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Frmacos Hipntico-sedativos

Existem vrias classes de frmacos utilizados em distrbios da ansiedade, do tnus e da conduo, seus usos clnicos so bem diversificados.

A droga A e a B possuem um fenmeno comum e medida que se vai aumentado a dose das duas drogas, percebe-se que os padres de efeitos so diferentes. Em doses mais baixas tanto a droga A quanto a B conseguido o efeito sedativo, tranqilizando e o indivduo fica menos ansioso, mas quando se comea a aumentar a dose o efeito passa de sedativo para hipntico. As drogas hipnticas tm como caracterstica a induo do sono, que na maioria das vezes diferente do fisiolgico. Com o aumento da dose induz-se a anestesia com perda da conscincia e dos reflexos e, posteriormente, o coma e o indivduo pode vir a ter parada cardaca e respiratria, principalmente. Uma vez que essas drogas so depressoras elas provocam uma depresso nos neurnios e, assim, pode levar o indivduo a morte. O comportamento dessas duas drogas bem diferente, a partir de determinado momento essas duas drogas comeam a assumir comportamentos distintos. Percebe-se que a droga B mais segura que a droga A, pois se considerando o coma como efeito colateral, a dose de B para produzi-lo bem maior que a quantidade da droga A. apesar de essas drogas apresentarem um perfil semelhante de efeitos, os seus comportamentos so bem diferentes. Tais drogas so usadas na clnica com aes distintas, assim, a droga A pertence a classe dos barbitricos (uma das primeiras drogas a serem usadas no tratamento das desordens do sono, da ansiedade) enquanto a B pertencente a classe dos benzodiazepnicos, classe que veio para substituir os barbitricos, devido a seus efeitos mais txicos. Ambas as drogas tambm possuem em comum a caracterstica de ser lipossolvel, condio fundamental para atravessar o SNC, ento elas possuem elevado volume de distribuio. Alem disso, se essas drogas compartilham dos mesmos efeitos elas tambm possuem o mesmo mecanismo de ao, agindo na mesma molcula alvo. Tanto os barbitricos quanto os benzodiazepnicos atuam na mesma molcula alvo e, de modo geral, eles apresentam praticamente os mesmos efeitos colaterais. O lcool tambm apresenta um efeito semelhante a esses, em doses mais baixas ocorre um relaxamento e com o aumento da dose ocorre o sono, a ao anestsica e o coma, com morte por parada cardaca e respiratria, alem disso, o lcool no pode ser associado a barbitricos e benzodiazepnicos, pois ele vai agir nas mesmas molculas alvos e, portanto, o efeito vai ser potencializado e com isso uma dessas reaes adversas pode ser conseguida com doses mais

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baixas devido a essa associao ( contra-indicada a associao do lcool com BDZ ou com barbitricos). Drogas depressoras do SNC atuam deprimindo a atividade neuronal. Quando se compara a ao de outras drogas depressoras do SNC, percebe-se que os BDZ so as drogas mais seguras, quando comparadas com a morfina, por exemplo. O Fenobarbital (barbitrico) possui uma capacidade txica bem maior que os BDZ (mas, como que duas drogas que atuam numa mesma molcula, no mesmo alvo, podem ter efeitos to diferentes em termos de potncia?)

Benzodiazepnicos
Qumica Derivados de 1,4-benzodiazepinas Grupo carboxamida na estrutura heterocclica Substituintes em C7 promovem o efeito hipno-sedativo (a estrutura da maioria dos BDZ possui um tomo de cloro no carbono de nmero 7 e, assim, o cloro nessa posio fundamental para que essas drogas tenham ao hipno-sedativas e, se esse tomo for retirado da molcula ela perde sua ao hipntica e sedativa, ento em termos estruturais a presena desse on na molcula de carbono 7 essencial para seu efeito) Algumas drogas apresentam em sua estrutura o triazol, como no triazolam e alprazolam Farmacocintica Para que essas drogas tenham efeito central necessrio que elas sejam lipossolveis, que apresentem um elevado volume de distribuio, portanto essa uma caracterstica comum aos benzodiazepnicos, mas de acordo com cada tipo de droga o efeito central vai variar, uma vez que algumas possuem maior lipossolubilidade que outras. O diazepam e triazolam so os BDZ mais lipossolveis, enquanto o oxazepam e lorazepam so menos lipossolveis. Apresentam uma boa disponibilidade via oral dependente da sua lipossolubilidade. A grande maioria dessas drogas podem ser administradas via oral e so rapidamente absorvidas, geralmente so bases fracas, sendo mais absorvidas no intestino e, portanto iro apresentar o metabolismo de primeira passagem e, nesse processo de biodisponibilidade eles passam por duas fases, as de fase 1 (reaes de hidroxilao, metilao, oxidao, reduo e hidrlise, por exemplo. O principal objetivo das reaes de fase 1 promover uma modificao na molcula e tornando-a inativa, sem efeito) e 2 (reaes de conjugao muitas vezes com o cido Dbora Pinheiro Leite

