CETOACIDOSIS DIABTICA

E. Gonzlez Sarmiento y J.L. Delgado Morales

Servicio de Medicina Interna. (Prof. A. Maran). Hospital Universitario. Valladolid.

TABLA 1 Factores desencadenantes de la cetoacidosis diabtica

Por dficit absoluto de insulina Comienzo de diabetes tipo 1 (preferentemente en nios)(20%-25%) Errores en la dosificacin de insulina Errores en la tcnica de inyeccin de insulina (15%-20%) Alteraciones en la absorcin de insulina

Concepto
La cetoacidosis diabtica (CAD) es una complicacin metablica aguda de la diabetes mellitus, preferentemente de la de tipo 1, que se desarrolla de forma progresiva, y se caracteriza, en las formas establecidas, por hiperglucemia, glucosuria, cetonuria, con cuerpos cetnicos totales en plasma aumentados, y acidosis con pH y bicarbonato sricos disminuidos. Se acompaa, generalmente, de hiponatremia, hipocaliemia y aumento de la osmolaridad plasmtica. Es de carcter multifactorial y se debe a una deficiencia absoluta o relativa (resistencia a la insulina) de insulina y a un incremento compensador de las hormonas contrainsulares, preferentemente del glucagn.

edad, falta o retrasos en el diagnstico, complicaciones asociadas al tratamiento como trastornos electrolticos (fundamentalmente del potasio), y con factores desencadenantes como la sepsis.

Por dficit relativo de insulina (resistencia a la insulina) Enfermedades concomitantes Infecciones (pulmonares y urinarias preferentemente) (30%-50%) Infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares Enfermedades endocrinas (Cushing, feocromocitoma, etc.) Situaciones de tensin y emocionales Intervenciones quirrgicas y traumatismos Embarazo Ingesta de medicamentos o txicos Glucocorticoides Diurticos (furosemida y tiacdicos) Contraceptivos orales Agonistas betaadrenrgicos Alcohol Sin causa aparente (15%-25%)

Factores desencadenantes
En la mayor parte de los casos la CAD est desencadenada por situaciones de resistencia a la insulina (deficiencia relativa de insulina). Destacan entre ellos los procesos infecciosos (30%-50%), generalmente urinario y pulmonar o de cualquier otra ndole. Las enfermedades endocrinolgicas concomitantes a la diabetes (GravesBasedow, enfermedad de Cushing), el infarto de miocardio, los accidentes cerebrovasculares, traumatismos, intervenciones quirrgicas, embarazo, situaciones emocionales o de estrs, son procesos que encajan dentro de este grupo, por producirse en todos ellos una secrecin aumentada de hormonas contrainsulares. Pueden incluirse, adems, la toma o ingesta de medicamentos, como glucocorticoides, diurticos (fundamentalmente tiacdicos), estimulantes betaadrenrgicos, contraceptivos orales, etc.; o de txicos como el alcohol7. Los errores teraputicos (deficiencia absoluta de insulina), como la omisin total o parcial de la dosis de insulina, los fallos en los sistemas de inyeccin (jeringa precargada) o mala tcnica del pinchazo, las alteraciones en la piel (lipodistrofia) que condicionan una mala absorcin de la insulina, o la disminucin de la ingesta calrica en los das de enfermedad por prdida de apetito o vmitos, pueden, as mismo, desembocar en situaciones de cetoacidosis. Incluimos dentro de este grupo la CAD de comienzo en nios y en jvenes fundamentalmente (20%). No debemos olvidar que en un 15%-25% de los casos el factor desencadenante es desconocido (tabla 1).

