ANTIMICROBIANOS

O tpico Princpios gerais do uso correto de antimicrobianos em Odontologia foi desenvolvido pela Profa. Dra. Daniela Pereira Alves Cirurgi Dentista e Doutora em Farmacologia

Prof. Dr. Luiz Henrique Amarante

Farmacutico-Bioqumico Especialista em Toxicologia Ph.D. em Farmacologia e Fisiologia

Prof. Amarante

QUIMIOTERPICOS

PRINCPIOS DA QUIMIOTERAPIA

Substncias sintticas capazes de destruir agentes infecciosos (Ehrlich, incio do sc. XX). ANTIBITICOS Substncias produzidas por microrganismos que so utilizadas para matar ou inibir o crescimento de outros microrganismos (patognicos).

Tratamento das Doenas Infecciosas Tratamento do Cncer

Prof. Amarante Prof. Amarante

Prof. Amarante

Atualmente, utiliza-se o termo quimioterapia, de maneira quase que restrita, para definir os frmacos utilizados no tratamento do cncer.

Em nossa aula QUIMIOTERAPIA :

Frmacos sintticos ou naturais, utilizados para o tratamento do cncer ou das doenas infecciosas.

Prof. Amarante

Prof. Amarante

ALVOS DOS QUIMIOTERPICOS

Micrbios: Bactrias e Fungos Parasitas: Protozorios e Helmintos Vrus e Prons

ANTIMICROBIANOS: Consideraes
Toxicidade Seletiva: Interferem com funes vitais dos microrganismos sem comprometer as clulas do hospedeiro ndice Teraputico: Normalmente, elevado.

Toxicidade relativamente seletiva, devido as diferenas bioqumicas entre o hospedeiro e o agente infeccioso Clulas Neoplsicas A maior semelhana s clulas normais do hospedeiro dificulta a toxicidade seletiva dos antineoplsicos
Prof. Amarante

No So a nica Defesa: Antes do advento dos antibiticos, o homem conseguia sobreviver s infeces, mesmo que com recuperao mais lenta e com mais complicaes.
Prof. Amarante

GRIPE
Incio do Sc. XX (gripe espanhola - EUA) H1N2 40 milhes de vtimas fatais 1957 (gripe asitica) H2N2 1 milho de vtimas fatais 1968 (Hong Kong) H3N2 4 milhes de vtimas fatais Sc. XXI (sia e Europa) H5N1

ANTIVIRAIS

Prof. Amarante Prof. Amarante

Prof. Amarante

INFECES POR VRUS

Os vrus so parasitas intracelulares

No possuem metabolismo prprio

INTERAO VRUS-HOSPEDEIRO INFECO VIRAL E RESPOSTA IMUNE

S se reproduzem (replicao) no interior de uma clula hospedeira

DNA-vrus Infeces RNA-vrus

Prof. Amarante Prof. Amarante

INFECES POR VRUS

INFECES POR VRUS

DNA-vrus

Poxvrus varola Herpervrus varicela, zoster, herpes Adenovrus conjuntivite, faringite Hepadnavrus hepatite B Papilomavrus verrugas

RNA-vrus

Vrus da Rubla sarampo alemo Rabdovrus raiva Picornavrus poliomielite, meningite resfriado (rhinovrus) Arenavrus meningite Arbovrus febre amarela, encefalite Ortomixovrus influenza (gripe) Paramixovrus sarampo, caxumba Retrovrus SIDA (HIV) LEUCEMIAS T (HTVL)

Prof. Amarante

Prof. Amarante

ESTRUTURA GERAL DO VRUS

Envoltrio (lipoprotico)

RECONHECIMENTO DO ANTGENO VIRAL

Cerne (DNA ou RNA)

PELO LINFCITO T

Capsdio (formado por unidades denominadas capsmeros)

Prof. Amarante Prof. Amarante

Sistema Imune

Infeco Viral

Reconheceu Como Invasor

No-Reconheceu Como Invasor

vrus

Resposta Imune

Tolerncia
Prof. Amarante Prof. Amarante

Clulas T citotxicas podem destruir a clula infectada antes que a replicao viral esteja completa RESPOSTA IMUNE CELULAR
Clulas T Citotxicas Clulas Natural Killer

Para que a Clula T citotxica reconhea a clula infectada, necessrio que ela seja apresentada ao componentes antignicos do vrus

Ol! Prazer!

vrus

Destri apenas a clula infectada

Prof. Amarante Prof. Amarante

A apresentao do antgeno ao linfcito T depende de:

Receptores de Antgenos da Clula T RCT

1) Receptores de Antgenos da Clula T RCT 2) Clulas Apresentadoras de Antgeno - CAA 3) Complexo Histocompatibilidade Principal MHC

Glicoprotenas presentes na superfcie de linfcitos T Permitem o reconhecimento de uma ampla variedade de antgenos expressos na superfcie de Clulas Apresentadoras de Antgenos
Prof. Amarante

Prof. Amarante

RECEPTORES PARA VRUS

So estruturas normais da membrana celular animal

Clulas Apresentadoras de Antgeno

So clulas do SMF que, aps fagocitarem clulas ou partculas estranhas, expressam em sua superfcie molculas antignicas do invasor

Receptores para substncias endgenas

(AchR msculo esqueltico RAIVA) (IL2-R linfcito T LEUCEMIA DE CLULA T) (-adrenrgico DIARRIA INFANTIL) (MHC-antgeno de hist. principal FARINGITE HTLV)

