ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

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FRMACOS ANTIBITICOS
paralisia espstica; e a toxina do clera que induz a secreo de lquido na luz do intestino, provocando diarria. As endotoxinas no contm protenas, no so liberadas ativamente pela bactria durante o crescimento, e no possuem atividade enzimtica. So constitudas de lipdios e polissacardeos, encontrados na parede celular das bactrias gram-negativas. As endotoxinas so potentes ativadores de vrios sistemas reguladores em seres humanos. Pequenas quantidades no sistema circulatrio podem causar coagulao, sangramento, inflamao, hipotenso e febre. Fatores de aderncia, fatores de evaso e fatores invasivos so outras caracterstica das clulas bacterianas que lhe conferem seu grau de virulncia. Os antibiticos so frmacos utilizados para o tratamento das infeces bacterianas. No sentido mais estrito, os antibiticos so substncias produzidas por diversas espcies de microrganismos que suprimem o crescimento de outros microrganismos. Porm, as sulfonamidas e as quinolonas so exemplos de antibiticos sintticos. Os antibiticos so classificados de acordo com a sua potncia. Os antibiticos bactericidas destroem as bactrias, enquanto os antibiticos bacteriostticos evitam apenas que aquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine as bactrias resistentes. Para a maioria das infeces, ambos os tipos de antibiticos parecem igualmente eficazes; porm, se o sistema imune est enfraquecido ou a pessoa tem uma infeco grave, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, um antibitico bactericida costuma ser mais eficaz. Os quatros mecanismos bsicos de ao dos antibiticos so: 1) Ruptura da parede celular bacteriana por inibio da sntese de peptdeoglicanos (penicilina, cefalosporinas, glicopeptdeos, monobactano e carbapenens); Inibio da sntese das protenas bacterianas (aminoglicosdeos, macroldeos, tetraciclinas, cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e rifampicina); Interrupo da sntese do cido (fluoroquinolona, cido malidixico); e nuclico

A palavra infeco descreve a presena e a multiplicao de um organismo vivo sobre o hospedeiro ou dentro dele. Doena infecciosa so as leses ou danos patolgicos decorrentes de uma infeco parasitria. A gravidade de uma doena infecciosa pode variar de leve a acarretando risco de vida para o indivduo, dependendo de muitas variveis, como a sade do hospedeiro quando da infeco e a virulncia do microrganismo (potencial de produo de doena). Um grupo selecionado de microrganismos, designados como patgenos, to virulento que raramente so encontrados na ausncia de doena. A evoluo da doena infecciosa pode ser dividida em vrios estgios distinguveis depois da entrada do patgeno no hospedeiro: - perodo de incubao = o patgeno inicia a replicao ativa sem produzir sintomas. - estgio prodrmico = aparecimento inicial dos sintomas, ou vaga sensao de mal estar. Febre baixa, mialgia, cefalia, fadiga, processos mrbidos. Diz-se que a doena insidiosa quando a fase prodrmica prolongada. - estgio agudo = o hospedeiro sofre impacto mximo do processo infeccioso. Rpida proliferao e disseminao do patgeno. Durante essa fase, subprodutos txicos do metabolismo microbiano, a lise celular e a resposta imune organizada pelo hospedeiro se combinam para produzir danos aos tecidos e inflamao. - perodo de convalescena = conteno da infeco, eliminao progressiva do patgeno, reparo tecidual e a resoluo dos sintomas associados. - resoluo = a eliminao total de um patgeno do corpo sem sinais ou sintomas residuais de doena. A virulncia de um microrganismo pode ser medida atravs de fatores de virulncia, que so substncias ou produtos gerados por organismos infecciosos que aumentam a sua capacidade de causar doenas. Os principais fatores de virulncia so: - toxinas = so as substncias que alteram ou destroem o funcionamento normal do hospedeiro ou de suas clulas. As toxinas bacterianas podem ser divididas em exotoxinas e endotoxinas. As exotoxinas so as protenas liberadas pela clula bacteriana durante o crescimento celular. As exotoxinas inativam enzimaticamente ou modificam componentes celulares, ocasionando disfuno ou morte celular. Como exemplo, pode-se citar as toxinas botulnicas que diminuem a liberao dos neurotransmissores pelos neurnios colinrgicos, causando paralisia flcida; a toxina tetnica diminui a liberao dos neurotransmissores pelos neurnios inibitrios, causando 1

2)

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Interferncia no metabolismo normal (sulfonamidas e trimetoprima).