glicurnico, com o objetivo de tornar a molcula mais hidrossolveis, principal caracterstica da fase 2 aumentar a hidrossolubilidade). Metabolizao heptica: reaes de 1 fase se caracterizam pela oxidao microssomal e as reaes de 2 fase promovem conjugao glicurondeos. Os metablitos dos BDZ so hidrossolveis e sofrem eliminao renal. Para aumentar a excreo desses frmacos deve-se acidificar a urina, e essa acidificao conseguida por alguns diurticos, como a furosemida, ou pela administrao de cloreto de amnio (ambas as situaes promovem um aumento da acidez da urina).

As maiorias das drogas BDZ possuem efeito, mas quando so biotransformadas elas continuam a ter atividade farmacolgica, com exceo do Clorazepate, que um pr-frmaco e, portanto precisa ser biotransformado para adquirir atividade farmacolgica e o Lorazepam, uma vez que essa droga j possui efeito ela no necessita passar pela reao de fase 1, mas somente pela fase 2 (reaes de conjugao) para, posteriormente ser eliminada. A grande maioria dos BDZ geram metablitos ativos e muitos desses metablitos possuem meia-vida longa, por isso pacientes que tomam BDZ geralmente acordam de ressaca, letrgico e, isso acontece devido a meia-vida desses metablitos ser longa, alm do metablito j ser ativo. Todas as outras drogas BDZ inclusive seus metablitos so tambm ativos, ou seja, j so constitudos de efeitos farmacolgicos, exceto o Clorazepate e o Lorazepam. Quase todas as drogas possuem atividade e quando metabolizadas, os seus metablitos tambm so ativos, mas no caso do Lorazepam sua metabolizao se realiza apenas pela reao de conjugao (Fase 2) e, assim, seu metablito perde sua atividade, enquanto que o Clorazepate um pr-frmaco, assim, ele s vai ganhar atividade quando sofrer metabolizao pela fase 1, se transformando em um metablico ativo e, posteriormente passa pela reao de fase 2. A forma de eliminao dessas drogas por via renal, urinria. Alguns frmacos devido a seu grande nmero de metablitos

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ativos apresentam um grande tempo de meia-vida. Geralmente, no se registram muitos casos de reaes alrgicas BDZ, mas quando ocorrem, verificam-se reaes cruzadas e, portanto, quando alrgico a algum, tambm ocorrer alergia s demais drogas BDZ. Os BDZ possuem tempo de meia-vida diferente e, portanto so classificados de acordo com o tempo de ao em longa (pode passar vrios dias desenvolvendo suas aes, pois seus metablicos continuam a ter atividade), curta (3 a 8h) e intermediria (10 a 20h), alm da ao ultra-curta para o triazolam (pouco utilizado na clnica, pois a sua pequena meia-vida provoca uma maior dependncia e tolerncia no organismo).

Quanto menor for o tempo de ao da droga, mais facilmente essa droga vai induzir o fenmeno de tolerncia e dependncia. Todas as drogas BDZ j possuem efeito farmacolgico e passam pela fase 1 e 2, exceto o Lorazepam que possui atividade, mas somente sofre reao de conjugao (Fase 2) e o Clorazepate que passa pela fase 1 e 2, mas um pr-frmaco. Farmacodinmica Os BDZ, de maneira geral, vo potencializar a ao do neurotransmissor GABA (cido gama-aminobutrico). O GABA o principal neurotransmissor inibitrio do SNC. Existem dois tipos de receptores para o GABA, o tipo A e o B, que se diferenciam de acordo com a localizao, sendo o receptor A encontrado predominantemente no SNC, enquanto o B se encontra na periferia, alm disso ele um receptor acoplado a protena G. Os BDZ desenvolvem suas aes no receptor A que um canal inico, estrutura pentamrica, formado por 5 sub-unidades que podem variar entre si, mas ele deve conter necessariamente a sub-unidade .

