MARIANA SANTOS SIMES

BIOINFORMTICA: MANUAL DO USURIO

Este trabalho tem por finalidade apresentar um resumo referente ao artigo Bioinformtica: Manual do Usurio com a adio de informaes extras sobre os tpicos para crdito na matria Bioinformtica, ministrada pelo Professor Luciano Bernardes.

ILHUS BAHIA, BRASIL 2011

Introduo Com a inveno dos seqenciadores automticos, houve um grande aumento na quantidade de informaes que eram obtidas. Essas informaes exigiam recursos computacionais que permitissem sua anlise. Nesse contexto, surge, da unio da biologia com a informtica, a bioinformtica. A juno acabou com o problema de comunicao entre as reas: o bilogo preocupava-se com as incertezas e erros enquanto o especialista em computao visava uma soluo certeira. Hoje, o bioinformata um profissional bastante procurado, porm ainda raro. Joo Carlos Setubal, em A origem e o sentido da bioinformtica faz uma importante observao sobre o surgimento dessa nova cincia no trecho: Do meu ponto de vista a biologia molecular e o computador "nasceram um para o outro". Bem, no bem assim, visto que o computador meio polgamo. Outra coisa a mencionar que existe um gargalo: a falta de gente com qualificao para trabalhar nessa rea interdisciplinar. De onde vem esse gargalo? Apesar desse longo tempo de maturao que eu delineei, o aparecimento da bioinformtica pegou quase todo mundo de surpresa. O motivo disso, a meu ver, uma insistncia da moderna vida intelectual, pelo menos desde o sculo XIX, se no for de antes, em compartimentalizar o conhecimento. Criamos essas "gavetas" chamadas biologia, qumica, fsica, matemtica, etc, e disciplinamos nossas vidas acadmicas ao redor delas. Quando aparece algo misturado, como o caso da bioinformtica, essas gavetas tendem mais a atrapalhar do que ajudar. Sistemas operacionais

O sistema operacional de uma mquina aquele que administra a memria, acessos de discos e tambm as entradas no hardware. Apesar dos mais conhecidos serem os baseados em Windows e Mac, na bioinformtica preza-se pelos sistemas baseados no Unix. Eles, geralmente, trabalham melhor com grande quantidade de informao, so mais confiveis e tem vrias verses gratuitas, como o Linux. O Linux uma alternativa do Unix muito utilizada no meio acadmico. Na bioinformtica, seu uso vem crescendo j que a maioria de aplicativos, softwares e sistemas utilizam essa plataforma operacional para rodar. Linguagens de programao

Um bioinformata, dente muitos outros requisitos, deve saber criar aplicativos para vrios problemas. Mas para isso, necessrio que ele saiba alguma linguagem de programao. Essas linguagens foram criadas para facilitar o manuseio da mquina, atravs de comandos especficos. No campo da bioinformtica, a mais utilizada a PERL (Pratical Extract and Report Language). Ela uma linguagem simples, gratuita e tem como principal

caracterstica grande manipulao de texto, o que a torna adequada para dados de sequencias. ela podem ser adicionados mdulos para uma srie de aplicaes: de acesso a internet a aplicaes grficas tridimensionais. Rafael Martins, em seu artigo Um pouco de Perl oferece vrias vantagens quando se usa a Perl. Ele afirma: Com Perl, tarefas fceis so tornadas mais fceis ainda e, as difceis so simplificadas ao mximo. Voc no precisa dizer muito para a Perl fazer o que voc quer. uma linguagem para todos os gostos. (...)Voc no precisa ser nenhum mago para compilar um programa em Perl; os tipos e as estruturas usadas pela Perl so fceis de entender e usar; strings e arrays podem crescer at o tamanho desejado pelo programador; a Perl pega emprestado elementos de outras linguagens como (Python, C, BASIC, awk, ingls e grego); gratuita, etc

Bancos de dados

Um banco de dados nada mais do que uma reunio de informaes com a finalidade de ajudar um determinado grupo. Tem finalidade de facilitar consultas, delees e atualizaes de dados e a grande maioria est ligado ao SGBD (Sistema de Gerenciamento de Bancos de Dados), responsvel por interligar vrios bancos de dados e seus usurios. Existem vrios sistemas de gerenciamento de bancos de dados. Um exemplo o postgreSQL que gratuito, possui um vasto arsenal de ferramentas, mas de difcil execuo. Marcio Novelli explica em SGBD Sistema Gerenciador de Bancos de Dados um pouco do servio do sistema. Segundo ele Um SGBD - Sistema de Gerenciamento de Banco de Dados uma coleo de programas que permitem ao usurio definir, construir e manipular Bases de Dados para as mais diversas finalidades. (...) Um SGBD no contm apenas os dados em si, mas armazena completamente toda a descrio dos dados, seus relacionamentos e formas de acesso. Bancos de dados pblicos em bioinformtica