Os mecanismos de resistncia bacteriana consistem na produo das enzimas que inativam os antibiticos (como as beta-lactamases); mutaes genticas que alteram os locais de ligao dos antibiticos; vias metablicas alternativas que contornam a atividade antibitica e alteraes na qualidade de filtrao da parede celular bacteriana, que impede o acesso de antibiticos ao local alvo do microrganismo.

Marcelo A. Cabral

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA Principais classes de frmacos antibiticos: 1) Sulfonamidas: (Sulfadiazina, Sulfametopirazina, Sulfasalazina) Sulfametoxazol, Mecanismo de ao: Todos os antibiticos betalactmicos interferem na sntese do peptidioglicano da parede celular bacteriana, aps se ligarem protena de ligao da penicilina (PLP - transpeptidases e carboxipeptidases). Alm disso, o evento bactericida final consiste na inativao de um inibidor das enzimas autolticas na parede celular, levando lise da bactria. - As penicilinas podem ser destrudas por enzimas amidases e betalactamases (penicilinases). O estreptococos no produz betalactamases; - A resistncia penicilina pode ser devida : produo de betalactamases pela bactria; reduo na permeabilidade da membrana externa (aquaporinas); modificao dos stios de ligao penicilina. O cido clavulnico utilizado juntamente com a penicilina devido seu efeito inibidor de betalactamases. Isso diminui a resistncia bacteriana penicilina. Penicilinas e outros antibiticos so haptenos, molculas que so muito pequenas para suscitar resposta imunolgica, mas que podem se ligar a protenas sricas e induzir a produo de anticorpos IgE, com conseqente produo de reao de hipersensibilidade, e at mesmo anafilaxia.

Mecanismo de ao: as sulfonamidas competem com o PABA pela enzima diidropteroato sintetase; sulfonamidas so anlogos estruturais e antagonistas competitivos do cido paraaminobenzico, um precursor do cido flico, que por sua vez essencial para sntese dos precursores do DNA e RNA bacterianos. A ao da sulfonamida consiste em inibir o crescimento das bactrias: um bacteriosttico. A eficcia teraputica dos antimicrobianos bacteriostticos depende do estado imunolgico do hospedeiro. - A ao bacteriosttica impedida na presena de pus e produtos de degradao tecidual, visto que contm timidina e purinas, que so utilizadas pelas bactrias para contornar a necessidade de cido flico; - A resistncia sulfonamida mediada por plasmdeo; - Aumento do PABA inibe ao antibacteriana das sulfonamidas. 2) Trimetroprima: Mecanismo de ao: A trimetroprima inibe a ao do folato, impedindo a formao do tetraidrofolato e, consequentemente, impossibilitando a formao do DNA. bacteriosttica. - Ocorre ao sinrgica quando administradas sulfonamidas e trimetoprima em conjunto para inibir a sntese de DNA bacteriano, pois elas agem na mesma via metablica, porm em fases diferentes.

4) Cefalosporina: (Cefalexina, Cefuroxima, Cefotaxima, Cefalotina) Mecanismo de ao: idntico ao das penicilinas interferncia na sntese de peptidioglicanos bacterianos aps ligao s proteinas de ligao de betalactmicos. As cefalosporinas possuem sensibilidade varivel a betalactamases. Resistncia bacteriana ocorre devido s betalactamases codificadas por plasmdeos ou cromossomos;

5) Tetraciclinas: (Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina e Tetraciclina) Mecanismo de ao: as tetraciclinas inibem a sntese de protenas ao competirem com tRNA pelo local de ligao. So apenas bacteriostticos. As tetraciclinas so quelantes de ons metlicos, portanto no devem ser administradas juntamente com leite, anticidos ou preparaes de ferro. Deposita-se nos ossos e dentes amarelando-os.

6) Cloranfenicol: Mecanismo de ao: o clanfenicol inibe da sntese protica. Liga-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano. O uso clnico do cloranfenicol deve ser reservado para infeces graves nas quais os benefcios da droga so maiores do que o risco de toxicidade. No deve ser usado em recm-nascidos. um bacteriosttico, exceto para Haemophilus Influenzae. A resistncia devido produo de cloranfenicol acetiltransferase, que mediada por plasmdeo.

