XXII CONGRESSO BRASILEIRO DE BIOLOGIA E MEDICINA NUCLEAR E IMAGEM MOLECULAR

ARACAJ 09 A 12 OUTUBRO DE 2004

CURSO: FUNDAMENTOS DE RADIOFARMCIA

Dra Elaine Bortoleti de Arajo Diviso de P&D de Radiofrmacos Centro de Radiofarmcia IPEN ebaraujo@ipen.br

Produo de Radiofrmacos: Conceitos Gerais

MEDICINA NUCLEAR - IMAGENS

ROTINA DA CLNICA MDICA NUCLEAR

1. Preparo do radiofrmaco e da dose 2. Administrao ao paciente 3. Aquisio da imagem PET / SPECT

4. Processamento da imagem

RADIOFARMCIA
INDUSTRIAL CENTRALIZADA HOSPITALAR

Infra-estrutura para marcao Radiofarmcia Industrial

Radiofarmcia Hospitalar

Radiofarmcia Hospitalar

RADIOFRMACO: DEFINIO
Toda substncia que por sua forma

farmacutica, quantidade e qualidade de radiao, pode ser utilizada no diagnstico e tratamento de enfermidades dos seres vivos, qualquer que seja a via de administrao empregada

Fundamentos da Radiofarmcia
Radioistopo
Reator Ciclotron Gerador

Substrato
Ind. farmacutica Sntese qumica Biolgica

Marcao Purificao

Radiofrmaco
Diagnstico Terapia

Controle de Qualidade

PRODUO DE RADIOFRMACOS

RADIOISTOPO

SUBSTRATO METODOLOGIA DE MARCAO

PRODUO DE RADIOFRMACOS SUBSTRATO Substncias orgnicas e inorgnicas Partculas Biomolculas Ac, protenas Clulas sanguneas

PRODUO DE RADIOFRMACOS ESCOLHA DO MTODO DE MARCAO Substrato X Radionucldeo Optar por mtodos disponveis/ baixo custo Considerar: Posio de marcao receptores No de radionucldeos/ molcula estabilidade Manuteno da atividade biolgica

PRODUO DE RADIOFRMACOS METODOLOGIA DE MARCAO Sntese qumica Troca isotpica Substituies eletro e nucleoflicas Adio a duplas ligaes Complexao Biossntese

PRODUO DE RADIOFRMACOS ESCOLHA DO RADIONUCLDEO Finalidade Diagnstica Teraputica Disponibilidade Custo Afinidade pelo substrato

Elementos que possuem radioistopos de interesse para Medicina Nuclear

PRODUO DE RADIOISTOPOS

reator ciclotron gerador

Produo de Radionucldeos em Reator Nuclear

PRODUO DE RADIOISTOPOS: REATOR Reator Nuclear Sala de Controle IEA-R1 1958

REATOR NUCLEAR TIPO PISCINA

Vista do prdio do reator IEA-R1

IPEN REATOR NUCLEAR

Caractersticas Tcnicas Reator tipo piscina Potncia: 2MW (5MW) Fluxo nutrons trmicos = 1-3 x 1013 n/cm2.s
235U

enriquecido 19.75%

Fluxo de nutrons trmicos mximo (5MW) = 1.17x 1014 n/cm2.s Refletor: grafite
O brilho azul Radiao Cerenkov Partculas - emitidas por produtos de fisso c/ velocidade maior que da luz na gua = emisso de luz azul

Moderador: gua Primeira criticali//: 1957 Fabricante: Babcock & Wilcox Co

REATOR NUCLEAR ELEMENTO COMBUSTVEL

PRODUO DE RADISTOPOS: REATOR Vista superior da Piscina e Sala de Controle

PRODUO DE RADISTOPOS: REATOR 1. Fisso Nuclear 2. Bombardeamento de ncleos estveis com nutrons Ativao Nuclear Transmutao Nuclear

PRODUO DE RADISTOPOS: REATOR Fisso Nuclear: Urnio-235 = combustvel fssil Urnio Natural 0,7% de 235U 99,3% de 238U

Enriquecimento

FISSO NUCLEAR

Rendimento de Fisso
99Mo 131I 90Y

153Sm 89Sr 90Sr 137Cs

Compostos com alta atividade especfica

REAES NUCLEARES Reao do tipo (n,) - ATIVAO

A Z

(n,)