Com o surgimento de informaes cada vez mais relevantes (como os resultados do Projeto Genoma Humano), tornou-se fundamental a criao de bancos de dados online para a organizao desses dados. Os bancos de sequencias podem ser primrios ou secundrios. Os primrios so constitudos pela colocao direta, sem processamento, das sequencias de nucleotdeos, aminocidos ou estruturas proticas e tem como exemplo o GenBank, o EBI e o PDB. Os bancos secundrios, como o PIR e o SWISS-PROT, so formados a partir das informaes dos primrios. Os bancos podem ainda ser classificados entre estruturais ou funcionais. Os estruturais tem dados da estrutura das protenas e os funcionais so responsveis pelas funes que elas desempenham. Sobre a questo dos bancos de dados pblicos, Francisco Prosdocimi afirma: O estabelecimento de bancos de dados pblicos possibilita que os

cientistas possam ter acesso informao proveniente de outros laboratrios e possam tambm trocar e compartilhar seqncias genticas. Todos os dias novas seqncias so depositadas no banco de dados pbicos do NCBI, o chamado GenBank. Alinhamento de sequencias

um mtodo que permite comparar duas ou mais sequencias e estabelecer qual a similaridade entre elas. Vale lembrar que similaridade diferente de homologia: este ltimo conceito, por sua vez, implica que duas sequencias tem um ancestral comum, ou seja, de cunho evolutivo. O FASTA e o ClustalW so exemplo de programas que adotam esse mtodo. O procedimento consiste em determinar a qualidade de um alinhamento atravs da soma de pontos de cada parte pareada (match) menos a introduo de espaos e partes no pareadas (mismatch). Sobre o nova verso do ClustalW, o ClustalW-MPI, Jos Silva em Bioinformtica - Clustalw-MPI: Anlise Filogentica utilizando computao paralela e distribuda explica: O software Clustalw-MPI a ferramenta mais popular na implementao de mltiplo alinhamento de sequncia de DNA. Sua principal diferena entre o software ClustalX d-se a que ele possui uma melhor performance computacional devido realizao do processamento em paralelo ou distribudo. 1. Matrizes de substituio Matrizes de substituio so geralmente utilizadas no alinhamento de sequencias proticas e indicam valores diferenciados para os matches e os mismatches. As mais utilizadas so aquelas das famlias de matrizes PAM e BLOSUM. 2. Alinhamento global e local No alinhamento global, sequencias so comparadas de um extremo a outro, originando um s resultado. Ele utilizado para achar regies mais conservadas de sequencias homlogas. No alinhamento global, por sua vez, compara-se apenas as regies mais conservadas, independentes de suas localizaes, o que faz surgir uma ou mais regies conservadas. Esse tipo de alinhamento utilizado na procura de sequencias homlogas ou anlogas em bancos. Projetos genoma e transcriptoma

Em projetos de genoma, fragmenta-se todo o genoma de um ser e sequencia essas partes. Usando programas computacionais especficos, rene-se as partes que foram seqenciadas. Essa tcnica resultado da

capacidade dos seqenciadores, que no conseguem processar tudo de uma nica vez. O seqenciamento do transcriptoma faz uso dessa tcnica no s quando o genoma grande, o que possibilita o estudo de desenvolvimento de dos organismos em diversas fases e da expresso diferencial de genes em diferentes organismos. Na China, um estudo sobre a espcie causadora de esquistossomose na regio feito atravs de um projeto transcriptoma ajudou os pesquisadores brasileiros, cujo pas tambm alvo da doena. No trecho da reportagem Genoma contra a esquistossomose o processo foi explicado: O objetivo era estudar o transcriptoma (o conjunto dos genes transcritos em mRNA) do Schistosoma japonicum, comum no Sudeste Asitico e no Pacfico Ocidental, que tem como hospedeiro intermedirio caramujos do gnero Onchomelania. Esse projeto utilizou a abordagem tradicional para a obteno de ESTs, que obtm preferencialmente seqncias das pontas das mensagens, e se restringiu ao estudo dos adultos (macho e fmea, em separado) e ovos do parasita. (...) A partir das seqncias, foi possvel tirar uma srie de concluses a respeito da biologia do Schistosoma japonicum, incluindo dados sobre possveis mecanismos de interao do parasita com o hospedeiro humano e de genes com diferenas de ativao entre machos e fmeas, possivelmente responsveis pelas diferenas na fisiologia entre os sexos. Os dados obtidos por esse projeto foram publicados na mesma edio da prestigiosa revista cientfica Nature Genetics que divulgou os resultados do projeto brasileiro, permitindo uma comparao entre os dois programas. Base calling

