1

FUNDAMENTOS BASICOS EN FARMACOVIGILANCIA Material de Trabajo

Guillermo Gmez Moya, M.D. MSc. Universidad Industrial de Santander Facultad de Salud-Escuela de Medicina Instituto de Proyeccin Regional y Educacin a Distancia 2009

Prohibida la reproduccin de la totalidad o de parte de este material escrito sin autorizacin de su autor

2 INTRODUCCIN El uso de los medicamentos ha trascendido de tal manera en la sociedad, que han llegado a representar una caracterstica cultural como punto de encuentro entre el usuario y los servicios de salud, se utiliza como indicador de resultados de la atencin en salud, refleja la actitud y las expectativas del prescriptor sobre el resultado esperado de la intervencin farmacolgica y las dificultades potenciales que conlleva, tanto en la prescripcin como en la dispensacin, como tambin puede expresar el comportamiento de los usuarios. Por lo tanto, el uso de los medicamentos tiene, indudablemente importancia individual, familiar, clnica, social y econmica. El uso correcto de los medicamentos implica necesariamente la participacin convergente del prescriptor, del dispensador y del usuario y el incumplimiento de cualquiera de los aspectos que a ellos competen, conlleva al uso inadecuado de los medicamentos, teniendo como posibles resultados la disminucin de los efectos clnicos benficos, el aumento en la frecuencia y/o en la intensidad de los potenciales efectos indeseables, al aumento en los costos de atencin para paciente y para las instituciones que prestan servicios de salud. Los medicamentos, por su uso ampliamente difundido en la poblacin, representan una estrategia de intervencin con fines preventivos, diagnsticos, curativos y de rehabilitacin, que implica necesariamente de una vigilancia especial. 1. LA FARMACOEPIDEMIOLOGIA Y LA FARMACOVIGILANCIA 1.1 Farmacoepidemiologa Se define como el rea del conocimiento que estudia el impacto de los frmacos en las poblaciones humanas, utilizando para ello el mtodo epidemiolgico, es decir, los principios del mtodo cientfico de la investigacin y resulta de la conjuncin entre la Farmacologa y la Epidemiologa. Estudia la frecuencia y la distribucin de la salud y la enfermedad como un resultado del uso y de los efectos medicamentos en poblaciones humanas. La Farmacoepidemiologa incluye las actividades de Farmacovigilancia encaminadas a determinar la seguridad de uso los medicamentos, como tambin a los Estudios de Utilizacin de los Medicamentos. Una de las contribuciones ms importantes de la Farmacoepidemiologa, es al uso adecuado de los medicamentos. Una de las contribuciones ms importantes de la Farmacoepidemiologa es al uso adecuado de los medicamentos, el cual comprende un conjunto de actividades orientadas a que los usuarios de los servicios de salud, en caso de que as lo requieran, se les prescriba medicamentos de acuerdo a su condicin clnica, reciban los medicamentos tal y como fueron prescritos y cumplan con las pautas establecidas en la prescripcin y en la dispensacin.

3 1.2 La Farmacovigilancia Se puede definir como el conjunto de actividades, procedimientos y mtodos orientados a la deteccin, notificacin, registro y evaluacin de las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) que se dispensan con o sin prescripcin, para determinar su frecuencia, su intensidad, su relacin de causalidad, con el objetivo ltimo de su prevencin. De otra manera, se puede tambin definir como el conjunto de mtodos, observaciones y registros obtenidos durante el uso extendido de un medicamento en la etapa de su comercializacin y se encarga de la deteccin, evaluacin, entendimiento y prevencin de los eventos adversos, de las reacciones adversas o cualquier otro problema relacionado con los medicamentos, como tambin de promover el uso seguro y adecuado de los medicamentos (OMS). 1.3 Importancia y Utilidad de la Farmacovigilancia Cuando se lleva a cabo el proceso de la evaluacin de nuevos medicamentos, se debe recordar que los efectos farmacolgicos observados se han obtenido de estudios experimentales durante el ensayo clnico y las condiciones en que se realiza suelen ser diferentes a las que se presentan durante la prctica clnica habitual y tanto la informacin relacionada con la aparicin, la identificacin y el tipo de sospechas de reacciones adversas pueden variar de acuerdo con alguna(s) de la(s) siguiente(s) consideraciones:
ENSAYO CLINICO PRACTICA CLINICA HABITUAL

Nmero de Pacientes Pocos Evento Estudiado Bien definido Poblacin Seleccionada Homognea general Excluye grupos especiales

Millares Poco definido Ms de un evento

Heterognea Uso en poblacin

Forma de Uso

Continua Tiempo definido

Intermitente Tiempo variable Cambio perfil efectos

ENSAYO CLINICO

PRACTICA CLINICA HABITUAL Otros Tratamientos

Unico No interacciones Condiciones Seguimiento riguroso Eficacia Efectos Detectados

Simultneo Interacciones

Seguimiento variable Efectividad

Pocos Los mas frecuentes Duracin

Mayor frecuencia Frecuentes o raros

Das o semanas Dosis

Das o aos

Pautas fijas

Varan segn mdico o paciente

La Farmacovigilancia, por lo tanto, tiene implicaciones importantes sobre la salud, tanto a nivel individual como a nivel colectivo. Adems de su aporte para evaluar la seguridad de uso de los medicamentos, contribuye a promocionar su uso adecuado; la amplia difusin de su aplicacin, convierte a los medicamentos en un problema importante de salud pblica y aqu la Farmacovigilancia suministra informacin para la toma de decisiones por parte de las entidades de regulacin y vigilancia, como tambin para la adopcin de polticas en salud, contribuyendo a mejorar la calidad de vida de las comunidades. 2. La Farmacovigilancia, los Eventos y los Efectos Adversos a los Medicamentos 2.4.1 Evento Adverso o Experiencia Adversa al Medicamento El evento adverso al medicamento (EAM) se define como cualquier evento o suceso desfavorable detectable en el paciente que puede aparecer durante el tratamiento con un producto farmacutico, incluyendo los productos biolgicos, pero que no tiene una relacin de causalidad derivada de su uso. La informacin disponible y reportada que se relaciona con la descripcin clnica (signos y sntomas) de la presencia de eventos adversos y con la posible existencia de una relacin causal con el frmaco administrado, pero