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A sub-unidade pode se diferenciar de 1 a 5, ou seja, uma mesma sub-unidade pode apresentar diferenas entre si. O GABA s vai se ligar ao canal na sub-unidade , entre essa sub-unidade e um sub-unidade Beta. Para que o receptor para o GABA possa se abrir necessrio que duas molculas de GABA se liguem ao canal cada uma numa sub-unidade alfa, ento quando o GABA se liga o canal abre e o cloro entra. Quando ocorre a entrada de cloro, que tem carga eltrica negativa promove-se uma hiperpolarizao da clula e, aquele neurnio gera um potencial de ao, e o estmulo deve ser maior e, assim, promove-se uma depresso neuronal. Os BDZ so moduladores alostricos positivos do canal para o GABA, ento eles promovem um aumento da afinidade da protena ao seu ligante, ou seja, quando os BDZ ligam ao receptor ocorrer um aumento da afinidade do receptor pelo GABA, o receptor vai se ligar mais facilmente ao GABA e, consequentemente, o canal se abre e o cloro entra. Os BDZ promovem uma potencializao das aes para o GABA, eles vo aumentar o nmero de abertura do canal em uma determinada unidade de tempo, aumenta a freqncia de abertura do canal, assim o cloro vai entrar mais e o neurnio vai se hiperpolarizar. No entanto, os BDZ s vo desenvolver seus efeitos na presena do GABA, pois se ele no estiver presente no haver abertura do canal. A sub-unidade responsvel pela ligao dos BDZ a alfa (1 5) e ela importante para a sua ao. Existem drogas relacionadas aos BDZ que s apresentam um nico tipo de efeito, frmacos com apenas a atividade hipntica, que apenas induzem o sono, ou seja, para tratar distrbios do sono, em virtude da sua ligao a sub-unidade 1, que so os frmacos zaleplon, zolpidem e eszopiclona. Os BDZ so moduladores positivos do receptor GABA. Os BDZ potencializam aes GABArgicas por aumentarem a afinidade do receptor ao GABA e tambm aumentando a condutncia do canal ao cloreto. Os BDZ ligam-se entre as sub-unidades e da estrutura do receptor para o GABA, que um canal inico. O lcool e os barbitricos tambm se ligam nessa mesma molcula, no entanto em um stio diferente dos BDZ. Em casos de intoxicao por qualquer drogas benzodiazepnica pode ser utilizado um frmaco como antdoto, chamado de Flumazenil, que um anatagonista competitivo dos BDZ e tambm do zaleplon, zolpidem e eszopiclona, pois ele promove um antagonismo do BDZ naquele determinado stio, impedindo a sua ligao. No entanto, se um indivduo se intoxicar com o lcool ou com barbitricos, como essas drogas se ligam em lugares diferentes que os BDZ, a sua intoxicao no revertida com o Flumazenil. Se os hipnticos mais modernos (zaleplon, zolpidem e eszopiclona) somente se ligam na subunidade 1 e so utilizados para o tratamento dos distrbios do sono, ento, possvel que essa sub-unidade esteja relacionada ao processo do sono. Primeiramente, o canal de cloro se encontra fechado e ele s vai permitir a entrada do cloro na presena do GABA e, ento, quando esse on entra ele comea a despolarizar a membrana e os BDZ, como eles so moduladores alostricos positivos, eles aumentam a afinidade do canal pelo GABA e a entrada do cloro intensificada, ou seja, aumenta-se a condutncia do canal ao cloro, por causa do aumento da sua frequncia de abertura em um determinado perodo de tempo. Existem tambm moduladores alostricos negativos que diminuem a afinidade do canal pelo GABA,

