecanismos de Transporte a travs de Membranas

Biodisponibilidad
UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA PROGRAMA DE FARMACOLOGA MOLECULAR Y CLNICA LABORATORIO DE FARMACOCINTICA Y FITOFARMACOLOGA

La absorcin es un proceso farmacocintico que comprende el ingreso de la molcula de frmaco al organismo, desde su sitio de administracin inicial hasta alcanzar la circulacin sistmica. Por ende, es muy relevante comprender los mecanismos de transporte de las molculas de frmacos a travs de las membranas biolgicas, las que constituyen barreras a su paso a travs de las clulas de los distintos tejidos. Existen varios factores que condicionan la absorcin como tambin circunstancias que pueden alterar este proceso. La va de administracin, a su vez, impone determinadas caractersticas especiales que determinan cambios en el proceso de absorcin. 1. MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANAS A excepcin de la va intravenosa, donde por definicin no existe el proceso de absorcin, cualquier va de administracin de frmacos sita a las molculas de frmaco en un lugar inicial en el cual dichas molculas deben entrar en solucin con los lquidos del medio en el que se encuentran. Cualquier desplazamiento de las molculas de frmaco dentro del organismo deber realizarse a travs de las membranas biolgicas, que no son otra cosa que las membranas plasmticas de las clulas que componen los diferentes tejidos. La membrana plasmtica de todas las clulas, est constituda por una bicapa de lpidos y protenas. Los lpidos son molculas anfipticas, con su porcin polar o hidrfila orientada hacia el exterior de la membrana y su porcin apolar o hidrfoba, se orienta hacia el interior de la bicapa lipdica. De modo que el paso de una molcula a travs de una membrana celular debe enfrentar dos medios polares separados por uno apolar, lo que termodinmicamente representa barreras de energa que se oponen a su cruce. Revisaremos tres tipos de transporte a travs de membranas: transporte pasivo, transporte activo y filtracin. 2. TRANSPORTE PASIVO El transporte pasivo se caracteriza porque la fuerza impulsora del proceso para vencer la barrera de energa que impone la bicapa lipdica a las molculas de frmaco, se

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obtiene de la formacin de una gradiente electroqumica (electro por la gradiente de molculas que presentan carga elctrica neta y qumica por la gradiente de concentracin de las molculas). Termodinmicamente, la gradiente favorece la dicipacin de su energa almacenada en la direccin y sentido que va de mayor a menor concentracin molecular y de carga elctrica de las molculas del frmaco (figura 1). Por tanto, es un proceso que energticamente, no representa gasto alguno para la ecomoma celular.

Figura 1. Representacin grfica de la disipacin de la energa libre almacenada en el gradiente electroqumico, la cual acta como fuerza motrz del transporte pasivo a travs de la bicapa lipdica. (z), magnitud de la gradiente elctrica si la molcula presenta carga elctrica. (d/dX), variacin de la gradiente de concentracin qumica de la molcula. 2.1. Difusin simple. La difusin simple es la forma ms sencilla de transporte pasivo. La mayora de los frmacos, por su peso molecular bajo a mediano, pueden cruzar la bicapa lipdica venciendo la barrera de energa de sta a favor del gradiente electroqumico. Otra caracterstica importante que debe presentar una molcula para cruzar por difusin simple es su liposolubilidad, mientras mayor sta sea, aumentar la velocidad de difusin. La liposolubilidad de una molcula est expresada por su coeficiente de particin (o distribucin) lpido/agua. Todas estas caractersticas fisicoqumicas de las molculas estn includas en la ley de Fick, que predice la velocidad de difusin (ds/dt) de una molcula al cruzar una bicapa lipdica: ds/dt = (A D [Ce-Ci]) 1/X donde A es el rea de la bicapa sobre la cual ocurrir la difusin y X la distancia que debe recorrer a travs de la bicapa la molcula que difunde. Las caractersticas fisicoqumicas propias de la molcula estn representadas en D, la constante de difusin