5 que es desconocida o que no esta suficientemente documentada, se denomina seal, trmino que tambin se define, como un aviso sobre la existencia de informacin que sugiere una relacin causal entre un evento indeseable el uso de un medicamento. Se debe reportar todo evento clnico desfavorable que se presente en un paciente, ante la ms mnima sospecha, por pequea que sea, de que dicho evento pueda estar relacionado con el uso de un medicamento, sin importar que no se disponga de toda la informacin necesaria para realizar un anlisis de causalidad. 2.4.2 Evento Adverso Evitable Se considera todo evento clnico desfavorable confirmado, que se presenta luego de la administracin de un medicamento y que se produce como consecuencia de situaciones relacionadas con la prescripcin o la dispensacin incorrectas o por el uso inadecuado por parte del paciente. 2.4.3 Evento Adverso No Evitable Se considera todo evento clnico desfavorable confirmado, que se presenta luego de la administracin de un medicamento en condiciones clnicas, tcnicas y administrativas adecuadas desde el punto de vista teraputico y desde la relacin beneficio-riesgo. 2.4.4 Evento Adverso con Complicaciones Evitables Es todo evento adverso definido como evitable pero que no tuvo un tratamiento adecuado, ocasionado complicaciones en el estado clnico del paciente. 2.4.5 Reaccin Adversa a los Medicamentos (RAM) La reaccin adversa o el efecto adverso al medicamento se define como cualquier evento o suceso desfavorable, con efectos nocivos en el organismo, no intencionado o no deseado que se presenta luego de administrar un medicamento a dosis utilizadas habitualmente en el humano para la prevencin, el diagnstico, el alivio sintomtico, la curacin o la rehabilitacin de una enfermedad y se presume o demuestra una relacin de causalidad derivada de su uso. 2.4.6 Tipos de Reacciones Adversas a Medicamentos El diagnostico diferencial de una reaccin adversa varia en funcin de una serie de circunstancias relacionadas con la clnica y con el medicamento causante de la reaccin. Es til distinguir cuatro grandes tipos de reacciones adversas producidas por los medicamentos: Las Reacciones de Tipo A: consisten en un cambio cuantitativo en la respuesta del medicamento (exageracin del efecto farmacolgico), tienen mayor frecuencia cuando ste se administra en dosis mayores, se puede

6 predecir su aparicin a partir del conocimiento que se tiene de las acciones farmacolgicas del medicamento implicado y se pueden presentar con mayor frecuencia en la poblacin, por lo tanto, son previsibles o esperadas; tienden a mejorar con una reduccin de la dosis o con la suspensin del tratamiento. En general, no se trata de situaciones clnicas graves y raramente son causa de mortalidad. Las Reacciones de Tipo B: representan un cambio cualitativo en la respuesta del paciente al medicamento, originando situaciones clnicas adicionales y diferentes a sus efectos farmacolgicos esperados; no se puede predecir su aparicin a partir del conocimiento de su accin farmacolgica, no tienen relacin con la dosis administrada; su aparicin en relacin con el momento de la exposicin al medicamento es variable y puede transcurrir un periodo corto o largo de tiempo. No mejoran cuando las dosis se reduce y la administracin del medicamento se debe suspender. En estas reacciones intervienen mecanismos de tipo inmunolgico (hipersensibilidad o alergia) pero tambin se pueden presentar debido a una constitucin gentica atpica del paciente (idiosincrasia). Aunque su frecuencia es menor que las de Tipo A, son las que mas ocasionan situaciones clnicas graves y pueden tener, incluso, un desenlace mortal. Las Reacciones de Tipo C: son aquellas que aparecen relacionadas con tratamientos farmacolgicos prolongados; son conocidas y previsibles, resultan de procesos adaptativos en las clulas de un tejido por la continua exposicin al medicamento. Las Reacciones de Tipo D: estn asociadas con la mutagnesis o con las anomalas del desarrollo embrionario o fetal (incluyen la dismorfognesis o la teratognesis) y aparecen tiempo despus de la administracin del medicamento. Las Reacciones de Tipo E: aparecen como resultado de la suspensin sbita o repentina de la administracin prolongada de un medicamento. Tambin se conocen con el nombre de efecto de rebote y son poco frecuentes. Las Reacciones de Tipo F: tienen aparicin relacionada con sustancias qumicas diferentes al principio activo del medicamento (excipientes, impurezas, contaminantes). Esta categora tambin se refiere a la ausencia de respuesta clnica al medicamento o falla teraputica y son relativamente comunes 2.4.7 Reacciones Adversas a los Medicamentos segn el Nivel de Intensidad Segn el nivel de intensidad, las reacciones adversas a los medicamentos se pueden clasificar de la siguiente forma: Leve: no interfieren con la actividad habitual del paciente, son de corta duracin, son autolimitadas y no requieren intervencin del personal de la salud

7 ni prolongacin del tiempo de internamiento y en general, no se necesita la suspensin del medicamento. Moderada: interfieren con la actividad habitual del paciente, requiere intervencin del personal de salud para una mejor solucin, aumento del tiempo de estancia hospitalaria, implica la modificacin del tratamiento, aunque no necesariamente la suspensin del medicamento causante de la reaccin. Severa o Grave: constituye una amenaza para la vida del paciente, requiere hospitalizacin o la prolongacin de la misma, la suspensin del medicamento causante de la reaccin y la administracin de un tratamiento especifico para el manejo clnico de la reaccin. Letal: contribuye indirecta o directamente a la causa de muerte del paciente. En Farmacovigilancia una reaccin adversa a medicamentos es denominada aceptable cuando su frecuencia y severidad son lo suficientemente compensadas por la frecuencia y magnitud del beneficio teraputico del frmaco. 2.4.8 Reacciones Adversas a los Medicamentos segn la Relacin de Causalidad Para establecer la relacin de causalidad entre la administracin de un medicamento y la aparicin de una o ms reacciones adversas relacionadas con el mismo, suele ser un juicio difcil, pues las manifestaciones clnicas registradas en determinadas pacientes pueden ser la expresin constitutiva de la reaccin adversa o pueden ser la expresin de la enfermedad que se padece y solo es posible con la acumulacin de un nmero elevado de casos y sobre todo, cuando se puede comparar lo que ocurre en pacientes que no lo han recibido. Las reacciones adversas producidas por medicamentos se suelen manifestar por un cuadro clnico inespecfico, que muchas veces es indiferenciable de los sntomas de la enfermedad de base que se tiene. En general, se tiende ms a incluir la posibilidad de reaccin adversa en el diagnostico diferencial de un paciente cuando hay manifestaciones de hipersensibilidad o bien cuando se afecta a la funcin de determinado rgano o sistema. Sin embrago, el mdico tiene poca tendencia a pensar en la posibilidad de una reaccin adversa ante un paciente con un cuadro clnico identificable. Esta inespecifidad de la entidad clnica se suma a otros factores que contribuyen a dificultar el diagnostico de reacciones adversas: el prescriptor tiene poca tendencia a admitir que un medicamento que ha sido administrado para obtener la mejora de una condicin clnica, haya podido producir un efecto nocivo, que con frecuencia no tiene relacin con la dosis administrada; otras veces, la reaccin aparece tras un largo periodo de tratamiento; en ocasiones, transcurre un periodo de tiempo largo entre la suspensin del medicamento y la aparicin de los primeros sntomas clnicos de la reaccin;

