Introduccin a la farmacologa Farmacologa: Ciencia que estudia los mecanismos de accin de los frmacos, sus efectos y sus aplicaciones

teraputicas. Frmaco: Compuesto de origen natural, sinttico o semisinttico con aplicacin en el diagnstico, pronstico, tratamiento o profilaxis de una enfermedad. Medicamento: Presentacin farmacutica que contiene un frmaco (compuesto activo) y un excipiente (sustancia inerte que proporciona manejabilidad y presentacin al medicamento). La forma farmacutica puede ser pomada, tableta, jarabe, supositorio, aerosol, gotas, parches, inyectables, etc. Para la elaboracin del medicamento se requiere tecnologa farmacutica y control de calidad. As, el medicamento es toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sinttico que tenga efecto teraputico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacutica y se identifique por su actividad farmacolgica, o sus actividades qumico-biolgicas.

La farmacologa se divide en farmacocintica y farmacodinamia. Farmacocintica: Estudia el destino de los frmacos en el organismo (lo que el organismo le hace al frmaco: ADME). LADME: Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo (biotransformacin) Excrecin

Farmacodinamia: Estudia el mecanismo de accin de los frmacos (cmo actan). La historia de un medicamento parte de la bsqueda de un principio activo, su formulacin y aprobacin sanitaria, su elaboracin industrial, y finalmente, su administracin al paciente en su forma farmacutica adecuada (medicamento).

Administracin del frmaco en el organismo: Fase Biofarmacutica o fase input (viene de la biofarmacia, y consiste en la liberacin del frmaco de su matriz). Disgregacin, disolucin, absorcin y disposicin (DME). Tiene ms que ver con fases slidas y semislidas. La disolucin es la etapa limitante de la absorcin.

Fase Farmacodinmica: Metabolismo y excrecin. Fase Farmacocintica: Llegada del frmaco a la biofase (sitio de inters) y respuesta.

El mdico prescribe un rgimen de dosificacin (masa) adecuado para que el frmaco entre a la sangre y se distribuya en un volumen dando como lugar una concentracin, misma que alcanza la diana farmacolgica (blanco, a donde tiene que llegar). La intensidad de la respuesta depende de la concentracin del frmaco en la biofase.

Administracin endovenosa (Intravenosa) o intraarterial.- Se administra un inyectable que contiene al frmaco disuelto, y por lo tanto no hay disgregacin, disolucin y absorcin, por lo que el frmaco llega directamente a la sangre y nicamente sufre la etapa de disposicin. Cuando un frmaco se administra de forma endovenosa tiene un 100% de Biodisponibilidad. La biodisponibilidad es la fraccin del frmaco sin metabolizar que llega a la circulacin sistmica sangunea y la velocidad a la que esto ocurre. La administracin subcutnea se emplea para volmenes pequeos, tiene una absorcin lenta en comparacin con la administracin intramuscular. En ambas el frmaco se disuelve en el lquido intersticial. La administracin subcutnea se emplea para liberacin prolongada. La administracin oral es la va ms cmoda. El frmaco se deglute, pasa por el estmago y llega al intestino. Dependiendo de las propiedades fisicoqumicas del frmaco, ste puede ser absorbido por el estmago o por el intestino, siendo el segundo el rgano de absorcin por excelencia. Esto se debe a que el rea de absorcin es extensa gracias a la existencia de vellosidades y microvellosidades. La absorcin es el paso del frmaco a travs de una membrana. Lo hace por medio de mecanismos de transporte (difusin pasiva, difusin activa, endocitosis, smosis, etc), de los cuales el que prevalece es el transporte por difusin pasiva. Para que el frmaco pueda pasar por difusin pasiva tiene que encontrarse en forma no ionizada, no polar y liposoluble. Los frmacos, en su mayora, son cidos y bases dbiles o sus sales. El pK es un dato que nos indica el grado de ionizacin de un frmaco conociendo el pH del medio donde se encuentra el frmaco. or Como el flujo de toda la sangre del tracto intestinal pasa inicialmente a la vena porta, directamente al hgado, y puede ser metabolizado por enzimas hepticas antes de llegar a la circulacin sangunea. De este modo, no toda la dosis que se

