AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

XXXICongresoCentroamericanoyElCaribe XXIVCongresoNacionaldeCiencias Farmacuticas

Lic.DaysideMiranda SanSalvador,noviembre2009

AsuntosRegulatoriosSobreEstabilidadde Medicamentos
Introduccin Definiciones CondicionesdeAlmacenamiento Factoresqueinfluyeneslaestabilidad NivelesAceptablesdeEstabilidad Elementosnecesarios ZonasClimticasenelMundo/MKT SistemaEnvase/Cierre DiseosReducidos CambiosPosterioresalRegistro ResponsabilidaddelFabricante ResponsabilidaddelQumicoFarmacutico ReferenciasBibliogrficas

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobreEstabilidadde Medicamentos

Introduccin
Losmedicamentospuedenestarsujetosadiversasalteraciones durantesufabricacin,almacenamiento,transporteydistribucin Lasalteracionespuedenserdetipofsica,qumicaybiolgica Estasalteracionespuedentraducirseenprdidadepotenciayen ocasionesenformacindeproductosdedegradacinconaumento delatoxicidad Elpropsitodelosestudiosdeestabilidadesevaluarestoscambios yestablecer: perododevidatil condicionesdealmacenamientoytransporte
XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

Definiciones
Estabilidad Capacidaddeun medicamentodemantener poruntiempodefinido,sus propiedadesoriginales dentrodeespecificacin (qumica,fsica, microbiolgica, toxicolgica,teraputica)

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos
EstabilidadAcelerada Estudiosparaaumentarladegradacinqumicafsicausandocondiciones extremas(temperatura,luz,humedad)parapredecirlavidatil EstudioLongTerm/TiempoReal Estudiosbajolacondicinrotuladadealmacenamientoparaevaluarlas caractersticasfsicas,qumicas,biolgicasymicrobiolgicasduranteel almacenamientoensuenvaseprimarioseusaparaestablecer,comprobar, extenderoreducirlavidatildeunmedicamentohastaunmximode5aos PerododeVidatil Perododetiempoduranteelcualunproductodebemantenersedentrode especificacionessisealmacenaenlacondicinrotulada EstabilidadOnGoing Laestabilidaddelosproductoscomercializadosdebemonitorearsepara detectarcualquiereventoquecomprometalaestabilidaddurantelavidatil Estabilidaddespusdeabrir/reconstituir Seevalalaestabilidadparadeterminarelperodoaceptableparala administracindelproductoabierto/reconstituido
XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

CondicindeAlmacenamiento (General)
Acelerada 402C,755HR ZCIVa:302C,705%HR ZCIVb:302C,755%HR

FrecuenciadeAnlisisICH
0,3y6meses

0,3,6,9,12,18,24,36meses

0,3,6,9,12,18,24,36meses

ZCII:252C,60%5HR

0,3,6,9,12,18,24,36meses

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

Productosquerequierenrefrigeracin parasualmacenamiento
Acelerada 252C/605%HR Natural 52C

Duracindeestudios
6meses

12meses

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

Factoresqueinfluyenenlaestabilidad: Estabilidaddelingredienteactivo Interaccinentreloscomponentesdelafrmula Procesodefabricacin Formafarmacutica Envase/cierre Condicionesambientalesduranteeltransportey almacenamiento

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

TipoEstabilidad/NivelesAceptables

Qumica
CadaAPIconservasuintegridad qumicaypotenciadentrode lmitesespecificados Fsica Conservacindepropiedades fsicasoriginales(aspecto, uniformidad,disolucin,suspendibilidad,etc.) Microbiolgica Conservacindeesterilidadoresistenciaa proliferacinmicrobianadentrodelmites. Eficaciadepreservativosdentrodelmites Teraputica Nosealteraelefectoteraputico Toxicolgica Noaumentosignificativodetoxicidad

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

InestabilidadQumica
Degradacindelingredienteactivoconprdidadepotenciadel medicamentoyaparicindeproductosdedegradacin(hidrlisis, oxidacin,fotlisis,etc.) Agentescatalticos,ej.temperatura,humedad,luz,aire,pH