8 el paciente ha podido recibir varios frmacos o los mismos excipientes pueden ser la causa de la reaccin. El factor crtico en el anlisis de casos aislados de sospechas de reacciones adversas es el establecimiento de una relacin de causalidad entre el medicamento utilizado y la aparicin del efecto adverso, no solo para advertir el riesgo a la comunidad mdica, sino tambin para dar recomendaciones al paciente sobre la continuacin del tratamiento. De hecho, las reacciones adversas a los medicamentos pueden actuar a travs de las mismas vas fisiolgicas y patolgicas de las enfermedades, lo cual dificulta y muchas veces, hace imposible distinguirlas. Para tener una idea razonable de la probabilidad de la relacin entre la Administracin de un medicamento y la aparicin de una reaccin adversa, es necesario plantear varias situaciones: Asegurar de que el paciente estaba tomando el medicamento antes de que produjera la reaccin y que el medicamento ordenado es el medicamento que se esta utilizando por parte del paciente y en la dosis prescrita. Verificar que el inicio de la sospecha a reaccin adversa tuvo lugar despus de la administracin del medicamento, no antes y revise cuidadosamente lo observado en el paciente. Determinar el intervalo entre el inicio del tratamiento con el medicamento y el comienzo del evento. Demostrar que la aparicin de la reaccin tenga una explicacin lgica o que sea biolgicamente posible. Establecer si existen otros factores, adems del medicamento sospechoso, que puedan explicar la reaccin adversa. Analizar si las propiedades farmacolgicas del medicamento pueden explicar la reaccin. Valorar si el paciente mejoro despus de una reduccin de la dosis o de la suspensin del tratamiento. Establecer si la reaccin reaparece cuando se vuelve a administrar el medicamento. Indagar si en anteriores exposiciones al mismo medicamento o a otros similares se produjeron episodios iguales o parecidos al actual. Obtener informacin adicional sobre niveles plasmticos del frmaco, reconfirmacin del diagnostico inicial, de pruebas diagnosticas especificas, de la posibilidad de interacciones farmacolgicas, etc. Usar informacin de literatura relevante reciente y su experiencia como personal de la salud en materia de reacciones adversas a medicamentos y verifique si existen reportes previos concluyentes de esta reaccin. Reportar cualquier sospecha de reaccin adversa a medicamento a la persona designada por la institucin de salud o hgalo usted directamente a las entidades responsables a nivel local, departamental o nacional.

9 La respuesta a estas situaciones puede ayudar de manera importante a establecer el grado de seguridad que tiene una relacin de causalidad entre un medicamento sospechoso y la aparicin de reacciones adversas. Sin embrago, ante un mismo caso, dos evaluadores pueden juzgarlas de manera diferente y llegar a conclusiones distintas. Por este motivo, se han propuesto diferentes algoritmos o tablas de decisin que se han demostrado tiles para unificar criterios de diferentes evaluadores que trabajen en un mismo centro de vigilancia o de diferentes organismos regionales o nacionales cuando deben intercambiar informacin, pero tales algoritmos tiene algunas limitaciones. Aun cuando la Organizacin Mundial de la Salud todava emplea un juicio global para sus evaluaciones y para solicitar que las autoridades de salud en los reportes que envan asignen una categora a las reacciones adversas a los medicamentos, se ha propuesto la siguiente clasificacin, que permite interpretar las relaciones entre la administracin de un medicamento y la aparicin de reacciones adversas: Probada (Cierta o Definitiva): evento clnico que incluye pruebas de laboratorio anormales, que tiene una secuencia temporal razonable despus de la administracin del medicamento, muestra un patrn de respuesta conocido que se asocia con el medicamento sospechoso, se confirma mediante la mejora al suspender el medicamento y reaparece despus de administrarlo de nuevo y no se puede explicar por las caractersticas de la enfermedad de base que tiene el paciente, por la administracin de otros medicamentos o por la exposicin a otros qumicos. Probable: evento clnico que incluye pruebas de laboratorio anormales, tiene una secuencia temporal razonable despus de la administracin del medicamento, muestra un patrn de respuesta conocido que se asocia con el medicamento sospechoso, presenta una mejora clnica razonable al suspender el medicamento pero no reaparece despus de su readministracin y probablemente no se atribuye a las caractersticas de la enfermedad de base que tiene el paciente ni por la administracin de otros medicamentos o exposicin a otros qumicos. Posible: evento clnico que incluye pruebas de laboratorio anormales, muestra una relacin temporal razonable despus de la administracin del medicamento, puede o no seguir un patrn de respuesta conocido que se asocia con el medicamento sospechoso; la informacin relacionada con la suspensin del medicamento puede ser incompleta o no suficientemente clara y se podra explicar por las caractersticas de la enfermedad de base que tiene el paciente, la exposicin a otros medicamentos o qumicos. Improbable (Dudosa o Remota): evento clnico que incluye pruebas de laboratorio anormales, sin una secuencia de temporalidad clara con el medicamento sospechoso y la enfermedad de base, otros medicamentos y qumicos pueden suministrar explicaciones razonables; entonces, la expresin

10 clnica estar ms probablemente relacionada con otros factores que con el medicamento presuntamente implicado. Condicionada o no clasificada: evento clnico que incluye pruebas de laboratorio anormales, notificado como reaccin adversa, siendo necesario obtener ms informacin para realizar una evaluacin adecuada o los datos adicionales estn en proceso de anlisis. Inclasificable o no evaluable: si la notificacin no puede ser evaluada debido a que la informacin disponible es insuficiente o contradictoria y no puede ser verificada o complementada con datos adicionales. Algoritmo Karch y Lasagna Modificado por Naranjo y colaboradores (OPS) El algoritmo de Naranjo y col. que data de 1981 es uno de los ms frecuentemente utilizados para la evaluacin de EAM. El mismo utiliza diez (10) preguntas que pueden responderse con s, no, se desconoce; respuestas segn las cuales, se asignan puntajes, que finalmente, al sumarse, dan un resultado que se corresponde con el grado de causalidad de la siguiente forma:
Algoritmo 1. Existen evidencias previas o concluyentes sobre la reaccin? 2. La RAM apareci despus de administrar el medicamento sospechoso? 3. La RAM mejor al suspender el medicamento o al administrar un antagonista especifico? 4. La RAM reapareci al readministrar el medicamento? 5. Existen causas alternativas, diferentes del medicamento, que puedan explicar la RAM? 6. Se presento la RAM despus de administrar un placebo? 7. Se determin la presencia del frmaco en sangre u otros lquidos biolgicos en concentraciones toxicas? 8. La RAM fue mas intensa al aumentar la dosis o menos intensa al disminuir la dosis? 9. El paciente ha tenido reacciones similares al medicamento sospechoso o a medicamentos similares? 10. Se confirmo la RAM mediante alguna evidencia objetiva? Si +1 +2 +1 +2 -1 -1 +1 +1 +1 +1 No 0 -1 0 -1 +2 +1 0 0 0 0 Se desconoce 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 PUNTAJE TOTAL Puntuacin