administra por va oral llega a la biofase. As, la biodisponibilidad de un frmaco administrado por va oral es menor al 100%. El frmaco tiene un coeficiente de extraccin heptica que indica cunto tiempo se retiene y metaboliza en el hgado. Entre ms bajo sea, mayor ser su biodisponibilidad. Cuando el frmaco se metaboliza en hgado, se dice que tiene un efecto de primer paso. Para evitar este efecto de primer paso se puede aplicar la administracin sublingual o rectal. Con la administracin sublingual el frmaco llega directamente al corazn, sin pasar por el hgado. El recto, por otra parte, est irrigado por las venas hemorroidales inferiores, medias y superiores. Un supositorio colocado en el recto, sufre disgregacin, disolucin y absorcin. Las venas hemorroidales inferiores y medias van directamente al corazn. Sin embargo, las venas hemorroidales superiores pasan por el sistema portal. Cuando el frmaco est en sangre se encuentra con una infinidad de compuestos, entre ellos las protenas, por las cuales los frmacos tienen gran afinidad para formar complejos frmaco-protena, mismos que significan una prdida de frmaco, pues slo el frmaco libre puede atravesar membranas. El metabolismo de un frmaco es el conjunto de reacciones qumicas que sufre mediante la accin de enzimas. El frmaco puede convertirse por accin de enzimas en varios metabolitos, por lo que en sangre se encontrarn el frmaco original y sus metabolitos. El metabolismo de los frmacos se da en dos fases, en la primera se dan reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis, en las que participa el citocromo P450 (una familia de isoenzimas). El frmaco original generalmente es liposoluble, sus metabolitos son ms polares y, por lo tanto, son ms hidrosolubles que el compuesto original, lo que hace que sean fcilmente eliminados por los fluidos corporales. En el hgado, por los microsomas que contienen oxidasas de funcin mixta dependientes del citocromo P450, se acumula el frmaco (viene de la sangre arterial y de la sangre portal) y metabolitos que pasa a la bilis, misma que se deposita en el intestino. Otra parte del frmaco y sus metabolitos se pasa a la sangre venosa y circula por el organismo. Las enzimas del citocromo P450 se caracterizan como CYP + Familia + Subfamilia + No de Gen que lo codifica, ej. CYP1A2 La eliminacin del frmaco inicia desde que el frmaco se metaboliza. Los frmacos se eliminan por orina, saliva, bilis, lgrimas, aire expirado, leche, heces, sudor y todo tipo de secreciones (vaginales, semen, etc.). Cuando se eliminan los frmacos por va renal lo hacen por tres procesos: Filtracin glomerular. (para la mayora de los frmacos libres, compuestos inicos y compuestos polares, es responsable dl efecto del pH urinario)

Secrecin tubular activa (requiere energa, su metabolismo es saturable y existe una velocidad mxima, algunos ejemplos son la penicilina y el Ac Saliclico) Reabsorcin tubular pasiva

Los frmacos ionizados son menos liposolubles. La filtracin ocurre en la cpsula de Bowman en el glomrulo. En el tubo contorneado hay un proceso de absorcin que corresponde al 99% del filtrado glomerular. El restante 1% se lleva al tubo colector que llega a la vejiga. La excrecin biliar forma parte de la circulacin enteroheptica que consiste en el paso de frmaco hacia el hgado, de ste a la vescula, y finalmente de regreso al intestino (vena mesentrica superior vena porta hgado coldoco intestino delgado). En hgado, el frmaco se conjuga con cido glucurnico, este conjugado pasa al intestino a travs de la bilis, en el intestino hay una enzima que se llama -glucuronidasa que hidroliza el metabolito y permite que se reabsorba el frmaco. Los frmacos administrados por va endovenosa pueden ser administrados como Bolus (inyeccin rpida en la vena, con volumen de uno a tres mililitros) o como perfusin (en el frasco de suero).