Epidemiologa
A pesar de que en los ltimos aos la morbimortalidad de la CAD ha disminuido de manera importante, gracias a los conocimientos fisiopatolgicos, a los avances teraputicos y a los progresos obtenidos en la educacin diabetolgica, persiste elevada. La incidencia es de aproximadamente el 1% al 10%, aunque es muy variable segn las series revisadas. En el estudio EURODIAB1 el nmero de pacientes que acuda al servicio de urgencias por este motivo era de un 8,6%, siendo el nmero de ingresos algo ms bajo, 60 por 1.000 diabticos en los Estados Unidos2. En nuestra casustica3 el 6,8% ingresan por ello en el hospital, siendo similar a la serie de Combes 6,5%4, y algo menor que la de Moreneo 15,8%5. La mortalidad es del 1% al 10% aproximadamente 6-8. Est relacionada con la

Fisiopatologa
El dficit absoluto o relativo de insulina se acompaa de un incremento compensador de las hormonas contrainsulares, principalmente de un aumento absoluto de glucagn, catecolaminas (epinefrina), cortisol y GH que, por un lado condicionan un incremento de los niveles de glucemia plasmtica y, por otro, un incremento de los cuerpos cetnicos y acidosis metablica (fig. 1), como consecuencia de la alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono, proteico y graso respectivamente, siendo el glucagn el agente principal de ello, como veremos a continuacin. Hay que tener en cuenta que el simple dficit de insulina no es suficiente para explicar la hiperglucemia tan importante que se produce en esta situacin metablica, dado que por esta circunstancia slo se manifestara en forma de hiperglucemia posprandial. Es el incremento de la gluconeognesis y glucogenolisis heptica, junto a una disminucin de la gluclisis, inducidas todas ellas por el glucagn (figs. 1 y 2) fundamentalmente, y por las cate1185

Medicine 2000; 8(23): 1185-1189

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Gluconeognesis +

Gluclisis Hiperglucemia Diuresis osmtica Descompensacin

Dficit de insulina

Glucagn y hormonas contra insulares

Cetoacidosis diabtica Fracaso Liplisis Sistemas tapn Cetognesis

Fig. 1. Esquema de la fisiopatologa en la cetoacidosis diabtica.

colaminas, quien condiciona el aumento de la produccin de glucosa, y el deterioro de su utilizacin perifrica, tanto en el msculo como en el tejido adiposo, por su accin antagnica con la insulina9 El glucagn acta produciendo un descenso de la fructosa-2,6-difosfato, siendo sta un compuesto intermediario que regula las vas de la gluconeognesis y gluclisis. En estados de normalidad la fructosa-2,6-difosfato favorece la gluclisis. En estados de diabetes descompensada, su descenso produce una disminucin de la gluclisis (reduciendo la actividad de la en-

zima fosfofructoquinasa) y un aumento de la gluconeognesis10 (disminuyendo la inhibicin de la enzima fructosadifosfatasa) (figs. 2 y 3). Cuando la glucemia supera el dintel renal para su reabsorcin (sobre los 180 mg/dl) se acompaar de glucosuria, tanto mayor cuanto ms elevados sean los niveles de glucemia, y de diuresis osmtica, con poliuria, prdida de electrlitos, fundamentalmente sodio y potasio, as como magnesio, cloro y fosfatos, que llevar a un estado de deshidratacin progresivo, tanto mayor cuanto mayor sea el tiempo

Actividad de la fosfofructocinasa Fructosa 2-6 bifosfato Inhibicin de la fructosabifosfatasa Glucagn Insulina

Gluclisis Hiperglucemia

Gluconeognesis

Cartinina

Liplisis cidos grasos libres

Inhibicin de la carboxilasa

-oxidacin de cidos grasos

Cetognesis

Malonil CoA

Carnitina palmitoil transferasa

Fig. 2. Alteraciones enzimticas en la cetoacidosis diabtica.