o processo de leitura das informaes seqenciadas e identificao do genoma, conferindo um valor para cada nucleotdeo seqenciado. O PHRED um dos programas mais utilizados que reconhece a sequencia, atribui valores as posies e formula arquivos baseados nos valores dados. Os valores baseiam-se num algoritmo que tem como princpio os mtodos de Anlise de Fourier. O algoritmo estuda as bases e diz a provvel regio central dos picos e as distncias entre os picos da sequencia de DNA. O valor dado pela seguinte frmula que calcula a probabilidade de erro (Pe): PHRED Quality = 10log(Pe) Um outro programa menos conhecido e no compatvel com Linux pode ser utilizado para o base call. O CodonCode Aligner sequencia linha de montagem, edita contguos e ainda detecta mutaes. O programa pode ser rodado em Windows ou Mac. Mascaramento de vetores

uma tcnica frequentemente posta em prtica aps o base calling que procura por regies contaminantes, ou seja, partes da sequencia que no condizem com o DNA que se quer analisar. So geralmente vetores de

clonagem usados no processo ou partes de DNA seqenciadores. O programa mais utilizado para o mascaramento o Cross_match que compara a sequencia com arquivos de vetores. Onde o programa encontrar semelhana, ele mascara o local, colocando a letra X. Francisco Prosdocimi comenta um pouco em Retirando regies de vetores de clonagem das leituras de DNA sobre o UniVec, um banco de dados especial que localiza sequencias originadas de vetores. Segundo ele, A procura dessas seqncias contra esse banco eficiente e rpida, pois vrias pequenas seqncias encontradas em diversos vetores esto presentes apenas uma vez no UniVec, eliminando a redundncia. O UniVec contm tambm seqncias de adaptadores, linkers e primers freqentemente utilizados no processo de clonagem de cDNA e de DNA genmico, permitindo que essas seqncias sejam encontradas durante a procura.

Agrupamento de sequencias

Depois dos processos explicados anteriormente, as sequencias so passadas a um software que ir agrupar todas as partes menores obtidas. Um dos mais utilizados o PHRAP, um programa que l as informaes pra ele passadas, transformando sequencias menores de DNA em sequencias maiores, os contguos (contigs). Em projetos genomas, o produto final esperado a sequencia genmica e em projetos transcriptoma os produtos finais esperados so as sequencias dos genes expressos. A visualizao e a edio dos produtos finais so feitas atravs do Phrapview ou do Consed. Um programa alternativo ao PHRAP o CAP 3, tambm bastante utilizado. Ele faz o agrupamento de sequencias, fazendo surgir contguos de sequencias fragmentads e menores. O programa utiliza um algoritmo diferente do PHRAP.

O processo de anotao gnica

A anotao a o procedimento de identificao das sequencias. Em projetos genomas, essa parte geralmente se divide em trs fases: anotao de sequencias de nucleotdeos, de sequencias proticas e processos biolgicos. Na primeira etapa, deve-se descobrir a natureza da sequencia: se ela faz parte de uma sequencia gnica ou de tRNA ou de rRNA, por exemplo. O objetivo localizar os genes e as regies no gnicas no genoma. Para isso, faz-se uso de alguns artifcios como a observao de cdons de iniciao protica e de alguns programas que localizam xons e ntrons. No projeto transcriptoma no existe essa etapa uma vez que se trabalha apenas com regies gnicas. A segunda fase, a de anotao de sequencias proticas, perceber quais protenas so traduzidas. Em projetos genomas, interessa saber qual a quantidade de genes e no transcriptoma busca-se saber quais os genes em uma determinada condio (uma fase do desenvolvimento, por exemplo).