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de la molcula y por , el coeficiente de particin lpido/agua. La fuerza electromotrz del proceso aparece en la expresin [Ce-Ci], es decir, la gradiente electroqumica. La ausencia de carga elctrica de la molcula es un factor muy importante, ya que una molcula apolar difunde con mayor facilidad que otra de iguales caractersticas, pero polar. Sin embargo, el grado de polaridad de las molculas de frmacos no es un valor absoluto, sino que depende del pH del medio en el cual se encuentra la molcula. La mayora de los frmacos son electrolitos dbiles, tanto cidos como bases y, en el medio acuoso del organismo, stos se encuentran parcialmente ionizados. k1 AH A- + H+

k2 La ecuacin anterior representa el equilibrio cido-base de un cido dbil, dnde k1/k2 es la constante de asociacin, Ka. El grado de ionizacin depender de la Ka de la molcula y de la concentracin de H+ del medio Ka - [H+] = {[A-] / [AH]} Si aplicamos el logartmo decimal a ambos lados de la ecuacin, sta queda expresada como Log Ka Log [H+] = Log {[A-] / [AH]} y reemplazando por la funcin p, o Log (argumento) y reordenando los trminos: pH = pKa + Log {[A-] / [AH]} que es la conocida ecuacin de Henderson-Hasselbach (para un cido dbil). La forma no ionizada de la molcula (AH, en el ejemplo del cido dbil) difundir libremente a travs de la bicapa lipdica en funcin de su liposolubilidad. Por el contrario, la forma ionizada (A- en nuestro ejemplo), estar termodinmicamente dificultada para cruzar la membrana celular debido a la presencia de carga elctrica que interacta con los dipolos del agua. Luego podemos concluir que si una membrana semipermeable, como la membrana celular, separa dos compartimientos (extra e intracelular, por ejemplo) en los que se encuentran disueltas las molculas del frmaco, slo podrn difundir a su travs la forma no ionizada hasta que se logre el estado de equilibrio en el que las concentraciones de la forma no ionizada a ambos lados de la membrana se igualen. En el caso de un frmaco cido dbil, su absorcin ser favorecida en un ambiente cido. Ahora bien, si los dos compartimientos separados por la membrana tienen diferente pH, la concentracin del frmaco ser tambin diferente una vez alcanzado el equilibrio. La concentracin ser mayor en el lado en que el pH induzca

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mayor ionizacin de la molcula. Este fenmeno se conoce como atrapamiento de frmaco. Y qu ocurrir si el frmaco es una base dbil? BH+ k1 k2 Cmo resulta la ecuacin de Henderson-Hasselbach? Bajo qu condiciones de pH aumenta la forma no ionizada? Qu valores de pH favoreceran la absorcin de un frmaco base dbil? Finalmente, debido a que el frmaco es retirado constantemente de su lugar de administracin por la sangre que lo distribuye en el organismo, nunca se alcanza el estado de equilibrio como ocurre in vitro, mantenindose permanentemente el gradiente electroqumico entre el sitio de administracin y la sangre, lo que permite que el proceso de absorcin se complete. 2.2 Difusin facilitada. Las protenas de membrana que se encuentran en las superficies extra e intracelular de la membrana cumplen variadas funciones. Una de ellas, las denominadas protenas transportadoras, son capaces de transportar ciertas sustancias de un lado a otro de la membrana plasmtica. No se conoce con exactitud cmo ocurre el proceso; hay evidencia que sugiere que algunas protenas transportadoras se mueven libremente dentro de la fase lipdica de la membrana. Son capaces de ligar, en sitios especficos, una sustancia en uno de los lados de la memebrana y, usando la energa de la gradiente electroqumica, pueden traslocar a la sustancia ligada al otro lado de la membrana, donde es liberada. Muchos aminocidos son transporatdos de esta manera (figura 2). Algunos frmacos poseen estructuras qumicas que les permiten reconocer y unirse al sitio de ligamen de la protena transportadora y ser translocados al interior celular, usando la energa almacenada en su gradiente electroqumico. B + H+

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Figura 2. Esquema de difusin facilitada de aminocidos (AA) y azcar (Az) por medio de protenas transportadoras al interior celular. La fuerza motrz para el proceso, proviene de la energa almacenada en la gradiente de concentracin de AA o de Az. La existencia de sitios de unin en la protena transportadora, que normalmente son usados por las sustancias endgenas, hacen que el sistema sea saturable cuando se ocupan en su totalidad los sitios de unin del transportador. Por la misma razn, existe la posibilidad de inhibicin competitiva del transporte por la presencia de las sustancias endgenas, o bien, por molculas afines por el mismo transportador. La figura 3 muestra la comparacin entre un sistema de transporte por difusin simple y otro por difusin facilitada.

