Prof.

MSc Michaelle Santos

Introduo
A luta contra as infeces bacterianas uma das grandes histrias de sucesso da Qumica Medicinal. As bactrias foram identificadas por volta de 1670 por Leeuwnhoek, aps a inveno do microscpio. No entanto, s por volta do sculo XIX a ligao entre as bactrias e as doenas pode ser melhor estudada, principalmente graas aos experimentos de Pasteur. Um dos defensores dessa teoria foi o cirurgio Lister, que aumentou a taxa de sobrevivncia de seus pacientes atravs da utilizao de antispticos.

Introduo
Na segunda metade do sculo XIX cientistas como Koch identificaram bactrias responsveis por doenas como tuberculose, clera e febre tifide.

Quem de fato pode ser considerado o pai da quimioterapia Paul Erlich, que dedicou grande parte da sua carreira ao estudo da Histologia e Imunologia.
Erlich criou o Princpio da Quimioterapia, o qual determina que o agente qumico interfere diretamente com o microorganismo em concentraes que so toleradas pelo hospedeiro.

Introduo
De acordo com esse princpio, os agentes antibacterianos eram popularmente conhecidos como balas mgicas, por terem a capacidade de encontrar e destruir as bactrias sem afetar o hospedeiro. Essa seletividade pode ser medida pelo ndice quimioterpico, que compara a menor dose efetiva com a dose mxima tolerada pelo hospedeiro.

I.Q. = Dose curativa mnima Dose mxima tolerada

Introduo
Erlich desenvolveu o primeiro agente antibacteriano completamente sinttico, a arsfenamina (composto arsnico), que era efetivo contra a doena do sono (uma tripanossomase) e contra a sfilis (causada por bactrias espiroquetas).
NH2

H2N HO As As

OH

Arsfenamina (Salvarsan)

Introduo
Nessa poca houve grande progresso na descoberta de agentes antiprotozorios, mas poucos agentes antibacterianos. Um dos primeiros agentes utilizados foi a proflavina, usada na Segunda Guerra Mundial no tratamento de ferimentos profundos; no entanto, ela no era eficaz em atingir a corrente sangunea.

H2N

NH2

Proflavina

Introduo
O prontosil foi o primeiro quimioterpico eficaz in vivo. O prontosil na verdade um pr-frmaco de uma sulfonamida, que foi a nica classe de antibacterianos efetiva at que as penicilinas estivessem clinicamente disponveis.
H2N H2N N N O S O NH2 O Metabolismo H2N S O NH2

Prontosil

Sulfanilamida

Introduo
Apesar da penicilina ter sido descoberta em 1928, ela s foi utilizada clinicamente por volta de 1940, e representou uma revoluo no tratamento das infeces bacterianas, sendo muito mais efetiva do que as sulfonamidas.

Apesar do sucesso, a penicilina no era eficaz contra todos os tipos de infeco.

Em 1944 a estreptomicina (aminoglicosdeo) foi descoberta, estendendo o espectro de ao dos quimioterpicos s bactrias Gram-negativas.

Introduo
Aps a Segunda Guerra, foram descobertas vrias classes de agentes antibacterianos: Antibiticos peptdicos bacitracina (1945); Cloranfenicol (1947); Tetraciclinas (1948); Macroldeos eritromicina (1952); Cefalosporinas (1955); Quinolonas cido nalidxico (1962).

Introduo
Atualmente, existem muitos agentes antibacterianos disponveis e a maioria das doenas so mantidas sob controle (sfilis, tuberculose, febre tifide, gangrena gasosa, peste bubnica, lepra, difteria, ttano, gonorria).

Isso representa um ganho representativo para a Qumica Medicinal e para a humanidade, por aumentar muito a sobrevida das pessoas infectadas.

Definies
Agentes antimicrobianos so substncias usadas no combate a microorganismos patognicos. Antibacterianos Antifngicos Antivirais Antiprotozorios Antibiticos so substncias qumicas produzidas por organismos vivos capazes de inibir o crescimento de microorganismos ou destru-los. Quimioterpicos so substncias obtidas atravs de sntese capazes de inibir o crescimento de microorganismos ou destru-los.

Um antibacteriano ideal

Ser de amplo espectro; No oferecer riscos; Ser bactericida; No provocar hemlise; No precipitar as protenas do soro; Ser solvel em gua ou soro fisilogico; Ser estvel; No afetar o sistema imunolgico; Ser administrado por via oral; Ser seletivo; Possuir baixo custo.