de evolucin (hasta el 10% del peso corporal total), abocndose al choque hipovolmico con alteracin sensorial y muerte del paciente. El incremento de la liplisis adipocitaria es inducido por las catecolaminas, glucagn, GH y sobre todo por el dficit de insulina. En estados de normalidad el aumento de cidos grasos se almacena en el hgado. Es el incremento de glucagn el que induce la -oxidacin y la cetognesis. El glucagn por un lado incremente la -oxidacin inhibiendo a la enzima carboxilasa, (enzima que regula el paso de acetil CoA o malonil CoA), producindose un descenso de malonil CoA, tambin causado por la disminucin de la fructosa-2,6difosfatasa11 (figs. 2 y 3). Por otro lado el glucagn favorece la cetognesis. El glucagn aumenta la concentracin de carnitina heptica (fig. 2). La entrada en las mitocondrias de los cidos grasos est favorecida por la carnitina y la enzima carnitina-palmitol-transferasa (cuya actividad es menor en el estado posprandial). En estados de inanicin y de diabetes descompensada, por los mecanismos anteriormente expuestos, se produce un descenso de malonil CoA y, como consecuencia, un aumento de carnitina palmitoil transferasa. El aumento de carnitina por un lado y el aumento de carnitina palmitoil transferasa por otro lado, junto a un incremento de la -oxidacin de cidos grasos (fig. 2) generan la formacin de cuerpos cetnicos acetoacetato y -hidroxibutarato en la mitocondria12 (fig. 3). El incremento de la cetognesis heptica, junto a la disminucin de la cetlisis perifrica y a su utilizacin disminuida conduce a hipercetonemia con cetoacidosis. Al ser cidos orgnicos fuertes el incremento de los iones H+ condiciona un consumo de los sistemas tampones (bicarbonato-cido carbnico), con el fin de mantener el pH inalterable. A la larga se condiciona, por el agotamiento de dichos sistemas, acidosis metablica severa, con hiperventilacin y vmitos que empeoran an ms la deshidratacin y la hipovolemia. Por su accin inotrpica negativa se produce vasodilatacin perifrica con hipotensin que lleva hacia el choque hipovolmico. La disminucin de la sntesis proteica y el incremento de la proteinlisis, secundarios al dficit de insulina, conlleva por un lado al incremento de los aminocidos en

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Glucosa Gluconeognesis

Gluclisis

Glucosa-6 fosfato

Glucagn Fructosa-6-fosfato

Insulina, fructosa-2,6 difosfato

Fructosa-1,6 difosfatasa

Fosfofructocinasa

Fructosa-1,6-difosfato

Glicerol Lactato -oxidacin Malato Piruvato Carnitina Carnitina palmitoil transferasa

Citosol

Acetil CoA Alanina, glutamina Carboxilasa Malonil CoA Ciclo de Krebs Deacilasa

Acetoacetil CoA HMG-CoA Acetoacetato Cetognesis

Fig. 3. Ruta metablica en la cetoacidosis diabtica.

Mitocondria

plasma con la produccin de urema e hiperglucemia (activacin de la gluconeognesis), y por otro lado a la prdida de K intracelular.

Clnica
La CAD es un proceso clnico que se caracteriza por instaurarse de forma relativamente lenta, casi siempre en el curso de varios das. Esto tiene importancia, dado que es fcil prevenir las situaciones graves, si el paciente conoce los sntomas premonitorios que aparecen tras un perodo silente de varias horas, que por regla general son la poliuria y la disminucin del apetito. La hiporexia es un sntoma muy valorable ya que indica paso a cetosis y progresin del proceso hacia fases de acidosis metablica (cetoacidosis). En estos casos es fundamental informar al pa-

ciente sobre los controles analticos (glucemia capilar y cuerpos cetnicos en orina) y las modificaciones de las pautas de tratamiento que debe realizar para evitar la progresin hacia las fases ms avanzadas (suplementos de insulina rpida, cambio de antidiabticos orales a insulina, etc.). Posteriormente se acompaa de polidipsia, astenia, debilidad por falta de utilizacin perifrica de glucosa y prdida de peso ms o menos llamativa. En una primera fase, la cetoacidosis se manifiesta por alteraciones digestivas, nuseas, vmitos, signos disppticos inespecficos, a los que posteriormente se aaden ya signos ms especficos de cetosis y acidosis, como el olor a manzanas o acetona (ftor cetsico), enrojecimiento facial (flush malar) y aumento de la temperatura cutnea e hipotermia 12,13 (por vasodilatacin secundaria a la propia acidosis). Este hecho, en ocasiones, enmas-