Finalmente, na terceira etapa, comum a projetos genomas e transcriptomas, tenta-se relacionar os genes identificados com os processos biolgicos do organismo. A participao de bilogos essencial nesse procedimento final. Existem dois tipos de anotao: a anotao automtica e a manual. A anotao automtica indicada para as sequencias mais fceis e simples e feita por softwares onde as mquinas tomam as decises. J a anotao manual, como o prprio nome diz feita manualmente por um curador humano, e de melhor qualidade, porm toma um maior espao de tempo. Como realizada a anotao

Lincoln Stein dividiu o processo em trs etapas e as chamou de: fbrica, museu e festa. Na primeira etapa, somente as mquinas de bioinformtica so usadas, em grande escala, para identificar e agrupar as informaes. Na segunda parte, a chamada de museu, especialistas analisam as informaes atravs de ferramentas adequadas selecionando-as a partir de certos critrios. Na ltima etapa, faz-se a interao de vrios anotadores, bioinformatas e bilogos para a discusso das informaes obtidas e a sua relao com o problema estudado. Prosdocimi fez uma interessante analogia para explicar sobre o procedimento da anotao. Aqui segue: "Por milhares de anos, rabinos tm trabalhado sobre os textos do Torah, tentando fazer com esse livro sagrado, to difcil de ser entendido, seja traduzido num conjunto de regras mais claras, de forma a montar uma verso compreensvel desse texto, conhecida como Talmud. Com o passar do tempo, a grande quantidade de anotao contida no Talmud chegou a ultrapassar, de longe, o tamanho do texto original, o Torah. A mesma analogia pode ser feita para os genomas. A seqncia de DNA uma fonte rica de informaes sobre a biologia dos organismos, mas deve ser traduzida e anotada de forma correta para que possamos obter corretamente essas informaes.A anotao genmica consiste num processo de vrios passos, caindo, mais ou menos, em trs categorias bsicas: a anotao em nvel de nucleotdeos, anotao em nvel de protenas e anotao em nvel de processo. A era ps genmica

A era ps-genmica foi assim batizada devido a mudana de foco dos cidos nuclicos para as protenas. O principal objeto de estudo da era psgenmica a expresso de genes em determinadas condies, como situaes de estresse ou doena. Com isso em estudo, espera-se entender a ativao ou represso de genes, o momento ps-traducional, dentre outros aspectos. Essa era tambm marcada por uma forte reviso de conceitos. Estamos vivendo a era Ps Genoma. Cientistas do mundo todo enfrentam agora o desafio de compreender a funo dos principais genes catalogados a

partir do PGH. Na era Ps Genoma todos ns precisamos reavaliar antigos conceitos j enraizados na cultura popular. No h espao, por exemplo, para o chamado determinismo neurolgico. Est provado que um erro tentar explicar antigos comportamentos pela gentica. (...) um dos principais tabus que a era ps genoma vem derrubar, explica Karla Montenegro. Anlise da expresso gnica

Como mostra o dogma central da biologia molecular, pode-se estudar a expresso gnica atravs da anlise do mRNA. Em seres eucariontes, h facilidade em isolar os mRNAs, possibilidade de transcrio reversa e tcnicas para o seqenciamento em larga escala do cDNA o que impulsionou a anlise em grande escala dos genes transcritos. Nos projetos transcriptoma, identificase diferentes transcritos e sua abundncia. Novas tcnicas surgem ou so adaptadas a todo momento para o que parece ser o grande objetivo da era Ps Genoma. Uma delas a mutagnese, que, com a insero de elementos genticos mveis, analisa o aspecto funcional do gene em organismos modelo. DNA chips e microarrays

DNA chips e microarrays so tcnicas que permitem a anlise de milhares de genes simultaneamente. Nessas tcnicas pedaos de cDNA ligamse a lmina de vidro, e em cada hibridao, os fragmentos de dois tipos celulares, ou dois fragmentos em condies diversas so analisados. Os dois mRNAs so marcados com fluorescncia, ficando um verde e outro vermelho. Ao hibridarem com cada gene, uma cor se sobressair indicando qual clula ou qual condio est transcrevendo mais. A cor amarela indica que ambos esto sendo igualmente transcritos nas duas situaes. Essas tcnicas esto sendo largamente pesquisadas e j tem projetos de pesquisas em outras reas. No artigo Uso de microarrays na busca de perfis de expresso gnica aplicao no estudo de fentipos complexos, os autores explicam: A tecnologia de microarrays pode ser utilizada para a determinao de perfis de expresso gnica, ou para o estudo de genmica funcional. Nesse tipo de estudo, a molcula de interesse o RNA mensageiro (RNAm). Aqui, busca-se identificar variaes na expresso de determinados genes que possam ocorrer como respostas biolgicas naturais devido presena de uma patologia, ou alguma outra condio experimental, qual a amostra em estudo foi submetida. Projetos Proteoma