Glicoprotenas de membrana
(CD4, CCR5 e CXCR4 HIV) Polipeptdeos do envoltrio ou capsdeo viral so os locais de ligao dos vrus a esses receptores, iniciando o processo de infeco
Prof. Amarante

Principais CAA Clulas dendrticas interdigitantes do bao e linfonodos Os Linfcitos B tambm so CAA
Prof. Amarante

Essas molculas antignicas sero reconhecidas pelos RCT dos Linfcitos T vrus Endocitose vrus
Endocitose

IL-1
Ag viral

Citocinas Ig
RCT

CAA

MHC II LT Auxiliar

PLASMCITO
(poucas Ig de superfcie)

LT aux
MHC II
Prof. Amarante

Linf. B

Ig
RESPOSTA IMUNE HUMORAL
Prof. Amarante

SWITCHING
Linfcito B Maduro LT aux SWITCHING

LT citotxico Reconhece o antgeno atravs da ligao de seu RCT ao CHP I + Ag viral LT auxiliar Reconhece o antgeno atravs da ligao de seu RCT ao MHC II + Ag viral A ativao do linfcito B no necessariamente dependente de LT auxiliar

IgM

IgG

IgA

IgE

IgD
Prof. Amarante

O linfcito B pode reconhecer o antgeno diretamente atravs de Ig de membrana

Prof. Amarante

DEFESA VIRAL CONTRA A RESPOSTA IMUNE

Expresso das protenas de superfcie que se fixam na clula hospedeira Expresso de protenas equivalentes aos receptores virais para as citocinas (antagonismo) Inibio da sntese MHC das clula T natural killer Subverso da via apopttica Expresso de MHC-I para ludibriar clulas T NK

Replicao do Vrus: INFECO

Prof. Amarante

Prof. Amarante

1- Fixao (fuso) 2- Endocitose 3- Transferncia de DNA/RNA 4- Transcrio RNAm viral 5- Traduo de enzimas para sntese DNA 6- Sntese do DNA viral 7- Traduo do RNAm em protenas virais 8- Novos vrus e brotamento

2 1 8 4 3

REPLICAO DO DNA-VRUS
Penetrao do vrus no ncleo da clula hospedeira

RNA-polimerase clula hospedeira

DNA viral

mRNA

Traduo do mRNA em protenas do capsdio e protenas para a sntese do DNA viral

7 6 5
Formao do Vrion
Prof. Amarante Prof. Amarante

REPLICAO DO RNA-VRUS
Enzimas do PRPRIO VRUS

REPLICAO DE RETROVRUS
Transcriptase Reversa (viral)

RNA viral OU

mRNA

Traduo do mRNA em protenas do capsdio e protenas para a sntese do RNA viral (polimerases)

RNA viral

DNA viral

Integra-se ao genoma da clula hospedeira, formando o PR-VRUS

RNA viral atua como seu prprio mRNA

Formao do Vrion

DNA pr-viral

RNA genmico viral mRNA para protenas do vrion

Excetuando-se o vrus da influenza e alguns outros, a maioria dos RNA vrus independem da clula hospedeira para a sua replicao
Prof. Amarante

Alguns retrovrus podem transformar clulas normais em malgnas

Prof. Amarante

O conhecimento da interao vrus-hospedeiro e das defesas virais contra a resposta imune essencial para o desenvolvimento de frmacos antivirais

Mecanismos de Ao de Frmacos Antivirais

Prof. Amarante

Prof. Amarante

REPLICAO VIRAL

A B C

Inibe fuso/penetrao Inibe desnudamento Inibe transcriptase reversa

Mecanismos dos Antivirais

D E
A

Inibe sntese DNA viral Inibe organizao ps-traduo das protenas virais (proteases) Inibe brotamento

F
D
Incorporao/sntese RNAm Transc Rev DNA
Prof. Amarante

B P PP
RNAm Transc Rev DNA

E P PP
Prof. Amarante

INIBIDORES DA FUSO
CD4 solvel recombinante Liga-se ao envoltrio do vrus, impedindo a interao do vrus com o CD4 da superfcie de linfcitos T Amantadina e Rimantadina Bloqueia protena de membrana (M2) que funciona como canal inico para interao vrus/clula hospedeira IgG misturada geral e IgG hiperimune especfica Dirigidas contra o envelope do vrus Docosanol Dirigidas contra o envelope do vrus (tmt dentro de 12 h, reduz as leses herpticas em 1 dia)
Prof. Amarante

INIBIDORES DA FUSO

Oseltamivir (Tamiflu)
(tambm inibe neuraminidase responsvel pelo brotamento)

Tratamento da gripe aviria

Prof. Amarante

Frmacos que inibem o desnudamento do vrus

INIIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA Zidovudina (azidotimidina, AZT) Didanosina (didesoxinosina, ddi) Zalcitabina (didesoxicitidina, ddc) Stavudina Lamivudina Foscarnet Abacavir Carbovir Nevirapina Efavirenz Delavirdina
Prof. Amarante

Frmacos em fase de desenvolvimento Expectativa futura para a terapia antiviral

Prof. Amarante

INIBIDORES DA DNA POLIMERASE Frmacos que inibem a sntese do DNA viral Aciclovir (acicloguanosina) Laciclovir Fanciclovir Ganciclovir Tribavirina (ribavirina) Vidarabina Idoxuridina (IDU) Bromovinildesoxiuridina Citarabina Foscarnet
Prof. Amarante