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chamadas de B-carbolinas e que vo ter atividade ansiognica e pr-convulsivante, mas no tem aplicao na clnica. Efeitos farmacolgicos Os efeitos dessas dose-dependente, ou seja, de acordo com a dose o padrao de afeito muda, doses menores dos BDZ so utilizadas para induzir o relaxamento dos indivduos, chamado de efeito ansioltico, sedativo e medida que se aumenta a dose passa-se desse efeito para o hipntico. Aumentando-se mais ainda a dose promove-se um certo relaxamento muscular e isso acontece devido a diminuio da resposta neuronal nas junes neuromusculares, os reflexos polissinpticos so mais abrandados. Os BDZ so usados em pacientes que alm da depresso possuem associado distrbios do sono, mas no possuem ao anti-depressiva. Pelo fato dessas drogas apresentam ao depressora no SNC, elas podem prejudicar algumas funes, por exemplo a cognio, pois a formao da memria depende da formao de alguns neurotransmissores, principalmente de alguns excitatrios, como o caso do glutamato, alm da noradrenalina e a acetilcolina e, ento, o uso dos BDZ pode causar um fenmeno chamado de amnsia antergrada, que o lapso de memria provocado enquanto se est fazendo uso da droga e, isso ocorre por causa do GABA (neutrotransmissor inibitrio), pois ele anatagoniza a ao do glutamato e impede a formao da memria. Ento, muito comum pessoas que fazem uso de BDZ manifestarem amnsia antergrada e, isso, do ponto de vista clnico pode ser til em situaes desconfortveis, como durante a endoscopia. Sedao: Efeito obtido com baixas doses Hipnose: provoca uma menor latncia do sono (ento, o indivduo adormece mais rapidamente, no entanto a fase do sono na qual ocorre o relaxamento a fase REM e, ento, ocorre uma oscilao do intervalo entre a fase REM e NREM, mas os BDZ promovem um enurtamento da fase REM e aumentam a NREM, por isso no ocorre o relaxamento do indivduo durante o sono. Os frmacos zaleplon, zolpidem e eszopiclona, entretanto, preservam mais a arquitetura do sono e, assim o sono se torna mais prximo do fisiolgico) e um aumento da durao do sono NREM. Anestesia: os BDZ so timas drogas pr-anestsicas tanto por causa da induo do relaxamento e na facilitao da anestesia quanto promovendo a amnsia antergrada. Induo da fase III (depresso da atividade neuronal e isso acaba sendo teis, pois os BDZ so drogas muito boas como medicaes pr-anestsicas, facilitando o efeito dos anestsicos usados posteriormente) da anestesia. Efeito anti-convulsivante Efeito relaxante muscular: a inibio dos reflexos polissinpticos promove o relaxamento muscular, til para o paciente, porm ao interferir na juno neuromuscular e nos reflexos polissinpticos pode-se provocar uma diminuio dos reflexos desse indivduo. Resultante da inibio dos reflexos polissinpticos e da depresso da transmisso na J.N.M.

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Depresso cardiorespiratria: devido a depresso de neurnios do centro respiratrio, no bulbo, e da depresso de neurnios do centro vasomotor. Esse efeito pode ser mais importante em um paciente que j tenha uma doena pulmonar e/ou cardiovascular. Usos clnicos Alvio da ansiedade Desordens do sono Tratamento da epilepsia (na verdade no usada para o tratamento da epilepsia e sim da convulso que uma manifestao de alguns tipos de epilepsia) e estado convulsivo (o estado epilptico uma condio que alguns pacientes podem desenvolver e caracterizado por vrias crises convulsivas sucessivas e no perodo entre as crises o indivduo no retorna a conscincia. So poucas as drogas teis nessas situaes e uma delas so os BDZ, sendo a droga de escolha o diazepam, alm disso alguns dizem que os barbitricos tambm podem ser usados). Atualmente, existem drogas melhores para o tratamento da epilepsia, pois os BDZ causam sedao, perda de reflexos e amnsia no paciente. Relaxamento em desordens neuromusculares Adjuvante da anestesia (medicao pr-cirrgica) Amnsia durante procedimentos mdicos Controle da sndrome de retirada do etanol

Os frmacos mais potentes e mais lentamente eliminados, a exemplo do Flurazepam, continuam a estimular o sono mesmo aps a sua interrupo. O diazepam usado na sndrome de retirada do etanol e tambpem usado no estado eplptico. Existem algumas drogas de origem natural que no so relacionadas com os BDZ, mas que potencializam as aes do GABA, como uma planta chamada kava-kava e ela deu origem a um medicamento fitoperpico para induzir o sono e, ela tem na sua estrutura a substncia chamada kava-pirona, metablito que tambm potencializa as aes do GABA.