3) Penicilinas: (Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina, Cloxacilina, Meticilina, Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina e Pipericilina) 2

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA O cloranfenicol causa depresso da medula ssea resultando em pancitopenia (diminuio dos elementos figurados do sangue). Utilizada em infeces causadas por bacteriides, infeces das articulaes e ossos causadas por estafilococos, e em conjuntivite estafiloccica. Pode causar colite pseudomembranosa, que a inflamao aguda do clon devido uma toxina necrosante produzida pelo Clostridium dificile presente na flora intestinal. Ofloxacina,

7) Aminoglicosdeos: (Gentamicina, Estreptomicina, Amicacina, Tobramicina, Netilmicina, Neomicina, Framicetina) Mecanismo ao: os aminoglicosdios inibem a sntese de protenas bacterianas. Sua penetrao atravs da membrana celular da bactria depende, em parte, do transporte ativo oxignio-dependente por um sistema transportador poliamnico. O cloranfenicol bloqueia esse sistema, portanto, quando administrados concomitantemente, ocorre antagonismo farmacocintico. Resistncia se d pela falha na penetrao do frmaco na parede celular, ou pela sua inativao por enzimas microbianas. Espectro antimicrobiano: os aminoglicosdios so eficazes contra microrganismos aerbicos gram negativos e alguns gram positivos. A gentamicina o mais usado, porm a tobramicina mais indicada no combate a P. aeruginosa. So altamente polares e no so absorvidos no TGI. So utilizados principalmente em septicemia. Podem causar ototoxidade e nefrotoxidade.

10) Fluoroquinolonas: (Ciprofloxacina, Norfloxacina, Acrosoxacina, Pefloxacina) -

Mecanismo de ao: as fluoroquinolonas inibem a topoisomerase II (DNA girase que a enzima que produz superespiralamento negativo no DNA), no permitindo a transcrio ou a replicao do genoma bacteriano. A ciprofloxacina a mais usada. um antibitico de amplo espectro, eficaz contra microrganismo gram positivo e gram negativo. particularmente ativa contra microrganismos gram negativos, incluindo os resistentes s penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosdios. Surgiram cepas resistentes de S. aureus e P. aeruginosa. Indicaes clnicas: infeces complicadas das vias urinrias, infeces respiratrias, otite externa invasiva causada por P. aeruginosa (piercim), osteomielite bacilar gram negativa, gonorria, prostatite e cevicite.

8) Macroldeos: (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Anfotericina - antifngico) Mecanismo de ao: os macroldeos ligam-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano inibindo a sntese de protenas bacterianas atravs de um efeito sobre a translocao. Sofrem competio pelo cloranfenicol e pela clindamicina.

11) Glicopeptdeos: (Vancomicina - um bactericida, exceto estreptococos) Mecanismo de ao: a vancomicina atua ao inibir a sntese da parede celular. eficaz contra bactrias gram positivas, incluindo o MRSA (Staphilococus aureus resistente a meticilina. A meticilina uma penicilina semi-sinttica resistente s betalactamases). A vancomicina age de modo sinrgico com aminoglicosdios. Deve ser administrada por via intarvenosa. Ela s administrada por via oral para combater o clostridium dificile, uma vez que no absorvida pelo TGI. Uso clnico: colite pseudomembranosa e infeces por estafilococos resistentes mltiplas drogas. A vancomicina opo nas infeces estafiloccicas graves em pacientes alrgicos a peniclina e cefalosporina.

Espectro de ao: Eritromicina uma alternativa penicilina bactrias gram positivas; Azitromicina menos ativa contra gram positivos, porm eficaz contra H. influenzae e toxoplasma gondii. Tratamento das infeces do trato respiratrio inferior (faringite, tonsilite) e superior (pneumonia e bronquite), infeces da pele e tecidos moles e otite mdia. Posologia: adultos, 1 dose diria de 500mg durante 3 dias, ou tratamento de primeira dose de 500mg e depois mais quatro doses dirias de 250mg. Crianas, vide bula conforme peso. Claritromicina H. influenzae, Mycobacterium avium e H. pilori. - Utilizados no tratamento da difteria, coqueluche, pneumonia, diarria bacteriana. Claritromicina + amoxicilina + omeprasol tratamento do H. pilory. 9) Lincosamidas (clindamicina): Mecanismo de ao: a clindamicina inibe a sntese de protena, semelhante ao observado para os macroldios e o cloranfenicol. A clindamicina ativa contra cocos gram positivos, incluindo estafilococos resistentes penicilina, e contra muitas bactrias anaerbicas. 3