Frmacos que inibem a organizao ps-traduo das protenas virais INIBIDORES DAS PROTEASES

Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir

Prof. Amarante

Frmacos que inibem o brotamento

PERSPECTIVAS Inibidores da Transcriptase Reversa

Interferons Ampligen Zanamivir (p para inalao contra Influenza) Oseltamivir e Zanamivir

(inibem neuraminidase responsvel pelo brotamento)

FTC, Emivirina, dOTC, Disoproxil Tenofovir, DPC-083, Capravirina, GW-420867X Inibidores da Protease Tripanavir, BMS-232632 Inibidores da Fixao (fuso) Peptdio T20 (DP 178) MAIS PROMISSOR

Alm disso, os interferons so citocinas que agem induzindo a produo de enzimas que inibem a traduo do RNAm em protenas virais

Prof. Amarante

Prof. Amarante

TERAPIA ANTIVIRAL ESPECFICA Herpes

Aciclovir, velaciclovir, Docosanol, Fanciclovir, Forcarnet, Vidarabina, Idoxuridina, etc

TERAPIA ANTI-HIV
1- Monitorar a sobrecarga viral plasmtica e a contagem de clulas CD4+ 2- Iniciar o tmt antes da imunodeficincia se instalar 3- Reduzir a concentrao viral o mximo possvel, durante o maior tempo possvel 4- Usar a politerapia (coquetel) 5- Mudar o esquema de tmt logo que houver aumento na carga viral plasmtica

Influenza
Amantadina, Rimantadina, Zanamivir e Oseltamivir (inalao)

Hepatite B e C
Interferons

HPV
Interferon intralesional, Afovirseno (anti-sense)
Prof. Amarante

Prof. Amarante

ANTIMICROBIANOS: Classificao
Origem Naturais (ANTIBITICOS) Sintticos (QUIMIOTERPICOS) Semi-sintticos Bacteriostticos Bactericidas Amplo Intermedirio Reduzido Inibio Inibio Inibio Inibio sntese sntese sntese sntese parede celular membrana proteica DNA e RNA
Prof. Amarante

Efeito

ANTIMICROBIANOS

Espectro atividade

Mecanismo ao

Prof. Amarante Prof. Amarante

ANTIMICROBIANOS: Classificao quanto ao mecanismo de ao Inibidores da sntese da parede celular Inibidores da sntese da membrana celular Inibidores da sntese proteica Inibidores da sntese de DNA e RNA

INIBIDORES DA SNTESE DA PAREDE CELULAR

Prof. Amarante

Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE DA PAREDE CELULAR

Ribossomas DNA

-lactmicos

Penicilinas Cefalosporinas e cefamicinas Carbapenens Monobactmicos

Glicopeptdeos

Bacitracina Ciclosserina Vancomicina Teicoplamina

Prof. Amarante

Parede Celular

Membrana Celular

Prof. Amarante

PAREDE CELULAR BACTERIANA

Porina
Apenas G (-) membrana externa

Parede Celular

SNTESE DO PEPTIDEOGLICANO E MECANISMO DE AO DOS

Rigidez parede
espessa em G (+): 40 camadas

PEPTIDEOGLICANO P
PBP

-L

espao periplasmtico

-LACTMICOS e GLICOPEPTDEOS

membrana citoplasmtica

Prof. Amarante

Prof. Amarante

Ciclosserina
Impede a adio de D-alanina ao precursor

Precursor Citoslico uridinodifosfato-muramil-pentapeptdeo (cido N-acetil-murmico) UDP-N-acetil-glicosamina UDP Tijolo N-acetil-murmico/N-acetil-glicosamina

LIGAES CRUZADAS NAMA-NAG

Cadeia Lateral Tetrapeptdio Ligaes Cruzadas Peptdicas (glicina S. aureus)

Bacitracina

Liga-se ao carreador lipdico conduzido parede em formao Pentaglicina Libera carreador

Impede a regenerao do carreador

Vancomicina / Teicoplamina
Impedem a liberao do tijolo do carreador

-lactmicos impedem a ligao dos peptdios de ligao cruzada s cadeias laterais de tetrapeptdio

PEPTIDEOGLICANO
Prof. Amarante Prof. Amarante

Polmero NAMA-NAG
L-ala D-glu L-lis D-ala D-ala Serina

Polmero NAMA-NAG

Polmero NAMA-NAG
L-ala D-glu L-lis D-ala D-ala

Polmero NAMA-NAG

pentaglicina

D-ala-D-ala

Transpeptidase
Polmero NAMA-NAG Polmero NAMA-NAG

Transpeptidao em S. aureus

Serina

D-ala-D-ala

Transpeptidase

-lactmicos

-lactmicos formam ligao covalente com resduos de serina, da transpeptidase (stio ativo da enzima), no local que seria ocupado pela D-alanil-D-alanina, impedindo a ligao dos peptdios de ligao cruzada s cadeia lateral peptdica
Prof. Amarante Prof. Amarante

10

MECANISMO DE AO DOS -LACTMICOS

MECANISMOS ADICIONAIS PROPOSTOS

Ligam-se s PBP Inibem, irreversivelmente, a transpeptidase, que se expressa na membrana citoplasmtica

A deficincia na formao do peptideoglicano enfraquece a parede celular, que no suporta a presso osmtica interna:
Ativaao de um sistema enzimtico auto-cataltico no citoplasma da bactria, por inativar o inibidor dessas enzimas (auto-lisina)

Destruio no-ltica por colapso do potencial de membrana bacteriano

5 atm Gram-negativas e 20 atm Gram-positivas

e se rompe (esferoplastos)

Prof. Amarante

Prof. Amarante

-LACTMICOS: Algumas consideraes

PENICILINAS
Descoberta por Alexander Fleming, em 1928, no Hospital St. Mary, em Londres.