Figura 3. Grfica comparativa entre el flujo y concentracin del sustrato, transportado por difusin simple (lnea contnua) y por difusin facilitada (linea discontinua). Al ocupar el sustrato todos los sitios de unin del

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transportador, el transporte se satura, cosa que no ocurre en la difusin simple, donde un aumento de la concentracin de sustrato induce un mayor flujo. 3. TRANSPORTE ACTIVO Los sistemas de transporte activo, a menudo llamados bombas, utilizan la energa libre almacenada en los enlaces de alta energa del fosfato del ATP como fuente de energa para producir el movimiento de la protena transportadora y la traslocacin de la sustancia transportada a travs de la membrana, ya que la traslocacin tiene lugar contra la gradiente electroqumica. Existen dos tipos de transporte activo: primario y secundario. 3.1 Transporte activo primario. Usa la energa del ATP directamente en el proceso de transporte mediante la accin de una ATP-asa que rompe el enlace del grupo fosfato terminal del ATP. La figura 4 (parte superior) ilustra este proceso. La bomba de Na+/K+ es responsable de establecer y mantener las gradientes de concentraciones de iones sodio y potasio que existen a travs de la membrana de las clulas. Otros ejemplos de transporte activo primario son la Ca2+-ATPasa de la membrana celular externa (responsable de transportar calcio fuera de la clula) y, la Ca2+-ATPasa del retculo sarcoplsmico de las clulas musculares (transporta calcio desde el citoplasma al retculo sarcoplsmico). 3.2 Transporte activo secundario. Usa la energa de una gradiente de concentracin previamente establecida por un proceso de transporte activo primario (figura 4, parte inferior). Por tanto, el transporte activo secundario usa indirectamente la energa derivada de la hidrlisis del ATP. El intercambio de Na+/Ca2+ a travs de la membrana celular es un ejemplo, como lo es el transporte de azcares y aminocidos. Los frmacos pueden utilizar este sistema de transporte activo al ser capaces de unirse al sitio de ligamen del transportador.

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Figura 4. La bomba Na+/K+-ATPasa (parte superior) hidroliza el ATP a ADP y fosfato inorgnico (Pi), liberando la energa libre del enlace fosfato terminal. La energa liberada se usa para cambiar la conformacin de la protena transportadora, resultando en el transporte de 3 Na+ desde el interior al exterior celular y 2 K+ en el sentido opuesto. La energa almacenada en la gradiente de sodio es usada en varios procesos de transporte activo secundario (parte inferior de la figura). Los aminocidos (AA), cloruros y azcares, como algunos frmacos, son transportados al interior celular va transporte activo secundario.

Al igual que en el transporte por difusin facilitada, en los sistemas de transporte activo, por utilizar protenas transportadoras con un nmero finito de sitios de unin a ligando, poseern cintica saturable (figura 3) y sern suceptibles de inhibicin competitiva con el sustrato endgeno. El transporte activo puede ser inhibido, adems, por sustancias o condiciones que (a) bloqueen la produccin de energa celular, como inhibidores metablicos (-CN), atmsfera anaerobia, cambios en la temperatura, etc., (b) sustancias que bloqueen a la protena transportadora, como la uabana, que bloquea la bomba Na+/K+-ATPasa y, (c) por inhibicin de la sntesis de la protena transportadora. 4. FILTRACIN La filtracin es un proceso de transporte a travs de las hendiduras intercelulares, por ende, difiere sustancialmente de los sistemas de transporte previante descritos. De preferencia ocurre en la pared de los capilares sanguneos, pasando las molculas del