Um problema da tcnica explicada acima que nem sempre a quantidade de mRNA de um gene indica o quanto essa protena traduzida e, portanto, a relao com alguma possvel funo no metabolismo celular pode

no ser vlida. Para resolver isso, sugeriu-se a anlise das protenas expressas, conhecida como Proteoma. Inicialmente, para relacionar uma protena a uma determinada funo necessria a sua identificao e caracterizao, processo este realizado principalmente com cromatografia lquida de alta perfomance e eletroforese. O estudo bastante promissor na rea de tratamento de doenas e fabricao de novas drogas, mas ainda pouco explorado no Brasil. Rodrigo Cunha afirma na reportagem Ser a bioinformtica uma rea j constituda?: O professor Wagner Fontes, pesquisador do CBSPP, explica que um dos principais objetivos da protemica identificar um grande nmero de protenas separadas por uma tcnica de laboratrio conhecida por eletroforese. "Para isso, usamos ferramentas que procuram por caractersticas dessas protenas em bancos de dados", diz. Alguns exemplos que ele aponta dessas caractersticas so as massas moleculares de seqncias parciais ou completas e a composio de aminocidos das protenas. Modelagem molecular

A modelagem molecular permite a especulao da estrutura terciria de uma protena, que por sua vez, ajuda a descobrir a funo dela, pois permite identificar stios catalticos, de modificao alostrica, dentre outros. A estrutura tridimensional de uma protena pode ainda ajudar a conduzir pesquisas mais direcionadas. Atualmente, o procedimento mais eficaz na determinao de uma estrutura terciria o das tcnicas experimentais, como a NMR e a cristalografia por difrao de raios X. Uma outra maneira de modelagem bastante difundida hoje a modelagem por homologia ou modelagem comparativa. Atravs dele, compara-se a estrutura estudada com outras disponveis em bancos de dados. Geralmente, necessrio que o processo seja repetido vrias vezes e ainda assim no h garantia que o resultado esteja correto. Existem outros tipos de modelagem ainda, como a modelagem ab initio e a modelagem atravs de threading. No entanto, muitas dificuldades ainda figuram nessa rea o que faz com que a determinao de funo de estruturas proticas no acompanhe a obteno de dados genmicos. Um tipo de modelagem cada vez mais procurada a matemtica. Apesar de grandes controvrsias acerca do to acentuado determinismo matemtico, a cincia exata tornou-se muito til na rea para determinao de possibilidades, tendncias, caminhos e, s vezes, at na predio de certos fenmenos. Mtodos em filogentica molecular

Um dos mtodos mais antigos da bioinformtica a criao de programas que a partir de sequencias de diferentes seres reconstruam o parentesco entre essas espcies em uma escala temporal, o que d-se o nome de filogenia molecular. rvores filogenticas so teis, pois ajudam a entender

os processos biolgicos e a evoluo de vrias caractersticas. Clia Cabral estabelece alguns motivos bsicos para se estudar a filogenia: delimitao de espcies; biogeografia e datao; evoluo de caracteres e conservao da biodiversidade. Para se estudar relaes de parentesco, primeiramente, seleciona-se sequencias homlogas, ou seja, que tenham ancestralidade comum. Tendo feito isso, faz-se o alinhamento mltiplo para depois gerar rvores filogenticas a partir de mtodos de distancia ou de caracteres discretos. Os mtodos mais frequentemente utilizados so: 1. Mtodos de distncia Funciona sobre a realizao de dois passos. Primeiramente, faz-se a reduo das variaes entre as sequencias analisadas a valores colocados em uma matriz. Posteriormente, os valores sero utilizados na reconstruo filogentica. Nesse ultimo procedimento, os algoritmos mais utilizados so o UPGMA e o Neighbor joining, que fazem clculos com a matriz para estimar a rvore. 2. Mxima Parsimnia (MP) Baseia-se no principio que a melhor hiptese a que tem menos passos. Para a filogenia, isso significa que a rvore que tiver o menor nmero de mudanas a mais prxima do real. um mtodo que requer muito tempo, pois a mquina tem que montar todas as rvores possveis para achar a mais ideal para o problema. 3. Mxima Verossimilhana (MV) Esse mtodo baseia a reconstruo na busca por uma rvore que maximize a probabilidade das informaes coletadas. O mtodo calcula as possibilidades de diferentes topologias e variaes nos tamanhos nos ramos, para depois montar a rvores evolutiva. Para conseguir validar uma rvore, pode ser necessrio rodar o programa mais de uma vez pois a cada vez que rodado, o programa poder dar uma resultado diferente. Pode-se tambm usar um mtodo estatstico para melhor estimar, como o boostrap.

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Slides de Clia Cabral. Bioinformtica. Aula terica nmero 5. 26 de outubro de 2009.