S atuam em microrganismos em crescimento. Micoplasmas no tm parede celular, so resistentes aos -lactmicos Os mamferos, por no possurem parede celular, no sofrem ao txica dos frmacos -lactmicos.

Extrao e testes em camundongos, em 1940, por Florey, Chain e Abraham,, em Oxford. Em 1941 precisava-se de 100 litros de caldo da cultura de penicillium para tratar um paciente por 24 horas Este grupo da Oxford chegou a utilizar as comadres dos pacientes para as culturas de Penicillium notatum

Prof. Amarante

Prof. Amarante

PENICILINAS
1 relato de sucesso em humanos em 1941, pela Dunn Scholl of Pathologuy (Oxford), no tratamento de um policial com septicemia estafiloccica e estreptoccica, que estava usando sulfonamida, sem sucesso. Parte da penicilina era purificada da urina de sua urina e de outros pacientes que tambm a usavam LENDA OU FATO: A penicilina uma notvel substncia que cresce em comadres e purificada pela Fora Policial de Oxford (um professor da Oxford)
Prof. Amarante

PENICILINAS
Mal absorvida por via oral Destruda pelo pH gstrico Administrao IM/IV Sensveis -lactamase Espectro: Cocos Gram Pos/Neg. Bastonetes Gram Pos. Desenvolvida para poder ser administrada por via oral Mais resistente ao pH gstrico Sensveis -lactamase Espectro: Menor
Prof. Amarante

Penicilina G cristalina (benzilpenicilina)

Penicilina V (fenoximetilpenicilina

11

PENICILINAS Penicilina G procana e Penicilina G benzatina

Preparaes de liberao lenta desenvolvidas para substituir a benzilpenicilina, que apresenta T muito curto Exclusivas para uso intramuscular

PENICILINAS
(Contra stafilococos produtores de -lactamases) Oxacilina Meticilina Cloxacilina e Flucoxacilina,

Penicilinas resistentes s penicilinases

Aminopenicilinas
Amoxicilina Ampicilina So de amplo espectro, principalmente conta bacilos aerbios Gram-negativos. So sensveis s penicilinases
Prof. Amarante

Penicilina G com probenicida

A probenicida compete pelo carreador na secreo tubular da penicilina, dificultando sua eliminao renal
Prof. Amarante

PENICILINAS Espectro Ampliado

(Atividade contra Pseudomonas P. aeruginosa)

PENICILINAS Sistema de Unidade

1 U = atividade especfica contida em 0,6 g do sal sdico cristalino da penicilina G

Carbenicilina, Ticarcilina, Azilocilina

Patogenicidade da Pseudomona
Bastonetes Gram Negativos, com intensa atividade proteoltica, que causam infeces piognicas: - Trato urinrio - Orelha interna e mdia - Leses oculares destrutivas - Meningite - Septicemias
Prof. Amarante

1 mg de penicilina G sdica pura = 1.667 U

1 mg de penicilina G potssica = 1.595 U

Prof. Amarante

-LACTMICOS: Reaes Adversas

Doses muito altas (10 a 100 milhes U/dia) so neurotxicas e nefrotxicas Reao adversa grave: Hipersensibilidade Colite pseudomembranosa (inflamao aguda letal do clon por toxina necrosante produzida por Clostridium difficile flora normal resistente aos -lactmicos e clindamicina)

CEFALOSPORINAS e CEFAMICINAS

Quimicamente relacionadas penicilina Cefalosporinas isoladas do fungo Cephalosporium Cefamicinas Isoladas de Streptomyces Mais resistentes s betalactamases que as penicilinas. Reaes Adversas: Hipersensibilidade, nefrotoxicidade. diarria

Prof. Amarante

Prof. Amarante

12

CEFALOSPORINAS e CEFAMICINAS Primeira Gerao Cefalexina, Cefradina, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefapirina
Tm amplo espectro mas no constituem frmacos de escolha em qualquer infeco Usadas no tratamento de ITU, pequenas leses por Estafilococos, celulite e abscesso de tecido mole No penetram no SNC (no usar em meningites) Cefazolina frmaco de escolha na profilaxia cirrgica
Prof. Amarante

CEFALOSPORINAS e CEFAMICINAS Segunda Gerao Cefaclor, Cefamandol, Cefonicida, Ceforanida, Cefoxitina, Cefmetazol, Cefotetano, Cefuroxima, Cefprozil, Loracarbef e Cefpodoxima
Espectro melhorado Cefuroxima a nica que penetra no SNC Cefaclor resistente betalactamase, sendo usado em otite mdia e sinusite Cefoxitina, cefotetano e cefmetazol so eficazes em infecces anaerbias mistas (peritonite e diverticulite)
Prof. Amarante