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frmaco a travs de los espacios existentes entre las clulas, junto a las molculas de agua en la cual est disuelto, desplazandose entre los intersticios celulares. Este mecanismo de transporte intercelular coexiste con los otros mecanismos de transporte que ocurren en la membrana de las clulas. La velocidad de filtracin (es decir, el flujo de las molculas de frmaco) depende de varios factores. (a) Del tamao de la molcula de frmaco y del espacio intercelular. La fraccin de frmaco unida a protenas plasmticas no puede pasar a travs de estos espacios. Adems, la filtracin observada de un tejido a otro vara considerablemente, debido a las caractersticas histolgicas de la red capilar que posea. (b) De la concentracin del frmaco en el lquido que se est filtrando, ya que una mayor gradiente de concentracin representa una mayor fuerza motrz para el proceso. (c) De las presiones hidroesttica y coloidosmtica que se ejercen sobre la dosolucin (diferentes dependiendo del territorio capilar) y que actan como fuerza motrz. En la parte arterial del territorio capilar es mayor la influencia de la presin hidroesttica, en tanto que en la parte venosa, predomina la presin coloidosmtica. 5. PROCESO DE ABSORCIN. Como ya mencionamos, el proceso de absorcin de frmacos comprende el paso del frmaco desde el lugar de administracin hasta la circulacin sistmica. Existen mltiples factores que no solo condicionan el proceso de absorcin, sino que tambin factores que pueden alterar el normal desarrollo del proceso. 5.1. FACTORES DETERMINANTES EN LA TASA DE ABSORCIN DE FRMACOS. La tasa de absorcin de un frmaco depende de los siguientes parmetros: caractersticas fisicoqumicas de la molcula de frmaco, forma farmacutica, lugar de absorcin y elminacin presistmica del frmaco. 5.1.1. Caractersticas fisicoqumicas de la molcula. El peso molecular o tamao de la molcula es muy relevante, en particular para el transporte por difusin simple. Otro factor determinante en el tipo de transporte es su carcter cido o base y el valor de su pKa por cuanto determinarn el grado de ionizacin molecular. El coeficiente de particin lpido/agua, , determina su liposolubilidad. Estos factores condicionan el mecanismo de absorcin (tipo de transporte) y la velocidad del proceso. 5.1.2. Forma farmacutica. Para que ocurra el proceso de absorcin, el frmaco debe estar en solucin en los lquidos tisulares. Por esta razn las diferentes formulaciones farmacuticas condicionan la velocidad de disgregacin y disolucin. Las principales formas farmacuticas son solucin, suspencin, polvo, cpsulas y comprimidos. La presencia de los excipientes y los aditivos, que junto al principio activo conforman al medicamento, tambin tienen una influencia significativa en la capacidad de disgregacin y disolucin de la preparacin farmacutica, condicionando la velocidad de absorcin.

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5.1.3. Lugar de absorcin. La velocidad de absorcin ser mayor mientras mayor sea el rea, el tiempo de exposicin y la irrigacin del lugar de absorcin. Recordemos que la irrigacin mantiene el gradiente de concentracin del frmaco. Si el pH del medio favorece la forma no ionizada del frmaco se facilitar el proceso de absorcin. 5.1.4. Eliminacin presistmica. La administracin de frmaco por cualquier va, excepto la iv, puede impedir la llegada de todo el frmaco administrado a la circulacin sistmica. Pricipalmente el paso del frmaco desde su sitio de administracin al hgado por medio del sistema vena porta antes de alcanzar la circulacin sistmica y los tejidos, en los que debe ejercer su accin farmacolgica, se conoce como efecto de primer paso. El primer paso del frmaco por el hgado puede significar un primer proceso de metabolizacin por parte de las enzimas de las clulas hepticas. El pulmn es otro rgano que produce eliminacin presistmica. Otras formas de eliminacin del frmaco administrado es a travs de las heces antes de ser completamente absorvido, inactivacin por el pH del medio o por enzimas digestivas y, la metabolizacin del frmaco por las clulas del sistema gstrico o las bactreas intestinales. 5.2. FACTORES QUE ALTERAN LA ABSORCIN DE FRMACOS. Existen tres factores principales capaces de alterar significativamente el normal proceso de absorcin de frmacos: fisiolgicos, patolgicos y yatrognicos. 5.2.1. Factores fisiolgicos. Son variados dependiendo de la va de administracin. Entre stos podemos mencionar la presencia de alimentos, que disminuye el tiempo de exposicin y rea de absorcin. El embarazo altera la absorcin debido a cambios en la motilidad intestinal, cambios en el pH y alteraciones del flujo sanguneo. La edad condiciona cambios en la motilidad intestinal y alteraciones del pH, dependiendo si estamos en presencia de un prematuro, un adulto o un anciano. 5.2.2. Factores patolgicos. En el caso de la administracin de frmacos por va oral, son muy importates el vmito y la diarrea, por disminuir el tiempo de permanencia del frmaco en el tracto gastrointestinal. En la va intramuscular los factores ms importantes que alteran el proceso de absorcin son la alteracin del flujo sanguneo, estados de shock y la insuficiencia cardaca. 5.2.3. Factores yatrognicos. Son interacciones entre frmacos que alteran el proceso de absorcin, ya sea en forma directa por la formacin de precipitados entre ellos que impiden la normal absorcin del frmaco, o bien interacciones indirectas, al modificar el pH del medio, alterar la motilidad intestinal o el flujo sanguneo. 6. NIVELES PLASMTICOS. PARMETROS FARMACOCINTICOS Y BIODISPONIBILIDAD. 6.1. Curva de Niveles Plasmticos. La curva de niveles plasmticos representa la evolucin temporal de la concentracin en el plasma del frmaco administrado. Usualmente, se determina administrando una dosis determinada del frmaco en estudio a un paciente (o a un