cara al agente etiolgico, que en un porcentaje importante es la infeccin. La ausencia de fiebre no la descarta, y siempre es obligado tenerla en cuenta. Preferentemente en nios, en diabticos jvenes o en diabticos no diagnosticados, la abdominalgia con leucocitosis, amilasemia y amilasuria elevadas es frecuente en el estado de acidosis, remedando, en ocasiones, un cuadro de abdomen agudo o leo paraltico (apendicitis, colestitis, pancreatitis), siendo difcil de diagnosticar si es causa o consecuencia de la CAD. Por ello no se debe intervenir quirrgicamente al paciente hasta que no se compense la alteracin metablica. En fases ms avanzadas se aadirn al cuadro clnico sntomas de acidosis como taquipnea, respiracin acidtica o de Kussmaul (con el fin de eliminar dixido de carbono), que ser tanto o ms llamativa cuanto menor sea el pH arterial, pudien1187

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do desaparecer con pH por debajo de 7 por afectacin bulbar8. La afectacin del nivel de conciencia es variable. Va desde la simple obnubilacin, falta de atencin y mareo, al coma, aunque ste es muy raro (menos del 10% de todos los casos) y se piensa que ms que en relacin con la acidosis est en relacin con la hiperosmolaridad acompaante (por encima de 320 mmol/l) o con la propia hiperglucemia14. Concomitantemente a estas manifestaciones clnicas se presentan signos de deshidratacin, al principio extracelular (signo del pliegue cutneo, taquicardia, hipotensin) y posteriormente intracelular (sed, sequedad de piel y mucosas, hipotona de globos oculares) y en fases ms avanzadas signos de fallo cardiocirculatorio, choque y muerte del paciente (tabla 2).

Diagnstico
La sintomatologa clnica, tanto subjetiva como objetiva, expuesta anteriormente, es fundamental para realizar el diagnstico de sospecha en cualquiera de las fases evolutivas de la CAD. El diagnstico de confirmacin lo dar el laboratorio. En las formas plenamente establecidas la hiperglucemia supera valores de 300 mg/dl, con cuerpos cetnicos en sangre superiores a 3 mmol/l, pH arterial inferior a 7,15, bicarbonato srico por debajo de 10 mEq/l y anin GAP en plasma superior a 16 mEq/l. En ocasiones se asocia alcalosis metablica por los vmitos o por el uso de diurticos, neutralizando en parte el estado acidtico. Generalmente, y como consecuencia de la poliuria osmtica cursa

TABLA 2 Sntomas clnicos de la cetoacidosis diabtica

Incremento de los sntomas cardinales Debilidad, astenia, hiporexia Nuseas, vmitos, ftor cetsico Dolor abdominal, leo paraltico Enrojecimiento facial (flush malar) Piel caliente, roja y seca. Hipotermia Trastornos visuales Alteracin de la conciencia Taquipnea. Respiracin de Kussmaul Signos de deshidratacin Taquicardia, hipotensin Choque cardiocirculatorio

con deshidratacin, hiponatremia, aunque puede estar normal o elevada a medida que progresa la deshidratacin, e hipercaliemia, en las primeras fases, como consecuencia de la acidosis metablica (intercambio de H + extracelular con K + intracelular) que, posteriormente, y tras tratamiento con insulina y otras medidas teraputicas caer por debajo de cifras normales al incorporarse al espacio intracelular (aproximadamente a las dos horas de iniciado el tratamiento). Se acompaa de descenso de magnesio por mecanismo no bien conocido. La hiperosmolaridad por encima de 320 mEq/l y la disminucin del fosfato srico tambin son habituales (tabla 3). Cuando exista hiposemia asociada detectaremos hiperlactacidemia, que en ocasiones es una complicacin del tratamiento con soluciones bicarbonatadas como posteriormente veremos. La deshidratacin cursa con elevacin de la urea y creatinina plasmticas (insuficiencia renal funcional), incremento de las protenas sricas totales y del hematcrito. Leucocitosis y neutrofilia por la propia acidosis y/o por la infeccin concomitante). As mismo puede detectarse amilasemia con amilasuria elevadas, hiperlipidemia por incremento de la movilizacin de las grasas, y aumento de los niveles de CPK y transaminasas de etiologa incierta. En orina hay presencia de glucosa, cuerpos cetnicos y aumento de los niveles de sodio y en ocasiones sedimento patolgico, dada la frecuencia con la que la infeccin urinaria es el desencadenante de este proceso. Junto a estos estudios analticos es conveniente la realizacin de un electrocardiograma (ECG) para descartar infartos de