CEFALOSPORINAS e CEFAMICINAS Terceira Gerao Cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefixima, moxalactama
So eficazes contra a maioria das bactrias resistentes s outras cefalosporinas Exceto a Cefoperazona e Cefixima, penetram no SNC e so escolha no tmt de meningites por peneumococos, meningococos, H. Influenzae e bastonetes entricos G-neg So ineficazes contra meningite por P. aeruginosa So muito teis no tmt de pneumonias
Prof. Amarante

CEFALOSPORINAS e CEFAMICINAS Quarta Gerao Cefepima e cefpiroma

Tem espectro de ao maior que as da 3 gerao So teis no tmt de infeces por Gram-negativos aerbicos resistentes s de terceira gerao Tem maior estabilidade hidrlise por -lactamases So ineficazes contra S. aureus, peneumococos, enterococos, M. avium, M. tuberculosis, B. fragilis, L. monocytogenes
Prof. Amarante

CEFALOSPORINAS e CEFAMICINAS REAES ADVERSAS Anafilaxia, febre, erupes cutneas, nefrite, granulocitopenia e anemia Alguns indivduos alrgicos penicilina PODEM tolerar as cefalosporinas. Entretanto, pacientes com histrico de alergia penicilina NUNCA devem receber cefalosporinas Colite pseudomembranosa
Prof. Amarante

MONOBACTMICOS AZTREONAM
Possui anel beta-lactmico monocclico

resistente s beta-lactamases
Apresenta atividade contra bastonetes Gramnegativos aerbicos, incluindo Pseudomonas, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e Serratia ineficaz contra bactrias Gram-positivas ou anaerbicas Pacientes alrgicos penicilina PODEM toler-lo
Prof. Amarante

13

CARBAPENENS IMIPENEM, MEROPENEM

Possui anel beta-lactmico Industrializado em associao com cilastatina (inibe sua degradao por dipeptidases renais) Alta resistncia s beta-lactamases P. Aeruginosa desenvolveram genes que codificam -lactamases capazes de hidrolisar o imipenem Apresenta atividade contra Gram-positivos e Gram- negativos, aerbicos e anaerbicos. Tmt ITU, IVAI, infeces ginecolgicas e hospitalares (usar em pacientes com infeces graves hospitalizados, aps o uso de outros -lactmicos)
Prof. Amarante

RESISTNCIA AOS -LACTMICOS Inativao por penicilinases

So as -lactamases. Sintetizadas pelas bactrias. Abrem o ciclo -lactmico, impedindo a ao do antimicrobiano.

Inibidores das -lactamases:

cido Clavulnico, Sulbactama e Tazobactama - Contm o anel -lactmico, mas no tm atividade antimicrobiana. - Ligam-se s -lactamases impedindo que estas inativem o antibitico. So molculas suicdas.
Prof. Amarante

RESISTNCIA AOS -LACTMICOS Dificuldade de Captao Em bactrias Gram-negativas, os -lactmicos tm dificuldade em atravessar a membrana externa

Alterao do Stio de Ao Alteraes nas molculas de PBP, por mutao cromossmica

Prof. Amarante Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

Prof. Amarante

Prof. Amarante

14

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

Tetraciclina Oxitetraciclina Doxiciclina Minociclina Amicacina Estreptomicina Gentamicina Kanamicina Neomicina Netilmicina Tobramicina
Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

Azitromicina Claritromicina Eritromicina Roxitromicina

Tetraciclinas

Macroldeos

Lincosamidas

Clindamicina Lincomicina Cloranfenicol Tianfenicol

Aminoglicosdeos

Fenlicos

Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

Estreptograminas

Quinupristina Dalfopristina

Mecanismo de Ao Geral Atuam sobre diferentes estgios da biossntese proteica, inibindo a produo

Oxazolidinonas cido Fusdico

Linesolida

de protenas essenciais sobrevivncia do microrganismo

Prof. Amarante

Prof. Amarante

Tetraciclinas
Atuam na subunidade 30S do ribossomo Competio com o RNAt, pelo stio A Impedem o alongamento da cadeia (adio de novos aa) Quelam o clcio (menor absoro VO, hipoplasia dentria,
deficincias sseas)

Macroldeos
Atuam sobre a subunidade 50S Bloqueiam a translocao do ribossoma Impedem que o RNTt descarregado saia do stio P (local de adio do prximo aminocido)

Aminoglicosdeos
Atuam na subunidade 30S do ribossomo Induzem a erros na leitura do RNAm, com adio de aminocidos errados protena em formao

Lincosamidas
Atuam sobre a subunidade 50S Inibem a formao de ligaes peptdicas, no interferindo com a iniciao da sntese proteica

Prof. Amarante

Prof. Amarante

15

Fenlicos
Atuam sobre a subunidade 50S Mesmo mecanismo das lincosamidas
(inibem a formao de ligaes peptdicas)

Estreptograminas
Atuam sobre a subunidade 50S

cido Fusdico
Mesmo mecanismo dos macroldeos
(atuam sobre a subunidade 50S, impedindo a translocao do ribossoma)

Oxazolidinonas
Atuam sobre a subunidade 50S

Prof. Amarante

Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

TETRACICLINAS
Alimentao animal (crescimento) Riqutsias (febre maculosa, tifo) Clamdias (linfogranuloma venreo, Pneumonia, bronquite, sinusite, uretrite) DST (gonorria, endometrite, salpingite, epididimite, sfilis exceto neurossfilis) Bacilos (brucelose, Clera) Propionilbactrias dos folculos sebceos (acnes) No so teis em ITU alta resistncia