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voluntario sano) y tomando muestras sanguneas cada cierto intervalo de tiempo. La muestra sangunea es analizada por HPLC para detectar la presencia de las molculas del frmaco y cuantificar su concentracin, usualmente en g de frmaco por ml de plsma. El anlisis de la curva de nivel plasmtico, caracterstico del frmaco y de la va de administracin, permite determinar una serie de parmetros farmacocinticos, como se aprecia en la figura 5.

Figura 5. Curva de la evolucin temporal del nivel plasmtico de un frmaco administrado por una va distinta de la iv. Se observa una curva con una primera fase ascendente, donde la velocidad del proceso de absorcin es superior al de eliminacin, seguida de una segunda fase descendente, donde los procesos de eliminacin superan la velocidad del proceso de absorcin. CME concentracin mnima efectiva, Cmx concentracin mxima, CMT concentracin mnima txica, PL perodo de latencia, Tmx tiempo mximo, IEF intensidad del efeecto farmacolgico, RT rango teraputico. Para toda va, excepto la iv, la curva de niveles plasmticos se caracteriza por mostrar una fase ascendente y otra descendente, pasando por un punto de inflexin. La fase ascendente, representa grficamente el proceso de absorcin y su pendiente la velocidad de absorcin. A tiempo cero, el momento de adminstracin, la concentracin plasmtica es cero, aumentando progresivamente hasta alcanzar un mximo, la concentracin mxima (Cmx). Para la mayora de los frmacos, la Cmx se relaciona con la intensidad del efecto farmacolgico. Trs el punto de inflexin, donde el valor de la pendiente es cero, sigue una fase descendente, que representa grficamente los procesos de eliminacin (biotransformacin y excrecin) y su pendiente la velocidad de dicho proceso. Es importante hacer notar que durante el desarrollo temporal de la curva de niveles plasmticos, ocurren simultneamente los procesos de absorcin y eliminacin. La fase ascendente y descendente representan la velocidad resultante de la sumacin de volocidades parciales de los dos procesos que antagonizan el nivel plasmtico del

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frmaco. As, en la fase ascendente de la curva, la velocidad parcial del proceso de absorcin es mayor que la velocidad parcial de los procesos de eliminacin y, como resultado neto, la curva tiene pendiente positiva, aumentando la concentracin del frmaco en la sangre. En la fase descendente ocurre exactamente lo contrario, siendo mayor la velocidad parcial de los procesos de eliminacin que la velocidad parcial del proceso de absorcin, determinando una pendiente negativa y la disminucin de la concentracin del frmaco en la sangre. En el punto de inflexin, ambas velocidades parciales se igualan, siendo la velocidad del proceso de absorcin igual a la de los procesos de eliminacin. Todo frmaco requiere una concentracin mnima en el plasma para que su accin farmacolgica tenga valor teraputico (CME, figura 5). El tiempo transcurrido en alcanzar este valor de concentracin se conoce como perodo de latencia, el cual vara dependiendo del tipo de frmaco y, con un mismo frmaco, vara dependiendo de la va de administracin utilizada. Todo el tiempo en el cual la concentracin del frmaco est por encima de la CME, representa la duracin del efecto farmacolgico. As mismo, para la mayora de los frmacos, mientras mayor sea la diferencia entre la Cmx y la CME, mayor ser la intensidad del efecto farmacolgico. El rango teraputico (RT), o margen de seguridad, es el rango de concentracin entre la CME y la concentracin mnima txica (CMT, la mnima concentracin del frmaco en el plasma capz de inducir efectos txicos). A mayor RT, existir mayor seguridad en el rango de dosificacin del frmaco. La administracin de frmacos por va intravenosa, por definicin, carece del proceso de absorcin (Podra Ud. dibujar la curva de niveles plasmticos iv sobre la curva de la figura 5?). As, la dosis administrada a tiempo cero representa la Cmx. Pero, para un mismo frmaco, la Cmx alcanzada por iv es equivalente a la alcanzada por otra va, digamos oral? Aqu entra en juego un nuevo concepto, la biodisponibilidad. 6.2. Biodisponibilidad. La biodisponibilidad indica la cantidad y forma en que un frmaco llega a la circulacin sistmica y, por tanto, est disponible para acceder a los tejidos y producir su efecto farmacolgico. La biodisponibilidad depende grandemente del proceso de absorcin y de las variables que lo condicionan, de la va de administracin y del efecto de eliminacin presistmica, en particular el efecto de primer paso heptico. La va intravenosa tiene una biodisponibilidad del 100%, misma que es significativamente inferior por otra va. Para cuantificar la biodisponibilidad por vo, por ejemplo, recurrimos a la curva de niveles plasmticos. Ya que mientras ms veloz sea el proceso de absorcin mayor ser la Cmx y aumentar la biodisponibilidad. Expresado matemticamente no es otra cosa que la derivada en el rango en que sta es mayor que cero, es decir:

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d(Cp) / dt Dado que la cantidad de frmaco biodisponible est representado por el rea bajo la curva, matemticamente representa la sumatoria de todas las variaciones infinitesimales de la Cp en el tiempo:
d(Cp)

/ dt, entre t=0 y t=

Vemos entonces, que la biodisponibilidad est afectada por la velocidad de absorcin y se puede cuantificar mediante el rea bajo la curva de niveles plasmticos. Existen variados procedimientos para cuantificar el rea y la velocidad a partir de la curva de niveles plasmticos sin tener que recurrir a las expresiones matemticas que las describen. No obstante, es de mayor inters el definir una herramienta que nos permita comparar las biodisponibilidades entre distintas vas de administracin con la iv, la cual es mxima. Se define la fraccin de absorcin (f) como la razn entre la biodisponibilidad de la va en estudio (oral en nuestro ejemplo) y la biodisponibilidad iv. El resultado siempre ser un nmero cuyo valor est entre 0 y 1. Generalmente, se multiplica por 100 para expresarlo en porcentaje: f = [ (ABC vo) / (ABC iv)] 100 donde ABC representa el rea Bajo la Curva de la va en cuestin. La figura 6B muestra el efecto del cambio de la f en la biodisponibilidad de un frmaco administrado por vo. Observe cmo otros parmetros pueden modificar la biodisponibilidad de un frmaco al variar la constante de absorcin, Ka (figura 6A), o la constante de eliminacin, Ke (figura 6C).

Figura 6. Curvas de niveles plasmticos de un frmaco administrado por vo y su biodisponibilidad de acuerdo a diferentes parmetros farmacocinticos. A,

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efecto de la velocidad de absorcin al modificar en tres rdenes de magnitud la constante cintica de absorcin (Ka). B, influencia en un incremento del 100% de la dosis (D) o de la fraccin de absorcin (f). C, efecto de la velocidad de eliminacin al duplicar el valor de la constante cintica de eliminacin (Ke). El comprender el proceso de absorcin de frmacos, junto a los dems procesos de la farmacocintica, permiten, por ejemplo, determinar el rgimen de dosificacin de un frmaco, o adaptarlo a los requerimientos individuales de la persona que requiere la farmacoterapia. Finalmente, como ejercicio, analice la absorcin y biodisponibilidad del frmaco administrado por las vas a, b, c y d de la figura 7.

Figura 6. Curva de nivel plasmtico de un frmaco administrado por diferentes vas. BIBLIOGRAFA Biofsica y Fisiologa Celular. Latorre, Lpez-Barneo, Bezanilla y Llins. Primera Edicin. Editorial Universidad de Sevilla. Espaa, 1996. Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. J. Hardman, L. Limbird, P. Molinoff, R. Ruddon y A. Goodman Gilman. Novena Edicin, Vol I. Editorial Mc Graw-HillInteramericana, Traduccin al Espaol. Mxico, 1996. Farmacologa Humana. Flrez. Segunda Edicin. Editorial Masson-Salvat. Espaa, 1994.

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Velzquez, Farmacologa. A. Velasco, P. Lorenzo, J. Cerrano y F. Andrs-Trelles. Decimosexta Edicin. Editorial Mc Graw-Hill-Interamericana. Madrid, 1993.