Puntaje total y resultados de la asociacin. Se suman los puntos obtenidos y se clasifica la RAM:
PROBADA: Puntaje > 9 PROBABLE: Puntaje 5 - 8 POSIBLE: Puntaje 1 - 4 DUDOSA: Puntaje < 0 Puntaje mximo posible: 13

11

Anlisis de la relacin de la causalidad segn el Algoritmo de Naranjo Ejemplo de Aplicacin Paciente de 62 aos que recibi tratamiento con meloxicam, 15 mg PO para tratamiento de la artrosis. Un da despus de la administracin presento hemorragia gastrointestinal por lo que requiri hospitalizacin. Se recupero completamente. Antecedentes Farmacolgicos: No refiere. Otros Antecedentes: lcera gstrica, Hipertensin arterial. 1. Son los reportes previos concluyentes sobre esta reaccin? 2. Apareci el evento adverso despus de que el frmaco sospechoso fue administrado? 3. Mejor la reaccin adversa cuando el frmaco fue descontinuado o un antagonista especfico fue administrado? 4. Reapareci la reaccin adversa cuando el frmaco fue administrado? 5. Hay causas alternativas (diferentes al frmaco) que podran por si mismas haber causado la reaccin? 6. Reapareci la reaccin cuando se administr un placebo? 7. Fue el frmaco detectado en la sangre (u otros fluidos) en concentraciones sabidas como no toxicas? 8. Fue la reaccin ms severa cuando se incremento la dosis o menos severa cuando fue disminuida? 9. Tuvo la paciente una reaccin similar al mismo o a frmacos similares en alguna exposicin previa? 10. Estuvo el evento adverso confirmado por alguna evidencia objetiva? Segn el algoritmo de Naranjo, como se clasificara la relacin de causalidad? Algoritmo de la Administracin de Medicamentos y Alimentos (FDA) U.S.A.
1. La RAM tiene una asociacin temporal razonable? No -------------- Dudosa, Improbable o Remota S --------------- Posible

12

2. Si tiene una asociacin temporal razonable, desaparece al suspender el medicamento? No -------------- Posible Si --------------- Probable 3. La RAM reaparece al administrar el medicamento? No --------------- Probable Si ---------------- Probada

Algoritmo de Laporte y colaboradores (OMS)

VALORACION DE LA RELACION CAUSAL PROBADA PROBABLE POSIBLE DUDOSA

1. Secuencia temporal razonable 2. La respuesta al frmaco es conocida 3. La reaccin mejoro al retirar el medicamento 4. La reaccin reapareci al repetir el medicamento 5. Existe una relacin causal alternativa para la reaccin

Si Si Si Si No

Si Si Si No No

Si Si o No ? ? Si o No

No No ? ? Si

Las reacciones adversas a los medicamentos son descubiertas gracias a una atenta observacin de los acontecimientos clnicos que presentan los pacientes tratados. Es importante ratificar que la farmacovigilancia se debe basar en observaciones clnicas de calidad. Sin embargo, la descripcin clnica tiene sus limitaciones para establecer las relaciones de causalidad entre la exposicin previa a un medicamento y la aparicin de acontecimientos clnicos adversos posteriores. Los estudios epidemiolgicos relacionados con aspectos de la seguridad de uso de los medicamentos tienen como propsito superar los problemas de la descripcin clnica. 4. El Fallo Teraputico como Reaccin Adversa al Medicamento No pocas veces es cuestionada la efectividad de un medicamento para el tratamiento de una patologa de un paciente en particular. Generalmente, siempre que ocurre uno de estos casos, se suele atribuir la causa de esta situacin a un problema relacionado con la calidad del medicamento. Sin embargo, frecuentemente se olvida que existen una gran cantidad de explicaciones para la generacin de un fallo teraputico. Siempre que se evala una reaccin adversa a medicamento, incluyendo las reacciones de tipo fallo teraputico, es importante considerar tres niveles diferentes de los cuales uno o varios pueden estar implicados en la generacin de sta reaccin adversa e incluyen:

13 Factores relacionados con el medicamento Factores relacionados con el paciente Factores relacionados con el uso del medicamento

Los casos de fallo teraputico, pueden tener un origen multicausal, y requieren una evaluacin sistemtica en los diferentes niveles mencionados. El reporte de estos casos resulta fundamental, puesto que muchos de ellos representan problemas, potencialmente prevenibles, relacionados con los medicamentos 5. Objetivos de la Farmacovigilancia Relacionados con el Uso de los Medicamentos El uso adecuado de los medicamentos tambin implica el ejercicio de la responsabilidad por parte de los diferentes actores del sistema de salud:

Personal Profesional y Tcnico: participacin activa con la formacin adecuada, suministro de informacin al paciente, a su familia y a la comunidad, educacin sobre el uso de los medicamentos, promover la prescripcin y dispensacin correctas, vinculacin a las actividades y a los programas de vigilancia farmacolgica. Usuarios de los Medicamentos: cumplir de manera adecuada con las instrucciones de uso de los medicamentos, dadas por el prescriptor y por el dispensador. Participacin en la automedicacin responsable pero evitar la autoprescripcin, acudiendo oportunamente a las fuentes para el cuidado de su salud. Productores de los Medicamentos: informacin oportuna y veraz a la comunidad sobre el uso de los medicamentos, documentar sobre los efectos indeseables derivados de su uso, incluir los insertos informativos en los medicamentos comercializados de acuerdo con la legislacin vigente, implementar sistemas propios de farmacovigilancia. Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud: garantizar la adquisicin de medicamentos que cumplan con la normas de buena prctica de manufactura y de bioequivalencia, asegurando la entrega de productos de calidad a sus usuarios de acuerdo con las normas tcnicas y legales vigentes. Evitar las presiones indebidas sobre el prescriptor, prevaleciendo los criterios cientficos, acadmicos y ticos sobre los comerciales y financieros. Entidades Estatales: velar por el cumplimiento de las actividades de vigilancia y control en los procesos de elaboracin, distribucin, comercializacin, prescripcin y dispensacin de los medicamentos, garantizando su efectividad y seguridad.