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Toxicidade (os BDZ no devem ser associadas ao lcool, pela potencializao provocada, alm de outras drogas depressoras do SNC) Sonolncia Alteraes motoras, perda dos reflexos Em doses mais altas pode-se induzir o coma e a morte por parada cardiorrespiratria Amnsia antergrada Tolerncia e dependncia Tolerncia o fenmeno que provoca que faz com que a droga venha aos poucos perdendo sua potncia, ou seja, a dose deve ser aumentada para que o mesmo efeito seja obtido e, essa situao acontece devido ao uso repetido da droga. A tolerncia, de acordo com a droga pode ser mais rpida ou no, por exemplo, para os opiides a tolerncia pode acontecer em torno de 2 semanas do seu uso, entretanto para os agonistas B2 adrenrgicos, para o tratamento da asma, e tambm para os BDZ ocorre dentro de semanas a meses do seu uso. A tolerncia ocorre da seguinte forma: os receptores comeam a ser estimulados com maior intensidade de modo que no aconteceria de forma usual e, assim, ocorre o fenmeno de down regulation, ou seja, o nmero de receptores comea a diminuir, o organismo comea a retirar os receptores da superfcie celular e, ento a droga no mais consegue se ligar aos receptores e, assim o efeito esperado no surge e a tendncia aumentar a dose para se obter o mesmo efeito. medida que o efeito da droga passa o indivduo comea a sentir aquelas manifestaes semelhantes as da sndrome de retirada do lcool e, isso faz com que se administre mais a droga provocando uma dependncia, um vcio. Quando for feita a retirada dessas drogas deve-se ter cuidado, pois a retirada rpida da droga pode causar sndrome de abstinncia, retirada. O etanol possui um padro de efeito semelhante ao dos BDZ por causa da sua ligao ao receptor benzodiazepnico, mas o lcool no se liga apenas a esse receptor (transmisso GABArgicas), alm disso ele atua tambm no sistema opiide. As pessoas viciadas em lcool quando parar de consum-lo apresentam algumas caractersticas da sndrome de retirada do lcool, ou seja, a pessoa se torna agitada, agressiva, tremores, ansiedade e em condies mais extremas podem apresentar uma crise convulsiva. Ento para se evitar o aparecimento desses sintomas quando o lcool retirado, deve-se administrar BDZ e, com o passar do tempo a dose de BDZ dimunuda at ser retirada por completa. A tolerncia ocorre ocorre por down regulation dos receptores A dependncia desenvolve-se para evitar a sndrome de abstinncia: Insnia, delrio, ansiedade, parestesia e convulso.

Barbitricos
Principalmente em termos de mecanismo de ao e de efeitos farmacolgicos para os BDZ so semelhantes aos Barbitricos e eles vo se diferenciar do ponto de vista qumico. Depois da introduo dos BDZ na clnica, o uso dos barbitricos dimunuiu bastante e , atualmente, eles so usados para tratar alguns casos de epilepsia (Fenobarbital), evitando que se tenha a crise