A+ 1 Z

98 42

Mo

99 42

Mo

Presena de carregador: baixa atividade especfica

REAES NUCLEARES Reao do tipo (n,) seguida de decaimento

130 52

Te +

131 52

Te -

131I

Livre de carregador: alta atividade especfica

REAES NUCLEARES Reao do tipo (n,p) e (n,) - TRANSMUTAO

32 16

1n 0

32 15

1p 1

(n,p)

27 13

Al

1n 0

24 11

Na

4He 2

(n, )

Radioistopos produzidos em reator

Instveis por excesso de nutrons

Transformam um nutron em prton

Desintegram-se preferenciamente por emisso de ngatron e gama

PRINCIPAIS RADIONUCLDEOS DE REATOR

Finalidade teraputica
32P 89Sr 153Sm

131I
166Ho 186Re 165Dy

Radionucldeos para Terapia

Radionucldeo
32P 32S 89Sr 88Sr

Reao Nuclear t Emax (MeV) Alcance max. E (keV) Dose adm. Forma qumica Uso

(n,p) 32P

(n,) 89Sr

14,3 d 1,71 8,7 mm

-

50,5 d 1,49 8 mm
-

0,33-0,66 GBq

1,5-2,0 MBq/kg

Fosfato
metstases sseas e policitemia vera

Cloreto
Terapia de osteosarcoma

Radionucldeos para Terapia

Nucldeo
Reao Nuclear

186Re
185Re(n,) 186Re

153Sm
152Sm(n,) 153Sm

165Dy
164Dy(n,) 165Dy

166Ho
165Ho(n,) 166Ho

T
Emax (MeV) Alcance max.

3,77 d 1,08 5 mm 137 0,9-1,3 GBq

HEDP HA DMSA(V) Paliativo dor ssea Radiosinovect. car.med.tireoide

1,95d 0,81 3 mm 103

10-37 MBq/kg EDTMP HA
Paliativo dor ssea Radiosinovect.

2,33d 1,29 6,4 mm 95

HMFA Fe+3.OH3
Radiosinovect.

26,9d 1,85 4,3 mm 184

HMFA Fe+3.OH3
Radiosinovect.

E (keV) Dose adm. Forma qumica

Uso

EDTMP -

153Sm:

Radiofrmaco de reator

153Sm

Produo no Reator

152Sm

(n,) 153Sm

Alvo: 152Sm2O3 - (99,1 %) dissolvido em c. ntrico (152Sm2(NO3)3 ) colocar em cpsula de quartzo / alumnio Fluxo: 3,0 ou 1,3 a 1,5 x 1013 n / cm2.s Tempo: 20 - 24 horas contnuas Atividades obtidas: 66.600 - 92.500 MBq (1800 2500 mCi) Atualmente: at 3900 mCi

Produo do radiofrmaco - EDTMP- 153Sm

Radiofrmaco produzido por reao de complexao

Complexo 1 : 1 de 153Sm com o tetrafosfonato EDTMP = ac. etilenodiamino-tetrametileno fosfnico

Produo do radiofrmaco - EDTMP- 153Sm

648 mg EDTMP em 12 mL SF : TF 0,18 M,

pH = 7,8 Adicionar o 153Sm

Tempo de reao: 30 minutos temp. amb. Volume final: 40 mL (TF 0,18 M pH = 7,5) Esterilizar: filtro Millipore 0,22m Fracionar: conforme os pedidos

Cela de produo EDTMP- 153Sm

EDTMP 153Sm - especificao

Conc. radioativa: 1100 - 1500 MBq / mL Ativ. especfica: 2900 - 34000 MBq / mg (Sm) pH = 7,5 - 7,8 Soluo estril, lmpida (levemente amarelada), transparente e livre de pirognios Pureza Radioqumica: 98,9 - 99,9 % Data de Calibrao: 6a feira (12:00 h) Validade: 48 horas Despacho: 4a feira 12:00 horas Dose dispensada: 70 100 mCi