Los perfiles farmacocinticos dependen de la forma de administracin.

Cpmax es la concentracin plasmtica mxima, y t max es el tiempo en el que se alcanza la Cpmax. En algunas ocasiones se presenta un tiempo de retardo (tlag) que es el tiempo necesario para que aparezca una concentracin de frmaco en sangre.

El margen teraputico es el rango de concentraciones en las que es posible lograr el efecto teraputico. Cada frmaco tiene sus concentraciones mximas y mnimas, generalmente se miden en g/mL. Efecto txico Concentracin mnima txica (CMT) Efecto teraputico Concentracin mnima eficaz (CME) Efecto subteraputico Sin efecto

Dosis

En algunas ocasiones se busca llegar lentamente al Plteau mediante dosis mltiples, generalmente administran mediante bolus.

El frmaco forma complejos con el receptor y se desarrolla un mecanismo de accin que promueve cambios en las clulas y finalmente induce una respuesta o efecto. La dosis llega al plasma, de ah a la biofase, misma que acta enviando una seal para producir una respuesta, que consiste en el aumento o disminucin de una funcin. Frmacos agonistas.- Gran afinidad por el receptor y elevada actividad intrnseca Frmacos antagonistas.- Gran afinidad por el receptor y carecen de actividad intrnseca

Existe una relacin entre dosis y respuesta que es gradual (directamente proporcional a la cantidad de la dosis) y cuantal (cantidad de individuos que responden a una dosis). El incremento de la dosis produce un aumento paralelo en la intensidad de la respuesta hasta un lmite (efecto mximo). Las grficas de Log de Dosis vs. Efectos teraputicos son sigmoides. La distancia entre las sigmoides de efectos teraputicos y de efectos txicos es el margen teraputico. Teora de Clark 1. La unin frmaco-receptor estereoselectiva. es un proceso reversible de manera

2. A mayor nmero de receptores ocupados, mayor efecto farmacolgico 3. La respuesta mxima se alcanza cuando todos los receptores estn ocupados. Se le denomina Dosis efectiva 50 a la dosis que provoca el 50% de respuesta.

Membrana Modelo de Davson Daniel La membrana de ambos lados est constituida por protenas y lpidos. As, la penetracin del frmaco a las clulas depende de su liposolubilidad (se calcula mediante el coeficiente de reparto). Los frmacos son ligeramente hidrosolubles debido a que tienen grupos funcionales polares y otros capaces de formar puentes de hidrgeno. Otros factores que influyen en el paso del frmaco a travs de la membrana dependen de su grado de ionizacin. Los frmacos no ionizados, al ser generalmente cidos y bases dbiles, son menos polares que sus formas ionizadas. La fuerza de un cido, a diferencia de las bases, es directamente proporcional al pKa. Para determinar el grado de ionizacin se emplea la ecuacin de Henderson-Hasselbach. cidos Bases

Los cidos se encuentran ms ionizados a pHs mayores a su pKa. Las bases, se encuentran ms ionizadas a pHs menores que su pKa. Todos se encuentran ionizados al 50% a su pKa. En forma general, se puede decir que un cido predomina en su forma no ionizada en un medio cido, mientras que una base predomina en su forma no ionizada en medio bsico.