Resulta imposible concebir un sistema de farmacovigilancia, si no se tiene reportes de eventos (EAM) o de reacciones adversas (RAM). Si bien, unos de los objetivos fundamentales de los sistemas internacionales de farmacovigilancia es documentar reacciones conocidas potencialmente

14 prevenibles y encontrar reacciones nuevas a travs de la generacin de seales, a travs de la vigilancia de EAM, se pueden conocer problemas relacionados con la calidad, el almacenamiento, la distribucin, la prescripcin, el uso y la falta de acceso a los medicamentos, que son de capital importancia. 6. Los Mtodos Empleados en la Farmacovigilancia Cuando un nuevo medicamento es comercializado no se conoce suficientemente sobre su seguridad de uso, situacin que puede deber a tres tipos de factores. En primer lugar, el nmero de personas que han recibido el medicamento es limitado, de modo que los efectos indeseables de baja frecuencia no se podran identificar y mucho menos cuantificar. En segundo lugar, en los ensayos clnicos controlados iniciales, los tratamientos farmacolgicos por lo general, duran menos que en la prctica real, de modo que los efectos adversos aparecen tras la exposicin prolongada no se pueden detectar. En tercer lugar, los pacientes con riesgo elevado de presentar reacciones adversas (nios, ancianos, pacientes con disfunciones orgnicas y con enfermedades concomitantes) se suelen excluir de los ensayos clnicos controlados, los cuales constituyen un mtodo investigativo imprescindible para demostrar la eficacia o la efectividad de las intervenciones teraputicas y compararlas con otras ya conocidas, pero no permiten obtener la informacin suficiente sobre los beneficios, los riesgos y las repercusin real que su empleo tendra en una comunidad. Efectivamente, las fases del ensayo clnico controlado previas a la comercializacin del frmaco solo detectan reacciones (benficas o adversas) que ocurren en aproximadamente uno o mas de cada 100 pacientes y las reacciones de baja frecuencia, las que se presentan en menos de 1 de cada 500 pacientes tratados, o en ms, no pueden ser detectadas. Por esto, la fase IV del estudio de los nuevos medicamentos (fase de poscomercializacin), esta diseada para detectar reacciones con una incidencia del uno por mil y aun inferior. Segn sean los resultados de esta fase, las indicaciones para las cuales el frmaco se comercializ de forma inicial sern confirmadas, modificadas o anuladas. A primera vista, puede parecer que una reaccin adversa que aparece en uno de cada mil pacientes tratados no merece demasiada atencin. Aunque esto puede parecer cierto, cuando la reaccin no es grave o cuando los beneficios que se pueden obtener del tratamiento son muy superiores a los riesgos, no deja de tener importancia sanitaria. Afortunadamente, la incidencia de reacciones adversas a los medicamentos, al menos las mas graves, es relativamente baja desde ese punto de vista individual, pero resultan en cambio muy trascendentes si se tiene en cuenta un

15 numero total muy alto de tratamientos anuales con los frmacos implicados, motivo por el cual se hace imprescindible la valoracin epidemiolgica, y no solo clnica, de las reacciones adversas, poniendo de manifiesto la necesidad de evaluar globalmente la reaccin entre los beneficios y los riesgos que se pueden derivar del uso de los medicamentos, y no solo de los beneficios o de los riesgos por separado. 6.1 Anlisis de Estadsticas Vitales El estudio de los cambios de la frecuencia de las enfermedades en una poblacin determinada, ya muy bien conocidas o de aparicin reciente, de su distribucin por edades o por gnero, de su distribucin geogrfica y del comportamiento del riesgo de padecerlas por esa poblacin, pueden suministrar indicios sobre las posibles reacciones adversas a los medicamentos. Utilizan como fuente de informacin los registros de morbilidad, de mortalidad y de la informacin que se obtiene, se contrasta con los datos de las sospechas de reacciones adversas agudas y subagudas, relacionadas de manera bastante especfica con la administracin de un medicamento. Los sistemas de farmacovigilancia, la recoleccin habitual de datos de estadstica vitales y las observaciones de clnicos atentos, contribuyen al descubrimiento y a la comprensin de las patologas inducidas por el uso de medicamentos. 6.2 Notificacin Voluntaria de las Reacciones Adversas Entre los sistemas de deteccin y de cuantificacin de las reacciones adversas producidas por los medicamentos, el mas extendido internacionalmente es el Sistema de la Notificacin Voluntaria de sospecha de las reacciones adversas que los medicamentos producen en los pacientes, realizadas por el personal de salud. Su principal utilidad consiste en el descubrimiento y descripcin clnica de reacciones previamente desconocidas. A pesar de su valor para ste propsito, la notificacin espontnea no siempre sirve para cuantificar los riesgos, pues con frecuencia tanto el numerador (numero de notificaciones de una sospecha de reaccin adversa a un determinado frmaco) como el denominador (consumo real del frmaco implicado en la poblacin expuesta) pueden sufrir amplios errores o sesgos. Se debe, por lo tanto, buscar nuevas estrategias que permitan complementar la informacin obtenida de la notificacin voluntaria, por las siguientes consideraciones. En primer lugar, las manifestaciones clnicas de las reacciones adversas es muy polimrfica, pudiendo simular cualquier enfermedad conocida o incluso dar lugar a situaciones aun no descritas y la frecuencia de su presentacin despus de administrar un medicamento es muy difcil de determinar y el establecimiento de una relacin causal no esta exenta de dificultades.