12) Agentes antimicobacterianos: As principais infeces micobacterianas so: Tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) e hansenase (Mycobacterium leprae).

a) drogas utilizadas no tratamento da tuberculose: - Terapia farmacolgica composta: - primeira fase = durao de dois meses - isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol. - Segunda fase = durao de quatro meses isoniazida e rifampicina. ISONIAZIDA: Atividade limitada micobactrias. bacteriosttica.

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA Mecanismo de ao inibe a sntese de cidos miclicos, que so componentes da parede celular. O metabolismo da isoniazida depende de fatores genticos que determinam se o indivduo um acetilador lento ou rpido. aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo ms de tratamento. b) Frmacos utilizados no tratamento da hansenase: RIFAMPICINA: - uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA polimerase das micobactrias. Induz as enzimas do metabolismo heptico. Pode-se verificar rpido desenvolvimento de resistncia. ETAMBUTOL: - Inibe o crescimento das micobactrias. Pode surgir rapidamente a resistncia. PIRAZINAMIDA: - um agente tuberculosttico intracelulares. Rpida resistncia. contra micobactrias tratamento durante 6 meses com dapsona e rifampicina no caso de hansenase paucibacilar (poucos bacilos); tratamento durante 2 anos com rifampicina, dapsona e clofazimina no caso de hansenase do tipo lepromatoso.

13) Outros antimicrobianos beta-lactmicos: Carbapenmicos: Imipenem:

Mecanismo de ao: atua da mesma forma que os outros agentes beta-lactmicos: interfere na sntese do peptidioglicano da parede celular bacteriana. Monobactmicos: Aztreonam:

Segundo a Nota Tcnica sobre as mudanas no tratamento da tuberculose no Brasil para dultos e adolescentes, do Programa nacional de Controle da Tuberculose Ministrio da Sade, foi adotado um novo sistema de tratamento para a tuberculose, a ser aplicado aos indivduos com 10 anos ou mais de idade. A mudana consiste nas seguintes aes: - introduo do etambutol como quarto frmaco na fase intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema bsico, e tem como justificativa a constatao do aumento da resistncia primria isoniazida, e tambm a resistncia primria isoniazida associada rifanpicina. - introduo da apresentao em comprimidos com dose fixa combinada dos 4 frmacos (4 em 1) para a fase intensiva do tratamento. Os comprimidos so formulados com doses reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relao s anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudana da apresentao dos frmacos so, entre outras, o maior conforto do paciente pela reduo do nmero de comprimidos a serem ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de frmacos e a simplificao da gesto farmacutica em todos os nveis. Para crianas at 10 anos continua sendo preconizado o tratamento anterior que consiste na tomada de trs frmacos apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase intensiva de tratamento. Esquema bsico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):

Mecanismo de ao: interfere na sntese do peptidioglicano da parede celular bacteriana. apenas ativo contra bactrias Gramnegativas aerbicas, e resistente maioria das betalactamases. Locais de atuao das principais classes de antibiticos:

Mecanismos bioqumicos de resistncia a antibiticos: - Produo de enzimas que inativam o frmaco: por exemplo, as betalactamases, que inativam a penicilina; acetiltransferases, que inativam o cloranfenicol; quinases e outras enzimas, que inativam os aminoglicosdios. - Alterao dos locais de ligao de frmacos: isto ocorre com os aminoglicosdios, a eritromicina e a penicilina. - Reduo da captao do frmaco pela bactria: por exemplo, tetraciclinas. - Alteraes de enzimas: por exemplo, a diidrofolato redutase torna-se insensvel trimetoprima. 4