As, los cidos se absorben mejor en el estmago, aunque aun encontrndose ionizados, se siguen absorbiendo en intestino debido a la gran superficie de contacto de las vellosidades intestinales. Las bases se absorben en el intestino. A grandes rasgos, los frmacos se absorben en su forma no ionizada y se eliminan en forma ionizada. Vas de administracin de los frmacos Se dividen en clasifican en: intravasculares y extravasculares. O bien, en: enterales y parenterales. Otra clasificacin puede ser: sistmica y local (piel, mucosas, especializadas). Las vas parenterales son rpidas, seguras y completas. La dosis se calcula con ms exactitud. Se evita la influencia de los jugos digestivos y el primer pasaje por el hgado. La va intravenosa es muy efectiva, sin embargo, slo profesionales de la salud pueden realizarla. Tiene la ventaja de que se inyectan volmenes grandes, tiene efecto rpido, biodisponibilidad inmediata, dosis exacta, no permite soluciones oleosas, tiene peligro de efectos secundarios, infecciones, tiene un precio alto y se requiere ayuda de terceros. Los perfiles farmacocinticos nos indican cmo vara la concentracin plasmtica con forme transcurre el tiempo.

Las administraciones extravasculares son las que no requieren el uso de la vena. La ms utilizada es la va oral (per os) porque es una va natural, no

desagradable y no implica la ruptura de tejidos. Otras vas son rectal (supositorio), inhaladores, va drmica (parches, pomadas, etc).

La administracin en forma de jarabe tiene una mayor intensidad (ms receptores ocupados) y la de liberacin prolongada tiene mayor duracin. En el caso de las endovenosas, el bolus es el ms intenso pero de menor duracin. La absorcin de frmacos depende de factores fisiolgicos propios del paciente como trnsito gastrointestinal, velocidad de vaciado gstrico, lugar de absorcin, grado de actividad vellosa, velocidad del flujo sanguneo, pH, actividad enzimtica, posicin anatmica, integridad de la membrana gastrointestinal, presencia o ausencia de alimentos y vmito. Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo pero de distinto origen que presentan la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o equivalentes biolgicos. Deben de poseer una velocidad de absorcin y una extensin o magnitud de la absorcin similares. El efecto farmacoteraputico ser similar y en la prctica podrn utilizarse indistintamente. El intervalo de confianza entre las biodisponibilidades debern ser del 90%. El equivalente farmacutico es el medicamento que posee la misma cantidad del mismo principio activo. Un medicamento genrico intercambiable es bioequivalente con el producto innovador. Los estudios de bioequivalencia los realiza un laboratorio llamado tercer autorizado. Distribucin Podemos dividir la distribucin en rganos ms irrigados que otros. Los ms vitales, reciben un flujo sanguneo ms abundante (corazn, pulmones, cerebro, sistema espinal, hepatoportal, glndulas), otros son escasamente prefundidos (msculo, piel, tejido adiposo, mdula sea) y otros que son de perfusin despreciable (huesos, dientes, cartlagos, cabello).

Los frmacos tienen modelos monocompartimentales y bicompartimentales (dos compartimentos, uno con mayor perfusin y uno perifrico). La distribucin es el proceso mediante el cual el frmaco incorporado al organismo por absorcin o inyeccin intravenosa alcanza los diferentes rganos o tejidos corporales a travs de la circulacin sangunea.

El frmaco se distribuye inicialmente por va linftica y/o sangunea, y alcanzar por va sangunea los diversos rganos en funcin de: Volumen de distribucin (a mayor volumen, menor concentracin) Flujo sanguneo regional Unin a protenas y elementos titulares (de acuerdo a su grado de unin se reconocen tres tipos de grupos de frmacos: alto, intermedio y bajo) o Competicin (el incremento de la fraccin libre puede llevar a un mayor efecto farmacolgico) o Concentracin del frmaco o Ionizacin del frmaco o Liposolubilidad del frmaco, pH y composicin electroltica del medio o Concentracin y estado de las protenas (mayor unin en pacientes con sobrepeso) o Naturaleza de las protenas Albmina (cidos y bases dbiles), ms abundante 1-glucoprotena cida (bases dbiles) Lipoprotenas (bases dbiles liposolubles) Afinidad por lipoides Permeabilidad de barreras o Barrera hematoenceflica (BHE), atravesada por lipoflicos, la morfologa de los capilares es distinta. Los frmacos llegan primero a encfalo y se depositan en panculo adiposo o Barrera placentaria. Las sustancias lipfilas difunden fcilmente. Redistribucin

El volumen de distribucin aparente es la constante de proporcionalidad entre la dosis administrada por bolus y la concentracin del frmaco obtenida.