miocardio, muchas veces silentes y motivo de la descompensacin acidtica, y trastornos secundarios a la alteracin electroltica y fundamentalmente de la caliemia, radiografa de trax y cultivos de sangre y orina para descartar la infeccin pulmonar u otra patologa infecciosa, y otras pruebas para el diagnstico de la causa desencadenante o la asociacin de otra patologa o complicacin.

Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial debe hacerse, fundamentalmente, con las situaciones de hiperosmolaridad no cetsicas, con otros estadios acidticos que cursan con glucemia normal o ligeramente aumentada como la acidosis lctica, la intoxicacin por salicilatos o metanol, etc., insuficiencia renal, rabdomilisis, etc. La cetoacidosis alcohlica 12 puede plantear algn problema diagnstico en su comienzo. En bebedores crnicos el antecedente de ingesta importante de alcohol los das previos suele ser suficiente para el diagnstico.

Tratamiento
El tratamiento de la CAD se expone en un protocolo en esta misma unidad temtica.

Complicaciones
Edema cerebral
Es una complicacin poco frecuente en los adultos, rara y muy grave en los nios. La mortalidad se estima en el 70% de los casos. Suele suceder durante el tratamiento de la CAD. Aunque su patogenia no est bien esclarecida, parece que puede deberse a una hidratacin rpida del paciente, de aqu que sta deba realizarse lentamente. Se diagnostica mediante tomografa axial computarizada (TAC) o resonancia magntica nuclear (RMN) cerebral. Se trata con manitol.

TABLA 3 Datos de laboratorio en la cetoacidosis diabtica

Glucemia Cuerpos cetnicos en plasma pH arterial Bicarbonato plasmtico Cetonuria Anin GAP (Na)-(Cl+CO3H) Osmolaridad (variable) Urea y creatinina sricas elevadas Leucocitosis con desviacin izquierda Amilasemia elevada > 300 mg/dl > 3 mmol/l < 7,30 < 15 mEq/l +++ > 16 mmol/l < 320 mmol/l

Sndrome de distrs respiratorio del adulto

Se da en pacientes jvenes. La taquipnea y la cianosis son los sntomas guas, cursa con hipoxia e infiltrados difusos y bilaterales en la radiografa de trax6. Pre-

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cisa tratamiento en una unidad de cuidados intensivos y su pronstico es muy grave.

Complicaciones tromboemblicas
Son mucho menos frecuentes que en el sndrome hiperosmolar. Pueden presentarse ocasionalmente debido a la intensa deshidratacin, a la que se suman las alteraciones de la coagulacin y de la agregabilidad plaquetaria y al aumento de la viscosidad plasmtica que tienen los pacientes diabticos, de ah la importancia de valorar la terapia anticoagulante en algunos de estos casos.

rpidamente, por lo que hay que considerarla de extrema gravedad y requiere intervencin quirrgica radical. La hemorragia bilateral de los ganglios basales16, la dilatacin gstrica aguda, la necrosis gstrica 17, y el neumomediastino 18 son otras situaciones que, aunque raras, pueden presentarse en la evolucin de la CAD, ensombreciendo mucho el pronstico.

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Otras complicaciones
Pueden ser derivadas del propio tratamiento: el edema agudo de pulmn, la hipoglucemia, alteraciones electrolticas, alcalosis metablica, acidosis lctica y la acidosis hipoclormica son relativamente frecuentes. Otras menos frecuentes son las infecciones intercurrentes u oportunistas como la mucormicosis rinocerebral 15, que comienza por senos paranasales e invade estructuras vecinas muy

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