16 En muchos casos, cuesta dificultad distinguir las manifestaciones de la enfermedad tratada de las reacciones adversas producidas por el medicamento y pueden no tener relacin aparente alguna con la actividad farmacolgica del producto administrado; el mdico tiene poca tendencia a atribuir determinadas manifestaciones a la mediacin tomada por el paciente y finalmente, en muchos casos el paciente es tratado con ms de una especialidad farmacutica. Afortunadamente, la incidencia de las reacciones adversas graves a los medicamentos es relativamente baja, lo cual puede ser cierto desde un punto de vista individual, pero resulta en cambio muy trascendente si se presenta un numero total muy alto de tratamientos anuales con los medicamentos implicados. Un sistema de notificacin voluntaria se puede ver como una recoleccin de comunicaciones, cuya procedencia, caractersticas y tamao de la poblacin expuesta al medicamento no se conoce suficientemente. As, es casi imposible establecer una relacin causal entre un efecto adverso y un medicamento. La ausencia de un grupo control, la falta del denominador para el calculo de incidencias, la subnotificacin y las comunicaciones o reportes que puede ser muy parciales. La notificacin voluntaria es la frecuentes que ocurren luego de y es el nico camino para medicamentos que existen en permanezcan en el mismo. mejor forma de detectar acontecimientos no la comercializacin de un medicamento nuevo detectar acontecimientos raros para los el mercado y durante todo el tiempo que

A pesar del valor que la notificacin voluntaria o espontnea tiene para la identificacin de nuevas reacciones adversas previamente no descritas, la experiencia con este mtodo pone de manifiesto algunas de sus varias limitaciones, en particular la imposibilidad de cuantificar adecuadamente la probabilidad o el riesgo de padecer una determinada reaccin adversa. 6.3 Supervisin Intensiva de Pacientes Hospitalizados Utiliza como fuentes de informacin las historias clnicas y los datos obtenidos de entrevistas estructuradas con el paciente y con el personal de salud, permitiendo principalmente la obtencin de informacin nueva o comprobacin de la ya descrita, relacionada con reacciones adversas agudas y subagudas. Tambin han sido de gran utilidad para identificar subgrupos de pacientes en los que el riesgo de determinadas reacciones adversas es particularmente elevado. Los estudios limitados al medio hospitalario pueden ofrecer las siguientes ventajas: Obtener informacin completa, con menor probabilidad de errores, sobre los medicamentos administrados al paciente. Realizar un seguimiento casi continuo de los acontecimientos clnicos de los pacientes ingresados.

17 Obtener informacin clnica sin depender necesariamente de que se haya establecido una sospecha clnica de relacin causal entre la administracin de un medicamento y la aparicin de una o mas reacciones adversas. Disear un tipo de estudio proporcionalmente de mejor complejidad y costos que en atencin ambulatoria. Debido a la baja incidencia general de reacciones adversas graves, estos programas se deben basar necesariamente en el seguimiento de un elevado nmero de pacientes y en general, se debe mantener una colaboracin entre varios centros hospitalarios. La supervisin intensiva de pacientes hospitalizados es un mtodo de elevada sensibilidad y con un costo razonable; la confiabilidad del interrogatorio farmacolgico previo al ingreso puede ser muy superior a la de la notificacin espontnea, si se utilizan cuestionarios estructurados para entrevistar al paciente, adems de que el conocimiento de los medicamentos recibidos por el paciente durante la hospitalizacin es muy confiable; sin embargo, a diferencia de otros procedimientos, solo puede identificar posibles sospechas de reacciones adversas producidas por los medicamentos regularmente utilizados en el medio hospitalario, pero no sirve para la deteccin de reacciones adversas producidas por la exposicin prolongada a un medicamento. 6.4 Estudios de Cohortes Permiten evaluar hiptesis sobre la asociacin entre el uso de un medicamento y la aparicin de una o mas sospechas de reacciones adversas. Se trata de determinar la posible asociacin existente entre la exposicin a un medicamento de inters y la identificacin de posibles reacciones adversas. Consisten en la identificacin y seguimiento de un subgrupo de individuos pertenecientes a una poblacin que estn expuestos a un medicamento de inters, que se sospecha responsable de producir una o ms reacciones adversas (llamado subgrupo de individuos expuestos) y de otro subgrupo comparable de individuos de la misma poblacin que no estn expuestos o no usan el medicamento en estudio (llamado subgrupo de individuos no expuestos o grupo control). Al realizar el seguimiento de los dos subgrupos, se puede determinar la frecuencia (incidencia) de aparicin de una o ms sospechas de reacciones adversas en cada uno de los subgrupos con el transcurso del tiempo y obtener un estimador estadstico de la asociacin existente (el Riesgo Relativo, RR) entre la exposicin al frmaco y la aparicin de la sospecha de la(s) reaccin (es) adversa(s). La pregunta bsica para contestar con este tipo de estudio es: Cules son los efectos que resultan de la exposicin de un medicamento?. Los estudios de cohortes no son eficientes para la valoracin de los beneficios y de los riesgos de la exposicin prolongada a medicamentos; si se llevan a cabo con ste propsito, en general duran mucho tiempo, tienen costos elevados y su organizacin puede ser compleja.

18 Son mas tiles para el estudio de reacciones relativamente comunes o de alta frecuencia en la poblacin, que se presentan en periodos cortos de tiempo despus de la exposicin al medicamento sospechoso, pero permite estudiar varias posibles reacciones adversas al mismo tiempo y estn menos propensos a errores por parte del investigados y los resultados tienen un alto grado de confiabilidad y de validez. Estadsticamente, es el mtodo ideal para el estudio de reacciones frecuentes en relacin con medicamentos de poco uso. 6.5 Estudios de Casos y Controles Permiten evaluar hiptesis sobre la asociacin entre una reaccin adversa y el antecedente de uso o de exposicin a unos o ms medicamentos. Se trata de determinar la posible relacin existente entre la reaccin adversa de inters y los antecedentes de exposicin a factores de riesgo, en este caso los medicamentos. Parten de la identificacin y seleccin de un subgrupo de pacientes que presentan una reaccin adversa (llamado subgrupo de los casos) y de otro subgrupo de personas comparables, sin la reaccin adversa que se desea estudiar (llamado subgrupo de los controles) y evala de manera retrospectiva en el tiempo, para establecer a que medicamento (s) se han expuesto los individuos de los subgrupos del estudio, permitiendo la obtencin de la informacin sobre la exposicin previa a medicamentos, tanto entre el subgrupo de los casos como en el subgrupo de los controles. Son especialmente de utilidad para la cuantificacin del riesgo de aparicin de las reacciones adversas raras o de baja frecuencia en la poblacin, que se presentan en periodos largos de tiempo despus de la exposicin al medicamento sospechoso, obteniendo un estimador estadstico de la asociacin existente (Riesgo Relativo Indirecto, OR) entre una reaccin adversa de inters y el antecedente de uso de uno o varios medicamentos, pero no es posible obtener datos de su incidencia directa y solo puede ofrecer una estimacin indirecta del riesgo. La pregunta bsica para que se pretende contestar con este tipo de estudio es: Cul es o cuales son los medicamentos relacionados o asociados con una reaccin adversa determinada? Comparativamente con los estudios de cohortes, los estudios de casos y controles, son menos complejos en su organizacin, de menor duracin y de menores costos; permite el estudio de solo una reaccin adversa al mismo tiempo, pero estn mas propensos a los errores, principalmente los de informacin y en la seleccin de los casos y los controles. Estadsticamente, es el mtodo ideal para el estudio de reacciones adversas raras o muy poco frecuentes en relacin con medicamentos que tiene amplio uso.