Vd =

D C po

Los frmacos que tienen un volumen de distribucin muy alto, se distribuyen en todos los tejidos y pueden tardar aos para eliminarse.

Interacciones entre frmacos Son el resultado de una reaccin entre los receptores y los frmacos que ayudan o inhiben el papel de un frmaco. Hay frmacos que se ayudan a nivel farmacocintico o farmacodinmico y aumentan o disminuyen el efecto

farmacolgico. A nivel de farmacocintica estamos hablando de procesos ADME y a nivel de farmacodinmica, generalmente nos referimos a la unin a receptores. Un ejemplo es el calcio, que forma complejos insolubles con las tetraciclinas y por ende impide que estas sean absorbidas, ste es una inhibicin farmacocintica, pues impide la absorcin. En algunos frmacos es irrelevante el desplazamiento por otros frmacos. En los frmacos cuyo porcentaje unido a protenas es muy grande cualquier desplazamiento ser importante y provocar iatrogenia (enfermedades causadas por medicamentos), mientras que en uno que se una en proporciones muy bajas a las protenas los desplazamientos sern irrelevantes. Eliminacin Los frmacos se eliminan por orina, saliva, bilis, lgrimas, aire expirado, leche, heces, sudor y todo tipo de secreciones. La orina se forma en la neurona por filtracin glomerular, reabsorcin tubular pasiva y secrecin tubular activa. A nivel glomerular es la resultante de la ultrafiltracin, reabsorcin y secrecin. A nivel del tbulo renal se aclaran o depuran los que tiene mecanismos sodio dependientes, las bases orgnicas y los cidos orgnicos. La depuracin se mide en unidad de volumen sobre unidad de tiempo (mililitros por minuto). Algunos frmacos compiten por un transportador comn, tal es el caso de la penicilina y el probenecid que emplean el mismo transportador, como el segundo es ms afn, la penicilina tendr mayor vida media en el organismo. El pH de la orina favorece o previene la eliminacin de un frmaco, pues para que esto ocurra el frmaco debe encontrarse en su forma ionizada (cidos pH>pKa, bases pH<pKa). El clearance sistemtico o total es el ndice o depuracin de un frmaco por unidad de tiempo por todas las vas. El clearance no indica la cantidad de frmaco que se elimina, sino el volumen de plasma que es eliminado del frmaco por minuto. Clsistemico = Clrenal + Clheptico + Clotros