Preconiza-se a solicitao de cultura, identificao e teste de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA - Muitas bactrias patognicas desenvolveram resistncia aos antibiticos comumente utilizados; so exemplos: Algumas cepas de estafilococos e enterococos so resitentes a praticamente todos os antibiticos atuais sendo a resistncia transferida por transposons e/ou plasmdios. Esses microganismos podem causar infeces hospitalares graves e praticamente intratveis. Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis tornaram-se resistentes maioria dos agentes antituberculose. O grave problema clnico acarretado pelos estafilococos com resistncia devido produo de betalactamases havia sido solucionado com o desenvolvimento de penicilinas semi-sintticas (como a meticilina) e novos antibiticos betalactmicos (monobactmicos e carbapenens), que no eram sensveis inativao por essas enzimas. Porm, surgiram cepas resistentes meticilina (MRSA Stafilococos aureus resistentes a meticilina) que passaram a apresentar um stio de ligao adicional de betalactmicos. At ultimamente, o glicopeptdio vancomicina era o antibitico de ltimo recurso contra o MRSA, mas, ominosamente, em 1997, foram isoladas cepas de MRSA resistentes a esse frmaco. Exemplos de tratamentos empricos das infeces: Infeco Bronquite crnica Pneumonias Pneumonia por aspirao Coqueluche Amigdalite e faringite Otite externa Otite mdia Sinusite Gastrenterite (somente graves) Enterocolite (C. difficille) Diarria dos viajantes lcera duodenal (H. pylori) Clera Febre tifde Infeco urinria aguda Meningites (adultos) Gonorria Sfilis Infeco Uretrite Cancro mole Escabiose Endocardite aguda (sem Frmacos primeira escolha Amoxicilina/clavunato Penicilina G, vancomicina Clindamicina, penicilina G Eritromcina, trimetroprima Geralmente possui origem viral Gotas auriculares de Polimixina B + neomicina + hodrocortisona Amoxicilina/clavu, penicilina. Amoxicilina/clavunato Ampicilina, amoxicilina Vancomicina, metronidazol (oral) Fluorquinilonas, trimetropima Amoxicilina/ metronidazol/ claritromicina/ composto de bismuto Tetraciclinas Cloranfenicol, amoxicilina, ciprofloxacina Trimetropima/sulfametoxazol, amoxicilina/clavunato, azitromicina Penicilina G cristalina, clorafenicol, ampicilina Penicilina G procana, amoxicilina/probenecida Penicilina G benzatina Frmacos primeira escolha Doxicilina, azitromicina Azitromicina, amoxicilina/clavunato Permetrina, benzoato de benzila (tpicos) Penicilina G cristalina, 5 prtese valvar) Endocardite aguda prtese valvar) Acne vulgaris vancomicina + gentamicina Vancomicina + gentamicina + rifanpicina Doxicilina, eritromicina, clindamicina todas associadas a isotretionina tpica Penicilina G cristalina Doxicilina, metronidazol (tpico) Penicilina G procana ou benzatina, azitomicina, eritromicina Amoxicilina/clavunato, azitromicina, eritromicina Aminoglicosdeos antipseudomonas + clindamicina ou cloranfenicol. Usar sulfadiazina de prata (tpico) Amoxicilina/clavunato, ampicilina Penicilina antiestafiloccica, cefalosporinas, fluorquinolonas Clindamicina, vancomicina, penicilina antiestafiloccica Penicilina G cristalina, tetraciclinas, eritromicina Penicilina G critalina, doxicilina, tetraciclinas Estreptomicina, gentamicina, cloranfenicol, doxicilina Cefalosporinas parenterais de 3 gerao ou penicilinas antipseudomonas + aminoglicosdeos antipseudomonas; ampicilina + aminoglicosdeos antipseudomonas + clindamicina ou imipinem/cilastatina Neomicina/polimixin B /gentamicina ou cirpofloxacina em colrio Clindamicina ou cefalosporina oral de 1 gerao Infeco leve: ciprofloxacina + clidamicina; Infeco grave: penicilina antiestafiloccica + aminoglicosdeos antipseudomonas + clindamicina. Frmacos primeira escolha Eritromicina Penicilina G benzatina (IM) Doxicilina, rifampicina Clindamicina + aminoglicosdeo antipseudomonas, cefalosporina + tetraciclinas

(com

Antraz cutneo Ace rossea Erisipela Impetigo lceras de decbito infectadas

Mordedura de co/gato Osteomielite (adultos) Artrite sptica (adultos) Ttano Leptospirose Peste Septicemia (adultos) situaes especiais sem

Conjuntivite P diabtico P diabtico recorrente crnico

Infeco Doenas dos legionrios Febre reumtica Febre recorrente Salpingite inflmao plvica

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