TETRACICLINAS

Prof. Amarante

Uso Clnico

Prof. Amarante

TETRACICLINAS
Irritao gastrintestinal e Pancreatite Fotossensibilidade Hepatotoxicidade (2 g/dia) Toxicidade renal Sndrome de Fanconi (leso tbulos renais proximais) quando usado fora da validade) Pigmentao e hipoplasia dentria (gestao at 8 anos) Mal formao ssea
Prof. Amarante

TETRACICLINAS

Gonorria: dociciclina 100 mg 2x dia 7 dias Preferir ceftriaxona, que so eficases em dose nica Co-infeco por N; gonorrhoeae e C. trachomatis, doxiciclina ou azitromicicna + ceftriaxona

RAM

Prof. Amarante

16

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

AMINOGLICOSDEOS
Estreptomicina (endocardite bacteriana, peste primeira escolha)

AMINOGLICOSDEOS

Uso Clnico
Prof. Amarante

Gentamicina (ITU, Pneumonia bacilos G-, meningite por Pseudomonas e Acinetobacter, peritonite, sepse) Amicacina (escolha tmt inicial de IH por bacilos Gram-negativos) Neomicina (infeces da pele, irrigao da bexiga para se prevenir bacteriemia pelo uso de cateteres, em associao com polimixina B)
Prof. Amarante

AMINOGLICOSDEOS

AMINOGLICOSDEOS
Incapacidade de penetrao na membrana citoplasmtica (dependente de O2 = bactrias anaerbias e facultativas so naturalmente resistentes) Baixa afinidade pelo ribossoma bacteriano (especfica para a estreptomicina) Inativao enzimtica (Enterococos faecium podem ser resistentes TODOS os antibiticos, por este mecanismo)

RAM

Nefrotoxicidade irreversvel Diarria por fungos Bloqueio neuromuscular (neomicina) Raramente causam alergias

Prof. Amarante

RESISTNCIA

Ototoxicidade irreversvel (vestibular e auditiva)

Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

MACROLDEOS
Pneumonia por M. pulmoniae, Legionella, Chlamydia pneumoniae Infecoes gnito-urinrias por Chlamydia

MACROLDEOS

Uso Clnico
Prof. Amarante

Difteria, Coqueluche, Ttano e Sfilis Encefalite na toxoplasmose Primeira linha em infeces por Mycoplasma (pacientes soro positivos para HIV) IVAS por estreptococos e estafilococos Gastrenterite por Campylobacter jejuni Gastrite por Helicobacter pylori
Prof. Amarante

17

MACROLDEOS

MACROLDEOS

RESISTNCIA

Hepatite colesttica (10-20 dias de tmt, principalmente pelo estolato de eritromicina alergia ao estolato????)

Efluxo do frmaco pela bactria Reduo do frmaco ao ribossoma (produo de metilase que modifica o alvo ribossmico) Hidrlise por esterases (Enterobacteriaceae)

RAM

Ictercia Diarria, nuses e vmitos A eritromicina inibe P-450

Prof. Amarante

Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

FENLICOS
Uso reservado em infeces graves (risco de toxicidade)

FENLICOS

Uso Clnico
Prof. Amarante

Infeces por H. Influenzae multi-resistente Meningite em pacientes alrgicos penicilina Conjuntivite bacteriana (tpico) Febre tifide (eficcia semelhante ciprofloxacina, amoxicilina e co-trimoxazol que so menos txicos)
Prof. Amarante

FENLICOS

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

Depresso idiossincrtica da medula ssea (aplasia medular em doses baixas)

RAM

No usar em recm-nascidos (sndrome do bebe cinzento hipotermia, distrbios GI, pigmentao acinzentada, com 40% de mortalidade)

LINCOSAMIDAS

Prof. Amarante

Prof. Amarante

18

LINCOSAMIDAS

LINCOSAMIDAS

Infeces por estafilococos resistentes penicilina

Distrbios gastrintestinais Colite pseudomembranosa (inflamao aguda letal do clon por toxina necrosante produzida por Clostridium difficile flora normal resistente clindamicina)

Uso Clnico

Clindamicina primeira linha para tmt de abscessos pulmonares e infeces pleurais por anaerbicos

Prof. Amarante

RAM

CIM abaixo de 0,5 g/ml

Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE PROTEICA

ESTREPTOGRAMINAS

Isoladas de Streptomyces pristinaespiralis Usadas isoladamente tm atividade muito moderada. A associao quinupristina/dalfopristina (3/7, via infuso IV contnua) eficaz contra infeces graves multi-resistentes

ESTREPTOGRAMINAS

Prof. Amarante

Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE DE DNA E RNA Ciprofloxacina Norfloxacina cido Nalidxico Norfloxacina Gatifloxacina Ofloxacina Moxifloxacina Lomefloxacino Levofloxacino Trovafloxacino Pefloxacino Esparfloxacino
Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE DE DNA E RNA

Quinolonas

Prof. Amarante

19

INIBIDORES DA SNTESE DE DNA E RNA Rifamida Rifampina Rifamicina Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfanilamida Trimetoprim
Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE DE DNA E RNA