Metabolismo

El metabolismo o biotransformacin es la conversin bioqumica (enzimtica) de un frmaco en otra forma qumica que recibe el nombre de metabolito. El coeficiente de extraccin heptico indica la magnitud del efecto de primer paso. Los metabolitos pueden ser activos (requieren liberacin de un vector para que se conviertan en una sustancia activa, se denominan profrmacos), inactivos o cambiar propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas. Los frmacos metabolizados generalmente son ms solubles en agua, y por consiguiente, ms fciles de excretar por orina. En el metabolismo de los frmacos se involucran diversas enzimas, siendo las ms comunes las de la familia del citocromo P450 (CYP). En los humanos, la isoenzima CYP3A4 es la ms abundante. El metabolismo dependiente del citocromo p450 de frmacos y xenobiticos en humanos est mediado principalmente por las familias de las enzimas CYP1, CYP2, CYP3 y CYP4. La importancia relativa de las diferentes enzimas depende de la gentica del individuo y en la historia de exposicin de los factores ambientales como el alcohol o los frmacos. Ciertas isoformas P450 estn polimrficamente distribuidas en la poblacin humana. El citocromo P450 oxida algunos frmacos en hgado e intestino delgado. Se pueden inducir o inhibir las enzimas para modificar el metabolismo del frmaco. Esta induccin o inhibicin puede ser favorecida por el mismo frmaco o por otro administrado concomitantemente. La autoinduccin es una de las causas de la tolerancia a frmacos, y se debe a la estimulacin de la produccin de enzimas. Los heteroinductores inducen el metabolismo de otros frmacos. Las enzimas del citocromo se pueden inhibir por sustancias como el proadifeno (SKF525A). Algunos ejemplos de frmacos que inducen su propio metabolismo son el pentobarbital, fenobarbital (autoinductor y heteroinductor), la carbamazepina. Los inductores son frmacos o sustancias que incrementan la cantidad de enzima mediante el incremento de la trascripcin del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNAm y por lo tanto la produccin de la protena. Persiste varios das despus de retirado el frmaco inductor. Un frmaco puede inducir varios genes a la vez. Ejemplos de inductores son: barbitricos, carbamazepina, ritonavir, etc. El metabolismo del alcohol tiene requiere de la alcohol deshidrogenasa y la aldehdo deshidrogenasa para oxidarlo hasta cido actico. La aldehdo deshidrogenasa requiere de cobre para funcionar, mismo que se compleja con el antabus. Existen frmacos que inducen ciertas enzimas en el hgado e inhiben las mismas en el intestino.

Los factores que afectan la biotransformacin son la edad (metabolismo reducido en pacientes ancianos y nios), sexo (las mujeres son ms sensibles al etanol), especie (fenilbutazona 3h, conejo 6h, caballo 8h, mono 18h, ratn 36h), raza (acetiladores rpidos y lentos de la isoniazida, rpido 95%, esquimal 50%, britnicos 13%, finlandeses 13%) y condicin clnica o fisiolgica. Farmacodinamia La accin de un frmaco se mide por la intensidad y duracin de su efecto o respuesta. La farmacologa busca relacionar la dosis con la intensidad y duracin de un efecto. Estos estudios corresponden a la farmacometra. Los estudios que miden la distribucin de la respuesta entre los individuos se llama dosis-respuesta cuantal, y se representan con una curva que se asemeja a la campana de Gauss de la distribucin normal, misma que puede ser tratada matemticamente para representarla en una grfica semilogartmica (% de pacientes acumulado vs. Log Dosis) Se busca un margen teraputico para determinar las dosis que producen el efecto deseado y las dosis que producen efectos txicos. Todos los frmacos producen efectos secundarios adversos y txicos. Generalmente se busca emplear la dosis que produce el efecto en el 50% de los pacientes (DE50, dosis efectiva 50).

Al igual que la dosis efectiva 50, tambin se pueden determinar la dosis txica 50 y la dosis letal 50. Una manera de determinar la seguridad de un frmaco se emplea el ndice teraputico, que consiste en la dosis txica 50 entre la dosis efectiva 50.

I .T . =

DT 50 DE 50

Como el ndice teraputico no nos habla sobre el traslape entre las curvas de la dosis txica y de la dosis efectiva se emplea entonces el factor de seguridad que es el cociente entre la dosis txica 1 y la dosis efectiva 99.

I .T . =

DT 01 DE 99

Es recomendable que los frmacos tengan un factor de seguridad mayor que uno, pues esto indica que la dosis que es txica para el 1% de los pacientes es mayor que la dosis que es efectiva para el 99%. Debido a que las grficas son sigmoides y slo tienen linealidad entre el 20 y 80%, es difcil determinar la dosis efectiva 99 y la dosis txica 1. Por esto, se recomienda hacer un tratamiento estadstico para transformar el porcentaje de individuos a unidades de probabilidad (probits). Se puede determinar, entonces, la recta para el efecto farmacolgico y la recta para el efecto txico, y de esta forma, encontrar las dosis efectivas y txicas. Las curvas sigmoides que se emplean para determinar las dosis efectivas, txicas y letales se denominan curvas de Trevan. Para llevar a cabo un anlisis estadstico adecuado, se recomienda transformar el porcentaje a Probits. Para conocer el valor del 0% o del 100% se realiza el siguiente clculo:

0% =

0.25 x100 n n 0.25 x100 n

100% =

Antes de sacar al mercado un medicamento, se requieren hacer estudios de etapa preclnica y de etapa clnica. Estos estudios requieren de protocolos

aprobados por un comit de tica y buscan determinar tambin efectos colaterales y secundarios. Efectos colaterales.- Efecto farmacolgico para el cual el frmaco no fue diseado. Efectos secundarios.- Efecto farmacolgica del medicamento. que es consecuencia de la accin

Reaccin adversa.- Se presenta de forma indeseable, causa incomodidad y, en casos extremos, la muerte. Dosis-respuesta gradual Se explica por la teora de Clark que dice que debe haber una afinidad (capacidad de unin a un receptor especfico para formar complejos F-R) y actividad intrnseca (capacidad de un frmaco ya unido para activar al receptor), es decir el frmaco debe ser agonista. La magnitud de la respuesta es proporcional al nmero de complejos frmaco-receptor y proporcional a la concentracin del frmaco en la biofase. La teora de Clark indica que: la unin frmaco-receptor es un proceso reversible a mayor nmero de receptores ocupados, mayor efecto farmacolgico la respuesta mxima se alcanza cuando todos los receptores estn ocupados.

Los estudios de dosis-respuesta gradual se llevan a cabo en un solo individuo, rgano, tejido, o cultivo celular. Constante de disociacin del frmaco

E=

E max [ F ] donde E = Efecto; Emax = Efecto mximo; [F] = Concentracin k d + [F ] k2 , la constante de afinidad entre la constante de k1

de frmaco libre; y kd es la constante de disociacin del complejo frmacoreceptor. La constante es

disociacin. La dosis efectiva 50 es la misma que Kd Estas curvas tienden a representarse en sigmoides graficando el porcentaje de magnitud de efecto contra logaritmo de la dosis del frmaco. As, podemos determinar fcilmente la DE50.

Entre menos dosis se requiere para lograr un efecto, ms potente ser el frmaco. La potencia no est relacionada con la eficacia. Tres frmacos pueden ser igual de eficaces pero alguno puede ser ms potente, puesto que pueden tener el mismo efecto, pero uno requiere menos dosis para lograr el efecto mximo. La eficacia es la mxima respuesta producida por un frmaco y depende del nmero de complejos frmaco-receptor y de la eficacia del receptor. La potencia es la actividad de un frmaco por unidad de peso o por unidad de dosis y se expresa como cantidad de frmaco necesaria para producir la mitad de la respuesta mxima (DE50). La pendiente de la curva expresa el grado de efecto del frmaco. Es la relacin entre la dosis mnima que produce efecto y la dosis que produce el efecto mximo. Pendientes elevadas indican que cambios pequeos en la concentracin (dosis) provocan cambios grandes en la respuesta. Una consecuencia de frmacos con pendientes elevadas es que la dosis teraputica es muy prxima a la dosis txica provocando un estrecho margen teraputico. Los frmacos con pendientes bajas tienen un margen teraputico ms amplio. Para mejorar la interpretacin de la curva de efecto vs. dosis, se emplea una grfica doble recproca, que es el inverso del efecto contra el inverso de la dosis. En esta grfica, la interseccin con el eje y representa el inverso del efecto mximo, y el valor absoluto de su interseccin al eje x arroja el valor de Ka.