19 6.6 Eventos o Reacciones Adversas Ligadas a la Prescripcin de Medicamentos Se refiere a estudios prospectivos o retrospectivos de seguimiento a grupos de pacientes que recibirn o han recibido una prescripcin de ciertos medicamentos; a los mdicos prescriptores que expresan su participacin en el estudio, se contactan y se les solicita contestar un cuestionario estandarizado sobre cualquier evento clnico que haya ocurrido antes, durante o despus del uso del medicamento prescrito a un paciente dado. Obviamente, el sistema depende en gran medida de la proporcin de los mdicos contactados que responden el cuestionario y de la calidad de la informacin suministrada por ellos. Para seleccionar los medicamentos para incluir, se da prioridad a molculas de una clase completamente nueva. Tambin se puede dar prioridad a un medicamento nuevo o ya comercializado con un problema conocido. Cualquier medicamento incluido en este mtodo debe tener expectativas de ser prescrito en atencin ambulatoria a una escala suficiente que permita reunir un nmero adecuado de pacientes en un tiempo razonable. No se justifica en casos de que la probabilidad de que aparezcan reacciones adversas sea rara. 7. PROBLEMAS RELACIONADOS CON LOS MEDICAMENTOS (PRM) Se definen como resultados clnicos negativos que afectan la salud del individuo, derivados de los tratamientos farmacolgicos y, que producidos por diferentes factores, llevan a la no obtencin del objeto teraputico o a la aparicin de efectos no deseados. Estos problemas consisten en situaciones identificadas que se clasifican en tres categoras bsicas cuando se hace referencia a los tratamientos con medicamentos en pacientes individuales: necesidad, efectividad o seguridad. 7.1. Necesidad PRM1: El paciente tiene un problema de salud ocasionado por no recibir un medicamento que necesita. PRM2: El paciente tiene un problema de salud ocasionado por recibir un medicamento que no necesita.

7.2. Efectividad PRM3: El paciente representa un problema de salud ocasionado por la no efectividad del medicamento independientemente de la dosis (inefectividad no cuantitativa). PRM4: El paciente presenta un problema de salud ocasionado por la no efectividad del medicamento dependiente de la dosis (inefectividad cuantitativa).

20 7.3. Seguridad PRM5: El paciente presenta un problema de salud ocasionado por la no seguridad del medicamento independiente de la dosis (inseguridad no cuantitativa). PRM6: El paciente presenta un problema de salud ocasionado por la no seguridad del medicamento dependiente de la dosis (inseguridad cuantitativa). 8. PROBLEMAS RELACIONADOS MEDICAMENTOS (PRUM) CON LA UTILIZACION DE LOS

Se consideran situaciones prevenibles de los problemas relacionados con los medicamentos (PRM), asociados a errores de la medicacin en los procesos de prescripcin, dispensacin, administracin o uso, incluyendo las fallas en el sistema de suministro de los medicamentos, asociados en particular, con la ausencia en los servicios farmacuticos de procesos administrativos y tcnicos que garanticen la disposicin de aquellos medicamentos que realmente se necesitan, adems de las caractersticas de efectividad, de seguridad, de calidad y de las actividades de la informacin y de educacin requeridas para su utilizacin adecuada. Los errores en la medicacin son eventos prevenibles que pueden inducir al uso inadecuado de los medicamentos, pudiendo causar dao al paciente, cuando la medicacin esta bajo el control del personal de salud responsable de los mismos o del usuario. Estas situaciones se pueden relacionar con las prcticas del personal de salud, con los procedimientos de la prescripcin, de la dispensacin, de la distribucin, de la administracin, de educacin, de seguimiento y de uso de los medicamentos. Es esencial la informacin que se suministre sobre los medicamentos, incluyendo aspectos como el etiquetado, el empaque, la nomenclatura, la preparacin y el almacenamiento. Des estos eventos muchos son prevenibles y acarrean costos sociales y econmicos incalculables. Estas cifras no son mas que modestos estimados de lo que sucede en el conjunto de la atencin en salud, si se tiene en cuenta que estas se refieren tan solo a los hospitales, sin tener en cuenta lo que sucede en otros niveles de atencin. El error se define como la falla de una accin planeada para ser completada, como fue intentada o como el uso de un plan errado para alcanzar su objetivo. Se han clasificado en errores de ejecucin y en errores de planificacin, que pueden suceder en cualquier parte del proceso del cuidado preventivo, de la atencin, del diagnstico o del tratamiento. Adems del potencial de producir dao en la salud, los errores implican costos, la perdida de confianza en el sistema, tanto por parte de pacientes como de los mismos trabajadores de la salud y de otros costos difcilmente evaluables, como lo son el ausentismo laboral o el impacto en la calidad de vida. Es importante sealar que no todos los eventos adversos suceden por error o son prevenibles y adems no todos los errores resultan en dao. Po otra parte,

21 se debe entender que es posible aprender del anlisis de todo tipo de errores. El primer paso consistir en su identificacin y reconocimiento, con el fin de poder estudiarlos, no tanto para buscar culpables, sino para aprender de ellos. Cualquier reflexin sobre estos errores debe partir de reconocer las buenas intenciones de los trabajadores de salud, que se refuerza con los principios ticos, las normas, y las expectativas de cada profesin del rea de la salud. Igualmente hay que reconocer que existen factores tanto en el ambiente de salud como en el externo que contribuyen a la generacin de los errores. Ejemplos de estos factores incluyen las condiciones laborales, la sobrecarga de trabajo, las extensas jornadas, la frustracin de expectativas, las limitaciones de los recursos entre otros. El error es inherente al ser humano, es un fenmeno complejo y multicausal; como tal, su abordaje debe ser multifactorial y por ende no se trata de buscar y castigara culpables. Es necesario desarrollar un sistema que permita minimizar y prevenir los errores, detectarlos precozmente para evitar o limitar el dao que pueden generar; y aprender de ellos para prevenirlos en futuras situaciones. Construir la seguridad en el proceso de atencin es una va ms efectiva de disminuir los errores que culpara a los individuos, lo que no significa que cada cual no sea responsable de sus actos, pues poco se gana si el sistema se dedica a castigar y no a aprender de los errores. Esta construccin implica responsabilidades tanto de los individuos como de las organizaciones, con actividades que presenten un equilibrio de acciones legislativas, organizativas y educativas. Algunos de estos errores son errores de medicacin y se manifiestan como problemas relacionados con medicamentos; algunos de ellos, en forma de reacciones adversas a medicamentos. Existen muchas causas de reacciones adversas a medicamentos que estn relacionados con la administracin incorrecta de los mismos. La dosificacin supra teraputica y la sobredosis franca son las ms frecuentes, pero otros errores tambin pueden ocurrir: 9. LOS ESTUDIOS DE UTILIZACION DE MEDICAMENTOS Los Estudios de Utilizacin de los Medicamentos (EUM) se definen como aquellos estudios que comprenden la mercadotecnia, la distribucin, la prescripcin, la dispensacin y el uso de los medicamentos con nfasis en sus consecuencias sanitarias y econmicas y tienen, como objetivo general, obtener informacin que permita tomar decisiones sobre problemas que poseen importantes repercusiones en el mbito de la salud, contribuyendo al uso adecuado de los medicamentos. El uso inadecuado de los medicamentos se refiere a su distribucin o consumo de manera que reducen o anulan su eficacia, a situaciones en las que