Classificao dos antibacterianos

Quanto ao tipo de ao Bacteriostticos inibem o crescimento bacteriano. Bactericida eliminam as bactrias.
1.

Agentes bactericidas e bacteriostticos no devem ser administrados juntos!

Classificao dos antibacterianos

2. Quanto ao mecanismo de ao

Que atuam na parede celular

Que atuam na membrana citoplasmtica

Que interferem nos cidos nuclicos Que atuam na sntese protica

Que interferem na sntese do DNA

Que interferem no metabolismo celular

Locais de ao dos antibiticos

Mecanismos de ao dos antibacterianos

Inibio do metabolismo celular So chamados de antimetablitos. Inibem especificamente enzimas presentes na clula bacteriana. 2. Inibio da sntese da parede celular Leva a lise bacteriana e morte. 3. Interao com a membrana plasmtica Afetam a permeabilidade da membrana, sendo fatal para a clula bacteriana.
1.

Mecanismos de ao dos antibacterianos

4. Interferncia na sntese protica

Atravs da interao com enzimas especficas.

5. Inibio da transcrio de cidos nuclicos Impede a diviso celular e a sntese de protenas essenciais.

Antibacterianos que inibem a sntese da parede celular

PENICILINAS 1928 Alexander Fleming observou que no houve crescimento bacteriano em uma placa contaminada por um fungo (Penicillium). Fleming isolou o fungo e extraiu dele a penicilina. 1941 primeira utilizao clnica da penicilina, em um policial com septicemia estafiloccica e estreptoccica.

Penicilinas: estrutura qumica

As penicilinas contm um instvel sistema bicclico constitudo por um anel beta-lactmico de 4 membros e um anel tiazolidnico de 5 membros. Anel -lactmico: responsvel pela atividade antibacteriana. O radical R da cadeia lateral varia e determina o espectro de ao e propriedades farmacocinticas.
Cadeia cida lateral

O R

NH N O

CH3 CH3

COOH

cido 6-aminopenicilmico

Penicilinas: estrutura qumica

O esqueleto da molcula sugere que ela derivada dos aminocidos cistina e valina.

Cistina
O R O NH N S CH3 CH3 COOH

Valina

Penicilinas: mecanismo de ao

Penicilinas: anlogos
Um mtodo de variar a cadeia cida lateral adicionar diferentes cidos carboxlicos ao meio de fermentao. No entanto, o nmero de cidos carboxlicos que podem ser usados limitado, alm de ser um processo O caro e demorado. NH
S CH3 CH3 COOH H2N N O S CH3 CH3 COOH PhOCH2COOH O O O NH N PhCH2COOH N O

Penicilina G

CH3 CH3

6-APA

COOH

Penicilina V

Penicilinas: anlogos
Em 1957 Sheehan conseguiu sintetizar a penicilina V com rendimento de 1%, mostrando que a sntese total possvel, mas invivel.

O isolamento do 6-APA por Beechams em 1958 permitiu a sntese de um grande nmero de anlogos pelo mtodo semi-sinttico.
O H2N N O S CH3 CH3 COOH R Cl O O N R NH S CH3 CH3 COOH

Penicilinas clinicamente relevantes

Penicilinas clinicamente relevantes

Penicilinas: relaes estruturaatividade

Um grande nmero de anlogos de penicilinas foi sintetizado e largamente estudado, levando s seguintes concluses:

1. O anel -lactmico essencial para a atividade; 2. A carboxila livre essencial;

3. O sistema bicclico importante, pois confere tenso ao anel -lactmico aumentando a atividade; 4. A amida lateral essencial;

5. O tomo de enxofre importante; 6. A estereoqumica importante.

Penicilinas: relaes estruturaatividade

Essa anlise mostra que so poucas as variaes possveis, normalmente restritas a cadeia cida lateral.
Estereoqumica cis essencial Amida essencial

R NH O O
Anel -lactmico essencial

Sistema bicclico essencial

CH3 CH3

COOH
Carboxila livre essencial

Penicilinas: sensibilidade a cidos

So 3 razes:

1.