Controle de Qualidade do Radiofrmaco

PUREZA RADIOQUMICA Coluna Sephadex C-25, catinica; Solvente: 25 - 30 mL de NaCl 0,9%; 153Sm 3+ e 153Sm(OH)3 - ficam retidos na coluna PUREZA RADIONUCLDICA Detector de Germnio Hiperpuro ESTERILIDADE Determinar MO (aerbicos, anaerbicos, fungos e leveduras) em diferentes meios de cultura (Tioglicolato e Soja Tripticase) incubando a 37C e a temperatura ambiente por 15 dias PIROGNIO teste in-vitro (1 hora) teste de Limulus Usando Limulus amaebocyte lysate reagent

EDTMP - 153Sm - caractersticas

Dose: 20 - 40 MBq / kg (0,54 1,08 mCi/kg) Localizao: 40 - 90 % esqueleto 2 h /dose Afinidade: hidroxiapatita Sangue: 5 % aps 2 h 0 % aps 24 h Clearance: 99 % aps 8 h (complexo) Eficcia: 70 - 90 % de alvio Tratamento: possibilidade de repetir a dose (recuperao rpida parmetros hematolgicos)

Cintilografia com EDTMP - 153Sm

Produo de Radionucldeos em Ciclotron

Acelerador de partculas: ciclotron

Bombardeamento de alvos estveis com partculas positivamente carregadas

prtons duterons partculas alfa

Acelerador de partculas: ciclotron

Bombardeamento de alvos estveis com partculas positivamente carregadas Ncleos instveis por excesso de prtons

Desintegram-se por emisso de psitron (+) ou captura eletrnica (C.E.) com emisso de radiao gama

Ciclotron
Aplicao de voltagem a 2 eletrodos posicionados em cmara de vcuo sob ao de um campo magntico

IPEN: ciclotron Ciclone 30

Caractersticas Tcnicas
PARTICLE ACCELERATED H EXTRACTED H + MAX. : 30 MIN. : 15 350

ENERGY (MeV)

CURRENT (A)

NUMBER OF BEAMS

ION SOURCE

MULTICUSP

EXTRACTION

CARBON FOIL

Ciclotron
Ciclone-30 IBA

Sala de Controle

Radioistopos de ciclotron
Cclotron - Caractersticas equipamento caro, instalao especial metodologia complexa atividade especfica alta, livre de carregador decaem em geral por emisso de psitron ou radiao gama (C.E.). Exemplo; 13N; 15O; 111In; 18F; 123I; 67Ga; 201Tl (em produo no IPEN)

Radioistopos de ciclotron C.E.

Nucldeo
67Ga 68Zn(p,2n) 67Ga 201Tl 203Tl(p,3n) 201Pb 123I
124Te(p,2n) 123I 124Xe(p,pn)123Xe

111In
111Cd(p,n)111In 109Ag(,2n)111n

Reao
Nuclear

201Tl

123I

T Decai/ Alvo E (keV)

Forma qumica

78,3 h C.E.
Zn metlico enriquecido 93,3/ 184,6/ 300,2

73 h C.E.
Tl metlico enriquecido 135/167,4/ 66-80,3

13,3 h C.E.
Te metlico Xe 159

67,2 h C.E.
Cd metlico

173 (80%) / 247

Citrato de Ga
Linfomas, carcinoma, Hodking, infec/inflamao

TlCl
Perfuso miocrdio;infarto

Iodeto
Tireide e Molculas marcadas

InCl3
Ac e peptdeos p/ diagnstico de tumores leuccitos

Uso

Radionucldeos de cclotron: produo / distribuio CR - IPEN

Radionucldeo
67Ga 201Tl 123I 18F

Atividade (mCi)

No produes/ semana

1000 300-400 800-1000 800-1300

1 1 1 4

Sistema Alvo para produo do 123I - IPEN

124Xe

(p, 2n) 123Cs 123Xe 123I

5,9min 2,1h

Processamento: - Irradiao do alvo - Retirada do gs (criognese); I* nas paredes do porta alvo -Lavagem com gua iodo recolhido em 60-80mL -Percolar I* em coluna aninica - Retirar I* c/ NaOH 0,02N pH 11 Uso: tireide e marcao de molculas - Utilizar I* em marcaes ou fracionar como Na123I

Citrato de Galio-67
68Zn

(p,2n) 67Ga

Preparo do alvo para irradiao: eletrodeposio de Zn em placa de cobre niquelada Irradiao do alvo no cclotron Processamento do alvo no CR:
-Dissoluo cida -Diluio e percolao em resina -Evaporao e recuperao em citrato de sdio 3,8% -Fracionamento das doses -Medida de atividade -Esterilizao (autoclavao) -Controle e liberao