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(profilaxia), mas nessa condio com o uso de outros frmacos o fenobarbital tambm caiu em desuso, alm disso, so usados como drogas anestsicas e, para distrbios do sono e alvio da ansiedade eles no so mais usados. O local de ligao dos barbitricos no canal de cloro diferente do local para os BDZ e, portanto, o Flumazenil no consegue reverter a ligao dos barbitricos no receptor GABA, pois ele se liga apenas no local ocupado pelos BDZ no canal. O local de ligao para os barbitricos ainda no existe um stio especfico. Derivados do ncleo barbitrico e dependendo das modificaes nesse ncleo so derivados os barbitricos (os principais so o Fenobarbital e Secobarbital). Farmacocintica Rpida absoro oral. So drogas lipossolveis com elevado volume de distribuio Os tiobarbitricos so muito lipossolveis Os tiobarbitricos so oxidados no fgado: Os metablitos dos barbitricos no tm ao farmacolgica So potentes indutores de CYP450, ento eles diminuem a disponibilidade de outras drogas, pois a metabolizao realizada mais rapidamente e, a longo prozo eles podem diminuir at mesmo a sua biodisponibilidade. A tolerncia dos barbitricos est muito relacionada com a induo do CYP450, pois com a induo do citocromo P450 eles acabam sendo mais rapidamente metabolizados e, assim o indivduo vai sentir a necessidade de aumentar a dose (fenmeno de dependncia). Sofrem eliminao renal que pode ser maior ou menor dependendo do pH da urina, e como os barbitricos so cidos fracos e, portanto quanto maior for o pH da urina (alcalina) a eliminao dessas drogas mais intensificada. Para aumentar a eliminao renal dos barbitricos, com em casos de intoxicao, deve ser realizada a alcalinizao da urina. Farmacodinmica Os barbitricos so mais txicos que os BDZ e eles se ligam em outro lugar no receptor do GABA que o correspondente ao dos BDZ. Barbitricos, em doses baixas, se ligam ao canal de cloro e aumentam a afinidade do canal pelo GABA e, assim promovem a abertura do canal com a entrada do cloro, provocando uma hiperpolarizao da clula, mas diferentemente dos BDZ que aumentam o nmero de abertura, eles provocam um aumento no tempo de abertura do canal. Em doses mais altas, o prprio barbitrico abre o canal, sem a presena do GABA, alm disso eles tambm antagonizam os efeitos do glutamato. Portanto, por causa dessas caractersticas que barbitricos possuem uma potncia maior de efeitos quando comparado aos dos BDZ, por isso sua toxicidade tambm maior. Os barbitricos facilitam as aes do GABA (moduladores alostricos positivos): Tempo de abertura do canal Mimetizam os efeitos do GABA (em doses altas)

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So frmacos menos seletivos que os BDZ Efeitos farmacolgicos (para obter os mesmo efeitos dos BDZ necessria uma dose menor dos barbitricos) Sedao: efeito obtido com baixas doses Hipnose: diminui a latncia do sono e a durao do sono NREM Anestesia: Induo da fase III da anestesia Efeito anti-convulsivante Efeito relaxante muscular: Inibio dos reflexos polissinpticos e depresso da transmisso na J.N.M. Depresso cardiorespiratria: depresso de neurnios do centro respiratrio e dos neurnios do centro vasomotor Pacientes com doena pulmonar/cardiovascular Usos clnicos Alvio da ansiedade Desordens do sono Tratamento da epilepsia (pouco utilizado, uso restrito) e estado convulsivo Relaxamento em desordens neuromusculares Adjuvante da anestesia Amnsia durante procedimentos mdicos Controle da sndrome de retirada do etanol, alm de ser usado para induzir o vmito

*Barbitricos mais importantes: fenobarbital (tratamento de convulses), pentobarbital (medicao pr-operatria) e tiopental (anestesia). Podem ser classificados como drogas de ao curta (tiopental), mdia (pentobarbital) e longa (fenobarbital). Dbora Pinheiro Leite

Toxicidade Sonolncia Alteraes motoras Amnsia antergrada Induo de CYP450

Tolerncia e dependncia A tolerncia ocorre pela induo de CYP450 A dependncia desenvolve-se para evitar a sndrome de abstinncia (semelhante a dos BDZ. A ausncia da droga quando ocorre a dependncia se caracteriza por sonolncia, nuseas, tremores, vertigem e induo enzimtica): Insnia, delrio, ansiedade, parestesia e convulso.

Buspirora
Os BDZ comperedos com os barbitricos so mais utilizados, porm essas drogas possuem muitos efeitos colaterais, como a sedao, sonolncia, perda de reflexos, amnsia antergrada e, portanto para um indivduo que sofre com ansiedade crnica, os BDZ acabam no sendo a melhor droga de escolha, pode ser til, por exemplo em pacientes que tem desordem do pnico, pois eles fazem uso da medicao noite, mas para os indivduos que tem ansiedade e precisam desenvolver sua atividades dirias, os BDZ deixam de ser primeira escolha devido aos efeitos colaterias que eles possue, consequncia da ao dessas drogas sobre o sistema GABArgico. Ento, a indstria farmacutica desenvolveu uma droga que muito utilizada no tratamento da ansiedade e distrbios do pnico, que tem como vantagem no causar os efeitos colaterais dos BDZ e barbitricos, assim ela se tornou uma boa substituta para os BDZ. A buspirona uma droga que vai agir na neurotransmisso serotonrgica. Farmacocintica Sofre rpida absoro via oral Sofre metabolizao heptica: Hidroxilao, desalquilao. Alguns dos metablitos ativos possuem atividade como antagonista 2. Meia-vida de eliminao de 2 a 4 h Farmacodinmica Mecanismo de ao: a buspirona um agonista parcial do receptor 5-HT1A , de receptores para a serotonina do tipo 1 A e, ela se liga ao receptor, mas o efeito mximo no conseguido. A transmisso serotonrgica tambm est relacionda ao processo da ansiedade e em algumas desordens do humor, como a depresso, e tanto verdade que um dos modos de tratar a depresso consiste em aumentar a quantidade de serotonina na fenda sinptica e, a buspirona