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

InestabilidadMicrobiolgica
Losmicroorganismos(bacterias, Hongos,levaduras)pueden produciraumentode toxicidadeintolerancia,as comoinestabilidadfsica yqumica

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos ParmetrosRelevantesdeEstabilidad Aspecto Cuadromicroscpico pH ndicederefraccin Desintegracin Disolucin Agua Contenido Productosdedegradacin Preservativos Purezamicrobianaoesterilidad
XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

Elementos:

Estufascalificadas
Mtodosdeanlisis validados Especificacionesde estabilidad Estndaresdereferencia
XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

Elementos: Equiposanalticos Calificados

Muestrassuficientesacorde aldiseodeestabilidad,3 lotesenelenvaseprimario acomercializar

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

ZonasClimticasenelMundo
ZonaClimtica I.Templada (Japn,UK,NorteEuropa,Canad) IIMediterrnea,Subtropical (SurEur.,US,Japn) IIICaliente,Seca (Irn,Irak) IVCaliente,Hmeda (Brasil,Nicaragua,Indonesia) WHO:IVa TC/MKT/%HR(calculada) Derivado oC/%HR 21/45

20/20/42

21.6/22/52

25/60

26.4/27.9/35

30/35

26.7/27.4/76

30/70

WHO:IVb 30/75 XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

MeanKineticTemperature(MKT)
USP32<1150> Temperaturecalculadaalacuallacantidadtotaldedegradacinenunperodo determinadoesigualalasumadelasdegradacionesindividualesqueocurriran adiversastemperaturas CalculoconbaseenlaecuacindeArrhenius/Haynesapartirdetemperaturas dellugardealmacenamiento,ej.Usodetermmetrosdealta/bajatemperatura por52semanas

ControlledRoomTemperature, MKTmx25C,conpicospermitidosentre15y30C ControlledColdTemperature: MKTmx8C,picospermitidosentre0y15C

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos
SistemaEnvase/Cierre Sumadecomponentesprimariosysecundariosqueenconjuntoyprotegenal medicamento,lasmuestrasdeestabilidaddebencorresponderalsistema envase/cierreenquesevaacomercializaryqueseharegistradoantelas AutoridadesSanitarias Envaseprimario: materialencontactoconelmedicamento. Laseleccinesenfuncindelgradodeproteccinnecesario Debeproporcionarunadecuadoniveldeproteccinpreservandodelos factoresadversosdelmedioquelorodean,debemantenersuintegridad frentealcontenido

Vidrio Respondealasnecesidadesdeconservacindelascaractersticasdel producto,yaseaenestadoslidoolquido. Cualidadesderivandesuspropiedadesintrnsecas,variandosucomposicin seajustasuconductaqumica,ej.disminuirlatransmisinderadiaciones.

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

Plstico

Unodelosproblemaseslareaccinentreelmedicamentoyelplstico empleadoenelenvase. Adsorcin,porretenersobrelasuperficieagentessolublesdelmedicamento. Estoadquieremayorsignificadoenelcasodelasdrogasqueseencuentrana bajaconcentracin,puesdeestamanerapuedereducirseunaltoporcentaje delasustanciayperderelmedicamentosuspropiedadesteraputicas

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

Blisters
Ampliagamadediseos seleccinenfuncindelgradodeproteccinalahumedad(nominal, media,alta,extrema) PVC,barreranominalcerocontralahumedad,seusacuandoel productonorequiereunaproteccineficazcontralahumedad PVC/PVDC(PVCrecubiertoconpelculadeClorurodePolivinilideno ydecuyoespesor(60,90g/m)dependelabarreradeproteccin contralahumedad:media,altaseofrececon/sinunacapa intermediadePEcomosellante

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

DiseosReducidos

Bracketing
Diseoreducidodeestabilidadenelcualsololasmuestrasdelos extremosseanalizan