22 probablemente no producen el efecto deseado o incrementan el riesgo potencial de los efectos indeseables, incluidas las RAM, aspectos que sin duda pueden estar constituyendo un problema importante para el sector salud en nuestro pas. El problema del uso incorrecto de los medicamentos puede estar ampliamente diseminado pero se desconoce su real magnitud y su verdadero impacto sobre el estado de salud de los individuos o de las comunidades. La prescripcin o la dispensacin inadecuada de los medicamentos tienen un impacto econmico importante para los pacientes y para los servicios de salud, debido alto costo del tratamiento para muchos de ellos, al perfil de las reacciones adversas potenciales derivados de su uso o a la inefectividad del tratamiento, pues muchas veces es el resultado de las presiones que ejercen sobre el prescriptor o el dispensador la industria farmacutica, los pacientes, los colegas o las instituciones prestadoras de servicios de salud. 9.1 Objetivos de los Estudios de Utilizacin de Medicamentos Mejoramiento de las prcticas de uso de los frmacos. Prescripcin, dispensacin y uso adecuado de los medicamentos.

9.2 Tipos de Estudios de Utilizacin de Medicamentos

Estudios sobre hbitos de prescripcin Estudios sobre la calidad de la prescripcin Estudios sobre el cumplimiento de la prescripcin Estudios cuantitativos de consumo Estudios cualitativos de consumo

9.3 Indicadores de Uso de los Medicamentos (IUM) Cuantifican de manera reproducible aspectos especficos del comportamiento de quienes participan de las actividades asistenciales en los servicios de salud, con independencia de quien los seleccione o cuando se efecten las mediciones. Los IUM se consideran estimadores altamente normalizados que no necesitan adaptacin a pases o a situaciones particulares y cuyo empleo se recomienda para cualquier estudio sobre uso de medicamentos realizado con base en ellos. Los indicadores son tambin indispensables para describir las prcticas de prescripcin de los profesionales, para determinar como se emplean los medicamentos, para describir las prcticas de dispensacin en los servicios de salud y las pautas de uso. 9.4 Categoras de los Estudios de Utilizacin de los Medicamentos Basados en el Empleo de los IUM

23 Descripcin de las prcticas teraputicas vigentes. Comparacin del funcionamiento de determinados servicios. Evaluacin del comportamiento de los prescriptores. Vigilancia y supervisin de las prcticas de uso de medicamentos. Evaluacin de los efectos de un tratamiento.

7.5 Clasificacin de los Indicadores del Uso de Medicamentos (IUM) Indicadores de Prescripcin. Indicadores de la Asistencia al Paciente. Indicadores de Cumplimiento por el Paciente. Indicadores sobre el Servicio Farmacutico Indicadores de Mercadeo. Indicadores relacionados con las Polticas de Medicamentos.

BIBLIOGRAFIA 1. Carvajal Garca-Pardo A. et. al. Farmacoepidemiloga. Secretariado Publicaciones Universidad de Valladolid, Valladolid, Espaa, 1993. de

2. Laporte JR, Tognoni G. Principios de Epidemiologa del Medicamento. Segunda Edicin. Ediciones Cientficas y Tcnicas, Barcelona, Espaa, 1993. 3. Laporte JR. Reacciones adversas a medicamentos y farmacovigilancia. Medicina Clnica (Barc) 92(14) :26-28, 1989. 4. Laporte JR, Capell D. El Sistema Espaol de Farmacovigilancia. Medicina Clnica (Barc) 103(9):335-336, 1994. 5. Organizacin Mundial de la Salud. WHO Expert Committe. Iternational Drug Monitoring. Informe Tcnico No.498, Ginebra, 1972. 6. Naranjo CA, Du Souich P, Busto UE, edit. Mtodos en Farmacologa Clnica. Organizacin Panamericana de la Salud. PNSP/91-15, 1992. 7. Dukes MN. The International Journal of Risk and Safety in Medicine 5(2/3):68-270, Elselvier,1994. 8. Rawlins MD. Spontaneus reporting of adverse drug reaction II: Uses. Br J Clin Phamacol 26:7-11, 1988. 9. Ornadans L, Carne X, Laporte JR. Deteccin de reacciones adversas a medicamentos a partir del ingreso hospitalario. Mtodo y Resultados. Med Clin (Barc) 91:124-127,1988.

24
10. De Abajo FJ, Frias J. et al. Las reacciones adversas a medicamentos como un motivo de consulta al servicio de urgencia de un hospital general. Med Clin (Barc) 92: 530-535, 1989. 11. Laporte JR, Posta M, Capell D, Frati ME. La notificacin de las reacciones adversas a los medicamentos. Med Clin (Barc) 79(6):287-291,1982. 12. Laporte JR, Capell D. El desarrollo de la farmacovigilancia en Espaa. Inf Ter Segur Soc (Espaa) 9(7):129-135, 1985. 13. Madurga M, De Abajo FJ, Olalla JF, Palop R. La Farmacovigilancia en Espaa. Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espaa, 1992. 14. Borda IT, Raymond SK. NSAIDs, A Profile of Adverse Effects. Hanley and Belfus,Inc., Philadelphia, USA, 1992.

15. Instituto Nacional para la Vigilancia de los Medicamentos y los Alimentos, INVIMA. Grupo de Farmacovigilancia Invima / Universidad Nacional. Boletines de Farmacovigilancia No. 1 al 18. Colombia. Enero 2004- Noviembre 2007.