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pode ser usada em pacientes com depresso, devido ao fato de ela ser um agonista parcial do receptor 5-HT1A . Pelo fato da buspirona atuar na neurotransmisso serotonrgica e no atuar na transmisso GABArgica ela vai ser desprovida dos efeitos colaterais dos BDZ e barbitricos, ou seja, ela no vai causar sedao, amnsia antergrada e perda dos reflexos, por isso ela uma boa opo para pacientes com ansiedade crnica. O efeito da buspirona, diferente dos BDZ, no ocorre de imediato, preciso que o paciente faa algumas semanas de uso, geralmente com 2 semanas, que o seu efeito comea a aparecer. Enquanto a buspirona atua no receptor para a transmisso serotonrgica, a fluoxetina atua na protena de transporte que leva a serotonina de volta ao neurnio, mas ambos intensificam a neurotransmisso serotonrgica. Devido ao mecanismo da buspirona desempenha uma ao melhor para os transtornos de ansiedade podendo ser usada na depresso, mas no a droga de escolha. Para a depesso pode fazer uso da fluoxetina. A capacidade da buspirona de causar dependncia baixa. Por causa de todas as suas caractersticas, a buspirona uma droga muito utilizada para o tratamento da ansiedade. No atua sobre a transmisso GABArgica, portanto desprovida de efeito sedativo e do efeito hipntico. Efeitos farmacolgicos A buspirona no provoca ansiedade rebote ou sinais abstinncia, quando retirada A buspirona tem baixa capacidade abusiva Usos clnicos Tratamento da ansiedade generalizada (importante tambm a participao ) No til para as desordens do pnico (nesse caso a melhor opo so os anti-depressivos da classe dos inibidores da recaptao seletiva de serotonina, como a fluoxetina) O efeito ansioltico s se desenvolve em semanas, no sendo til no tratamento de crises agudas A buspirona no efetiva em tratar sndrome de retirada do etanol ou de outros sedativos (BDZ ou barbitricos, por exemplo), pois a buspitona atua na neurotransmisso serotonrgica e no na transmisso GABArgica. Obs: IRSS (inibidores da recaptao seletiva de serotonina) so teis no tratamento de distrbios do pnico, fobias, transtornos alimentares, alm do tratamento da depresso. Quando o neurnio libera o neurotransmissor existem protenas do prprio neurnio que so responsveis por capturar aquele neurotransmissor de volta e, ento essa ao importante para que o efeito dos neurotransmissores seja finalizado. Para a depresso a prinipal caracterstica a reduao de alguns neurotransmissores, principalmente a noradrenalina e a serotonina, e uma das causas dessa doena a diminuio desses neurotransmissores, ento para o seu tratamento deve-se aumentar a concentrao dessas substncias e uma opo inibir a protena que captura os neurotransmissor de volta para o neurnio, ento os IRSS vao atuar nessa funo, aumentando a concentrao de serotonina. Assim, se houver uma

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associao dos IRSS com a buspirona ocorrer uma intensificao dos efeitos da serotonina e, o indivpiduo pode apresentar um conjunto de caractersticas, sendo uma delas a hipertermia, que pode ser fatal, e essa condio chamada de sndrome serotonrgica, por isso essas drogas no devem ser associadas. Como o etanol age na transmisso GABArgica e a buspirona na neurotransmisso serotonrgica, ento no tem perigo um potencializar a ao do outro. A buspirona no induz o sono e, portanto pode ser usada sem causar prejuzo de funo, como a perda de reflexos, alm disso pode ser til na depresso pois ocorre um aumento da atividade serotonrgica no SNC, mas ela desprovida de efeito ansioltico agudo, imediato (s se desenvolve a partir de 2 semanas de uso contnuo e pode ser retirada a qualquer momento sem que o indivduo tenha a chamada sndrome de retirada, como agitao, tremor, nervosismo). Os BDZ so melhores para tratar as desordens do pnico. A buspirona pode potencializar a ao dos IRSS.