Potencia Lote Tamao del Contenedor 5mL 1 T

50mg 2 T 3 T 1

75mg 2 3 1 T

100mg 2 T 3 T

100mL

500mL

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

DiseosReducidos

Matrixing
Encadatiemposoloseanalizaunafraccindeltotaldemuestras,seleccionando otrogrupoenelsiguientetiempo
Tiempoenmeses Potencia S1 L1

0 T

3 T

9 T

12 T

18

24 T

36 T

L2

L3

S2

L1

L2

L3

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

CambiosPosterioresalRegistro
(FDA/GuidanceforIndustry:Scaleupandpostapproval changes)
Cambiosasociadosconlafabricacindeunproductodebeevaluarse respectoasuimpactopotencialsobrelaestabilidadysiserequieren estudiosdeestabilidadadicionales: 1.Frmula
Nivel1,longterm:excipientesconimprobableimpactoenlacalidad,ej.Colores, sabores Nivel2,1loteacelerada3meses+ongoing:posibleimpactosignificativoenla calidad

2.Tamaodelote
Nivel1,<=factor10:1lotelongterm Nivel2,>factor10:1loteacelerada3meses+longterm
XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos
CambiosPosterioresalRegistro (FDA/GuidanceforIndustry:Scaleupandpostapprovalchanges)
3.Procesodefabricacin 4.Lugardefabricacin 5.Fabricantedemateriasprimas 6.Envaseprimario 7.Reproceso Entreloslineamientosinternacionablesaplicablesacambiospostregistro: USFDA,GuidanceforIndustry,SUPACIR:InmediateReleaseSolidOralDosageForms: ScaleupandPostapprovalChanges:Chemistry,ManufacturingandControlsInvitro releasetestingandinvivoBioequivalence,Nov.1995

EUcommission,NoticetoApplicantsVol.2C,GuidelineonDossierRequirements(July 2006) EMEACPMPGuidelineonStabilityTesting:TestingofExistingActiveSubstancesand RelatedFinishedProducts(march2004)

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos
ResponsabilidaddelFabricante alliberarproductosalmercado:
Lascondicionesdealmacenamiento/transporte recomendadas,conbaseenestudiosde estabilidad,debengarantizarelmantenimientodela calidad,seguridadyeficaciaalolargodelavidatil Frmulayempaqueprimarioapropiadosalproducto Mtodosdeanlisisvalidados Asegurarquelosproductosmantengansus especificacioneshastaelfinaldelavidatil, acordealoregistrado Investigarcualquierevidenciadeinestabilidad

Weareresponsibleforthethingswearedoing,butwearealsoresponsibleforthe thingswearenotdoing (Moliere)

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos
ResponsabilidaddelQumicoFarmacutico Quelosproductosenelmercado cumplancriteriosapropiadosdeestabilidad Asignarperodosdevidatil ycondicionesdealmacenamiento acordeadatosdeestabilidadvalidos Almacenarlosproductosacordeala condicindealmacenamientorotulada Reportarcualquierevidenciadeinestabilidad ObservarFEFO/FIFO Instruiralpacientesobreadecuadoalmacenamientoyusodelos medicamentos

Weareresponsibleforthethingswearedoing,butwearealsoresponsiblefor thethingswearenotdoing (Moliere)

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

ReferenciasBibliogrficas ICH(InternationalConferenceOfHarmonisationOfTechnical RequirementsForRegistrationOfPharmaceuticalsForHumanUse) (HarmonisedTripartiteGuideline:EU,Japon,USA) ICHQ1A:StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

ICHQ1B:PhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts ICHQ1C:StabilityTestingofNewDosageForm ICHQ1D:BracketingandMatrixingDesignsforStabilityTesting ICHQ1E:EvaluationforStabilityData

WHO/Annex5,GuidelinesforStabilityTestingofPharmaceuticalProducts
containingwellstablisheddrugsubstancesinconventionaldosageforms GuidanceforIndustry,StabilityTestingofDrugSubstancesandDrug Products,FDA
XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas

AsuntosRegulatoriosSobre EstabilidaddeMedicamentos

MuchasGracias!

XXXIcongresoC.A.yElCaribe, XXIVCongresoNacionalde CienciasFarmacuticas