Tenso do anel: as ligaes sofrem forte tenso por conta do ngulo de ligao. A abertura do anel ocorre em meio cido, por liberar a tenso.
O R NH O O H2O H
+

S N

CH3 CH3

R O

NH HN OH

CH3 CH3

COOH

COOH

Penicilinas: sensibilidade a cidos

So 3 razes:

2. Reatividade da carbonila do anel -lactmico: altamente suscetvel ao ataque nucleoflico, devido a ausncia de estruturas de ressonncia com a amida terciria.
O R R N R R O
+

N R

3. Influncia do grupo cido lateral: o prprio grupo cido lateral provoca a abertura do anel -lactmico.

Resolvendo a sensibilidade a cidos

Os dois primeiros fatores no podem ser modificados sem alterar a atividade do composto. O terceiro fator o nico que pode ser mudado, se for colocado um grupo fortemente atrator de eltrons prximo a carbonila, reduzindo sua tendncia ao ataque nucleoflico. A reduo da sensibilidade permite a administrao oral dos derivados.
O NH N O

R
S CH3 CH3 COOH

X O

NH

Anlogos dissubstitudos no carbono

S N CH3 CH3 COOH

Penicilina V

Penicilinas: sensibilidade a lactamases

-lactamases so enzimas produzidas por bactrias resistentes s penicilinas, que catalisam a abertura do anel -lactmico. Esse problema tornou-se crtico por volta de 1960, devido ampla utilizao das penicilinas.
O R NH O O N S R CH3 lactamase CH3 COOH O NH HN OH S CH3 CH3 COOH

Resolvendo a sensibilidade a lactamases

A principal estratgia bloquear o acesso da penicilina ao stio ativo da -lactamase (penicilinase). Isso pode ser conseguido atravs da incluso de um grupo volumoso na cadeia lateral.
Esse grupo deve ser volumoso suficiente para impedir a ligao com a penicilinase, mas no deve atrapalhar a ligao da molcula com a enzima responsvel pela sntese da parede celular bacteriana.
CH3 O

Meticilina
NH H3C O O O N S CH3 CH3 COOH

Resolvendo a sensibilidade a lactamases

A ausncia de grupos atratores de eltrons na meticilina a torna sensvel a cidos; esse problema pode ser resolvido pela adio de um anel heterocclico de 5 membros, que exerce ambas as funes. Estes compostos (oxacilina, cloxacilina, flucloxacilina) so resistentes a cidos e s -lactamases.
R N O H3C O O N R NH S CH3 CH3 COOH

Resolvendo a sensibilidade a lactamases

Penicilinas: espectro de ao estreito

Muitas penicilinas mostram-se pouco ativas contra bactrias Gram-negativas por vrios motivos: 1.

2. 3.

4.
5.

Baixa permeabilidade: as bactrias Gram-negativas possuem uma cobertura externa, constituda de lipdeos, acares e protenas, e que possui carga negativa. Altos nveis de transpeptidases Modificao das transpepdtidases Presena de -lactamases Transferncia de -lactamases: atravs de plasmdeos

Melhorando o espectro de ao
Infelizmente um processo que envolve a sntese de uma grande variedade de compostos, que devem ser analisados atravs de tentativa e erro.

Algumas modificaes que produziram resultados resultam da incorporao de grupos hidrofbicos, que podem aumentar a atividade contra as bactrias Gramnegativas.
Essas modificaes trazem tambm diminuio da atividade contra bactrias Gram-positivas.

Sinergismo das penicilinas com outras drogas

CIDO CLAVULNICO Foi isolado de Streptomyces clavuligerus em 1976. Tem pouca atividade antibacteriana, mas um potente inibidor irreversvel das -lactamases das bactrias Gram (+) e Gram (-), sendo por isso usado em associao com as penicilinas. O anel -lactmico aberto por um resduo de serina do stio ativo da -lactamase. No entanto, o intermedirio cido-enzima reage com outro stio nucleoflico da enzima e se liga covalentemente a ele.

Sinergismo das penicilinas com outras drogas

CIDO CLAVULNICO Vrios anlogos foram sintetizados, mostrando os seguintes requisitos para atividade inibidora das lactamases:
Amida ausente Anel oxazolidnico

O N O

OH
Ligao dupla com configurao Z

Anel -lactmico essencial

COOH

Carboxila livre essencial

Sinergismo das penicilinas com outras drogas

PROBENECIDA um cido carboxlico moderadamente lipoflico assim como a penicilina. Por essa razo a probenecida inibe a secreo tubular das penicilinas, diminuindo sua excreo por um mecanismo competitivo. Como resultado h um aumento dos nveis plasmticos das penicilinas e consequentemente da sua atividade O antibacteriana.
OH O H3C S N O

Probenecida
CH3