Toxicidade (geralmente em doses altas) A buspirona bloqueia os receptores alfa 2 localizados nos neurnios, cuja funo quando inibido promove um aumento na liberao de noradrenalina, ento problemas comuns na superdosagem a interferncia, principalmente, no sistema cardiovascular (taquicardia, elevao da presso arterial). Tontura, cefalias e nuseas Taquicardia Nervosismo Parestesias Desconforto gastrointestinal

Ramelteon
So frmacos que apresentam apenas aes hipnticas. Existem aqueles que so agonistas da melatonina, imitam as suas aes, e outros que so derivados dos BDZ. Todos esses frmacos so drogas de venda controlada , BDZ, barbitricos, buspirona, por exemplo. O Ramelteon um medicamento de venda livre, mas s comercializado nos EUA. Tal frmaco um agonista dos receptores da melatonia, hormnio produzido pela glndula pineal que est relacionada

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com o ciclo circadiano e com o fenmeno do sono. A melatonina tambm pode ser usada como medicamento para induzir o sono, com a vantagem de no alterarem a arquitetura do sono. Mecanismo de ao: essa droga vai se ligar nos mesmos receptores que a melatonina, receptor M1 e M2, estimulando-os e, assim se induz o sono. A melatonina muito usada para evitar o fenmeno de Jet lag (descompensao horria), fenmeno que acontece quando o indivduo viaja para algum lugar cujo fuso horrio diferente, e ento a melatonina inverte o ciclo circadiano, adapta o corpo ao fuso horrio local. A vantagem do ramelteon preservar a arquitetura do sono (semelhante ao fisiolgico) e tambm para induzir o sono mais rapidamente e como no atua na transmisso GABArgica no possui efeito rebote, no possui sndrome de abstinncia. O principal mecanismo de liberao da melatonina a luminosidade. Droga mais segura, pois no possui sndrome de retirada. Obs: para tratar a sndrome de retirada do lcool pode ser usada drogas que atua na neurotransmisso opiide. Farmacocintica Possui absoro oral Extenso metabolismo de 1 passagem (metabolismo heptico) Metablito ativo com meia-vida 2 5 h Farmacodinmica Amelatonina e o ciclo circadiano O ramelteon um agonista a M1 e M2 Efeitos farmacolgicos Menor latncia, sem alterar a arquitetura do sono No atua sobre a transmisso GABArgica,sendo destitudo de efeito rebote/abstinncia Usos clnicos Distrbios do sono Toxicidade Fadiga e sonolncia Efeitos endcrinos: aumenta a prolactina e reduzir os nveis de testosterona

Hipnticos mais modernos


Qumica (derivados dos BDZ) Eszolpiclona: ciclopirrolato Zaleplon: pirazololpirimidina Zolpidem: imidazolpiridina Dbora Pinheiro Leite Somente usadas para distrbios do sono, pois eles se ligam especificamente a sub-unidade 1 do receptor BDZ, ento como sua ao mais seletiva para essa sub-unidade eles cabam sendo usados somente para distrbios do sono. Assim, devido a isso essas drogas s apresentam efeito hipntico e no possuem efeitos sedativos, ansioltico e anti-convulsivante. Alm disso, podem ser antagonizados pelo Flumazenil pois se ligam na mesma sub-unidade dos BDZ. Atuam no receptor GABArgico.

Farmacocintica Possuem rpida absoro oral So biotransformados no fgado pelos CYP450 e CYP3A4 (tambm metabolizam os antihistamnicos). Os metablitos formados so inativos, diferente dos BDZ que so ativos. Farmacodinmica Ligam-se com maior seletividade a isoformas do receptor GABA com sub-unidades 1 Efeitos farmacolgicos Menor latncia, sem alterar a arquitetura do sono Insnia rebote ocorre quando da retirada dos frmacos, se utilizados em doses elevadas So desprovidos de ao: Anti-convulsivante, relaxante muscular e ansioltica. Usos clnicos Distrbios do sono

Dbora Pinheiro Leite