Ansamicinas

Mecanismo de Ao Geral

Inibio da sntese de cidos nucleicos, nos seus diferentes estgios

Sulfonamidas

Diaminopirimidinas

Prof. Amarante

INIBIDORES DA SNTESE DE DNA E RNA Quinolonas Bloqueio da DNA-girase (Topoisomerase II), enzima que participa da helicoidizao do DNA Ansamicinas Inativam a RNA-polimerase-DNA-dependente, inibindo a sntese de RNA

INIBIDORES DA SNTESE DE DNA E RNA

Sulfonamidas e Diaminopirimidina Sntese do cido Flico (cido pteroilglutmico)

Prof. Amarante

Prof. Amarante

PABA

Pteridina

SULFONAMIDAS Anlogos do cido para-aminobenzico (PABA), precursor do cido flico

dieta em humanos

diidropteroato-sintetase

cido diidropterico

cido diidroflico (folato)

diidrofolato-redutase

Competem com o PABA pela diidropteroatosintetase, enzima envolvida na sntese do cido flico Bactrias precisam sintetizar o cido flico, ao contrrio dos mamferos, que o obtm dos alimentos

cido Tetraidoflico (folato reduzido)

Co-fator na sntese de purinas e pirimidinas
Prof. Amarante

Prof. Amarante

20

DIAMINOPIRIDINAS (TRIMETOPRIM) Interfere com a via metablica do cido flico, por mecanismos diferentes das sulfonamidas Inibe a enzima diidrofolato-redutase administrada (nem sempre) associada ao sulfametoxazol CO-TRIMOXAZOL (associao sinrgica)

SINERGISMO CO-TRIMOXAZOL
PABA

Pteridina

diidropteroato-sintetase

sulfonamidas

cido diidropterico
Metotrexato

cido diidroflico
diidrofolato-redutase

trimetoprima
cido Tetraidoflico
Prof. Amarante Prof. Amarante

CIDO FOLNICO (Leucovorina clcia, Fator citrovorum)

SULFONAMIDAS E DIAMINOPIRIMIDINA
No foco inflamatrio/infeccioso, a presena de pus e outros componentes, impede a ao das sulfas, uma vez que fornecem timidinas e purinas para a sntese de cidos nucleicos Uso clnico atual limitado. Importante historicamente, pois originou os diurticos acetazolamida e tiazdicos, as sulfonas tuberculostticas e anti-hansenase e as sulfonilurias (hipoglicemiantes orais)

Derivado sinttico do cido tetraidroflico Usado para abolir a toxicidade de antagonistas do folato (trimetoprima, pirimetamina, metotrexato) Usado para potencializar o fluorouracil no tratamento do cncer colorretal

Prof. Amarante

Prof. Amarante

SULFONAMIDAS
Co-trimoxazol contra Pneumocystis carinii

SULFONAMIDAS
Nuseas, vmitos e cefalia Depresso mental

Uso Clnico

Associao com pirimetamina contra malria e toxoplasmose

RAM

Queimaduras infectadas (sulfadiazina de prata tpica) Usadas anteriormente para ITU Sulfassalazina (sulfapiridina+aminossalicilato) como antiinflamatrio na doena intestinal inflamatria crnica

Metemoglobinemia Hepatite Reaes anafilactides depresso da medula ssea

Prof. Amarante

Prof. Amarante

21

OUTROS ANTIMICROBIANOS
Metronidazol: Antiprotozorio com atividade contra anaerbios Eficaz no tmt da colite pseudomembranosa Nitrofurantona: Mecanismo desconhecido Usada em infeces urinrias Vancomicina e Teicoplamina Impede sntese da parede celular bacteriana Uso IV para infeces estafiloccicas multi-resistentes Espectinomicina Inibe a sntese proteica bacteriana (30S) Usada somente em gonorria resistente a outros frmacos
Prof. Amarante

Antibioticoprofilaxia?
Prof. Amarante

Poucos procedimentos cirrgicos justificam ou apresentam diminuio das complicaes com a prtica da antibioticoprofilaxia.

Objetivo evitar apenas a infeco da ferida cirrgica e no complicaes do quadro clnico do paciente (pneumonia, spsis, etc)

Deve ser iniciada 1 hora antes do incio, continuada durante e suspensa aps a cirurgia. Dose nica eficaz em poucos procedimentos. Uso preferencialmente por via parenteral.

Uso do antibitico, como profiltico, por mais de 24 horas no melhora os resultados. Por mais de 3 dias: ANTIBIOTICOTERAPIA

Prof. Amarante

Prof. Amarante

INFECES POR FUNGOS

Superficiais: Pele, unha, mucosas

couro cabeludo

ANTIFNGICOS

MICOSES
Sistmicas: Meningite, histoplasmose,
endocardite criptoccica, aspergilose pulmonar

Prof. Amarante Prof. Amarante

Prof. Amarante

22

FUNGOS COMENSAIS vivem em associao com o homem, mas podem causar infeces, SE:
Adquirida SIDA Imunossupresso Por medicamentos glicocorticoides, imunossupressores, quimioterpicos

ANTIFNGICOS Macroldeos Polienos Anfotericina B Nistatina Griseofulvina Imidazis Cetoconazol e outros Sintticos Flucitosina Terbinafina
Prof. Amarante

Antibiticos (naturais)

Antibiticos: Uso indiscriminado elimina a flora bacteriana no-patognica

Prof. Amarante

MACROLDEOS POLIENOS Mecanismo de Ao Funcionam como detergentes catinicos Interagem com os fosfolipdeos da membrana alterando sua permeabilidade.