Citrato de Galio-67 - aplicaes

Deteco de abcesso e processo inflamatrio agudo ou crnico Imagens de tumores de tecidos moles

Cintilografia com Ga-67 em paciente com HIV com febre de origem desconhecida. Os achados indicam pneumonia difusa, no esclarecida com RX

Mapeamento de C.I. com Ga-67 mostrando linfoma no peito, bao, abdomem e virilha

Cloreto de Talio - 201 produo

203Tl

(p,3n) 201Pb 201Tl

aplicao
Na deteco de doenas artreo-coronarianas Transportado do fluido extracelular atravs da membrana celular para assumir localizao intracelular: cintica K+

Radioistopos de ciclotron +
Elemento
11C 13N 15O

Produo
14N

Alvo N2 H2O natural N2 H2O

T (minutos) 20,4 9,96 2,03

(p,) 11C

16

O (p, ) 13N

(d,n) 15O 16O (p,n) 15O 15N (p,n) 15O

20Ne

14N

18F

(d, ) 18F

16O (3He,p) 18F 18O

F2/NE H2O natural H218O

109,7

(p,n) 18F

Produo de radiofrmacos emissores +

Baby-ciclotron

Planta de uma unidade produtora PET

Aplicaes em PET e SPECT em cmara de 2 e 3 cabeas

FDG-18F - radiofrmaco de cclotron

Dados da Produo do 18F em Ciclotron

Alvo Volume irradiado Reao Recuperao Energia Corrente pequeno volume (Ag) 240 l
18O

grande volume (Ag) 2,0 ml

(p,n) 18F no 14 MeV 30 A

em resina 18 MeV 20 A

Rendimento Atividade

135 mCi/A > 750 mCi (1h)

234 mCi/A 4500 mCi (2h)

Propriedades Nucleares - 18F

Meia-vida: Decaimento: E + mxima: Alcance mximo: 109,7 min. + (97%), EC (3%) 6,35 keV 2,4 mm (H20)

Ativ. Espec. Max.: 1,7 x 10 6 Ci/mmol

18F-FDG

Metodologia de Marcao Substituio Nucleoflica Aromtica

Utilizada em marcaes de compostos aromticos com iodo e fluor Princpio: espcie nucleoflica Iodeto (I-) Fluoreto (F-)

2- [18F]fluor-2-deoxi-D-glicose (2-FDG)

A sntese do 2-FDG economicamente mais vivel a que emprega substituio nucleoflica suportada pelo amino polieter com grupo trocador -triflateo em manose tetraacetilada

Mdulo de Sntese - IBA

Tempo de sntese: 25 min. Reagentes: kit INICIO: 29 / 01 / 2003 Tempo de sntese: 55 minutos Reagentes: preparados na hora Incio: 04 / 11 / 1997

4 produes / semana (2003) Atendendo at 100 Km de S.P.

Mdulo de sntese 18F-FDG

(Coincidence - Technologies)

Tempo: 25 minutos Rendimento: 55 - 60 % (EOS)

Mdulo recm adquirido pelo IPEN

Controle de Qualidade FDG -18F

DADOS Aspecto visual Pureza Radionucldica Pureza Radioqumica Kriptofix (g/ml) Pirgenos Esterilidade
*Conforme farmacopea

Especificaes/Mtodo * lmpido > 99,8 % - Ge (Li) > 95,5 % 18F-FDG - TLC < 100 - TLC negativo
-

Limulus

estril - Meios de cultura

18F-FDG

Aplicao clnica

Uso de 18F-FDG : cardiologia, oncologia e neurologia A aplicao clnica baseada: O processo de gliclise bastante ativo em clulas tumorais, cerebrais e cardacas. A gliclise transforma glicose em glicose-6fosfato na primeira etapa da metabolizao ocorre captao efetiva intracelular aps fosforizao, em FDG-6fosfato, j que este metablito no substrato para posterior metabolismo na etapa seguinte da gliclise (metabolic trapping) captao pelos macrfagos e linfcitos presentes nos stios de infeco e inflamao.
M E T A B O L I S M O

Indivduo normal

Usurio cocana

linfoma malgno com mltiplos tumores

Intervalo para caf