MACROLDEOS POLIENOS Toxicidade

Tm especificidade relativa pelo ergosterol (lipdio da MP de fungos) Tm pouca ao sobre o colesterol (lipdio da MP de mamferos) Apesar disso, podem ser txicos (Podem agir sobre a membrana do hospedeiro)

Perda de protenas, ons, outros componentes LISE CELULAR

Prof. Amarante

Toxicidade renal (80% usurios) Hipocalemia Distrbios da funo heptica Trombocitopenia, etc
Prof. Amarante

GRISEOFULVINA Mecanismo de Ao

IMIDAZIS Mecanismo de Ao
Tambm Funcionam como detergentes catinicos Inibe a enzima que converte lanosterol em ergosterol

Interage com microtbulos, interferindo com a formao dos fusos nas clulas em mitose Essa interao tambm diminui o transporte de substncias necessrias formao da parede celular Inibe a sntese de cidos nucleicos

Depleo do ergosterol da membrana: Altera a ao de protenas associadas membrana, inibindo: Replicao do fungo Transformao da levedura em hifas (forma invasiva e patognica)

Prof. Amarante

Prof. Amarante

23

IMIDAZIS Toxicidade Hepatotxicos (no associ-lo com lcool) Neurotxicos Raros caros de ginecomastia (cetoconazol)

TERBINAFINA Mecanismo de Ao Inibe, seletivamente, a enzima esqualeno-oxidase, envolvida na sntese do ergosterol a partir do esqualeno Altera a permeabilidade celular Esqualeno acumulado no citoplasma txico para o fungo

Prof. Amarante

Prof. Amarante

FLUCITOSINA Mecanismo de Ao

Princpios gerais do uso correto de antimicrobianos em Odontologia

Inibe a enzima timidilato-sintetase, impedindo a sntese do DNA relativamente seletiva para fungos

Prof. Amarante

Prof. Amarante

A utilizao de antibiticos em Odontologia

Existem, na cavidade oral, pelo menos 260 espcies de bactrias com caractersticas morfolgicas e bioqumicas distintas, que colonizam stios orais e dentais.

justificada em 3 situaes:

A infeco odontognica bacteriana tpica, seja periodontal ou periapical, uma infeco mista, com participao de microorganismos aerbios, anaerbios facultativos e anaerbios, sendo esses os mais prevalentes.

- Tratamento de infeces orofaciais j estabelecidas - Profilaxia em pacientes que apresentam

Dessa forma, a dinmica das infeces complexa, e o dentista deve remover a causa da infeco

risco para endocardite bacteriana - Profilaxia em pacientes com imunodeficincia.

Prof. Amarante

Prof. Amarante

24

Principais antimicrobianos de uso odontolgico Antimicrobianos s devem ser prescritos em caso de real necessidade, em pacientes com infeces orofaciais apresentando mal estar, fadiga, febre, diabticos, imunossuprimidos. Ampicilina----------500 mg------------- 6/6 horas A dose nunca deve ser inferior dose teraputica. OBS: A amoxicilina proporciona concentraes De forma geral, devem ser utilizados 1 h antes ou 2 horas aps as refeies plasmticas maiores, no sofre interferncia de alimentos, induz menos efeitos adversos. Amoxicilina ------- 500 mg ------------ 8/8 horas

Prof. Amarante

Prof. Amarante

Profilaxia de endocardite bacteriana

Amoxicilina 2 g ------- 1 h antes do procedimento * Procedimentos em que recomendada a profilaxia antimicrobiana - Extrao dentria ou procedimentos que envolvam sangramento - Raspagem, polimento radicular, sondagem periodontal - Instrumentao endodntica ou cirurgia periapical - Colocao de grampos endodnticos

* Condies associadas risco alto e moderado de endocardite: Vlvulas cardacas protticas Ocorrncia prvia de endocardite Doenas cardacas congnitas Disfuno valvar adquirida (febre reumtica) Prolapso da valva mitral
Prof. Amarante

Prof. Amarante

ANTI-SPTICOS A anti-sepsia um procedimento simples, prtico, que pode reduzir em 80% o nmero de microorganismos presentes na cavidade bucal durante vrias horas, alm de diminuir a contaminao atravs de aerossol

CLOREXIDINA:
um detergente no txico, preparado sob a forma de sal, entre eles o digluconato de clorexidina.

Possui amplo espectro de atividade bactericida, atingindo bactrias Gram-positivas e negativas, fungos e leveduras. empregada no controle qumico da placa supragengival e subgengival

Prof. Amarante

Prof. Amarante

25

Comear as coisas juntos o comeo,

Segundo Newman & Kornman (1996), na ausncia de controle mecnico da placa, um bochecho por 1 minuto, 2 vezes ao dia, com 10 mL de clorexidina a 0,2% inibe completamente a formao de placa e reduz em at 90% as bactrias aderidas aos dentes.

Continuar juntos o progresso Trabalhar juntos o sucesso Henry Ford

tambm empregada como anti sptico, no pr e ps-operatrio de intervenes cirrgicas odontolgicas, na forma de bochechos e Extra-oral.

Periogard soluo a 0,12 % - frasco com 250 mL, para uso como bochechos.

Prof. Amarante

Prof. Amarante

professoramarante@yahoo.com.br

Prof. Amarante

26