1 Kd 1 1 = + E E max [ F ] E max

Siempre que se sintetiza un frmaco se modifica el prototipo, sobre el cual, con estudios REA y QSAR se determina cul es el grupo funcional activo y de qu forma se puede mejorar su actividad y disminuir sus efectos txicos. Se requiere hacer un tamizado farmacolgico (screening) que consiste en seleccionar las molculas ms adecuadas. Interacciones farmacodinmicas Los antagonistas son sustancias que disminuyen o inhiben el efecto de los agonistas. El antagonismo puede ser farmacolgico, fisiolgico o qumico. El farmacolgico se expresa a nivel de receptores y puede ser competitivo si los frmacos actan en el mismo lugar (ms frecuente, dosis-efecto desplazado a la derecha, sin cambio de pendiente), o no competitivo, si los frmacos actan en

diferente lugar, disminuye la pendiente de la curva y por tanto, el efecto mximo y no se revierte aumentando la dosis del agonista.

Antagonismo competitivo

Antagonismo no competitivo

Sinergismo Los efectos de dos frmacos al administrarlos conjuntamente son iguales o mayores que la suma de sus efectos individuales. Hay sinergismo de sumacin, de potenciacin y de facilitacin. En el de sumacin, simplemente se suman los

efectos; en la potenciacin, se aumenta drsticamente el efecto de los frmacos; y en el de facilitacin, uno de ellos no hace nada, pero facilita el efecto del otro.

Receptores Los frmacos tienen dos tipos mecanismos de accin, especfico e inespecfico. Es especfico cuando depende de la estructura qumica del frmaco, e inespecfico cuando tienen una funcin que no depende de la morfologa espacial de la molcula pero que comparten propiedades fisicoqumicas. Un ejemplo de mecanismo inespecfico es el que comparten algunos anestsicos como el ter etlico, el ciclopropano, el xido nitroso y el cloroformo. Este mecanismo se explica mediante el principio de Ferguson. Los receptores son protenas destinadas a ligar compuestos endgenos y regular funciones especficas. Los frmacos que interactan con dichos receptores y desencadenan en la clula una serie de respuestas fisiolgicas similares a la sustancia endgena se conocen como agonistas (mimticos). Aqullos que se ligan al receptor pero cuyo efecto es impedir o inhibir la accin del agonista endgeno se llaman agonistas (lticos). Las uniones frmaco-receptor son muy dbiles y reversibles (fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrgeno, etc.) La afinidad de un frmaco es la capacidad de unin o fijacin a su receptor. La eficacia es la capacidad para producir la accin fisico-farmacolgica despus de la unin.

La unin frmaco-receptor es estereo-especfica. Dependiendo de sus grupos funcionales se une a un receptor determinado y puede tener una funcin de agonista o de antagonista. Hay muchos tipos de receptores y, generalmente, se clasifican en enzimas, protenas G, segundos mensajeros, canales inicos y nucleares. Fases del desarrollo de nuevos frmacos

El desarrollo de un frmaco requiere de: Sntesis qumica y formulacin Estudios preclnicos (animales) Desarrollo clnico (humanos) Requerimiento de aprobacin regulatoria

Una vez que se ha sintetizado, extrado y/o purificado el frmaco se lleva a cabo la fase cero, que consiste en estudios in vitro e in vivo para determinar el perfil qumico, actividad biolgica y toxicidad. Esta fase se desarrolla en cultivos de clulas, tejidos aislados y animales completos para determinar los procesos ADME. Posteriormente se llevan a cabo los estudios clnicos (Fase I, II y III), se registran, y, finalmente, se aprueba y sale al mercado (Fase IV).

En los estudios preclnicos se estudian las propiedades fisicoqumicas del frmaco (pKa, estabilidad, etc), se elaboran estudios farmacolgicos, farmacocinticas y toxicolgicos en animales. La duracin de la fase cero es aproximada de dos a cuatro aos, 90% de los candidatos se eliminan.

La investigacin clnica involucra ensayos clnicos (EECC), que son estudios experimentales que se realizan en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos. Para desarrollar un estudio clnico se tienen que cumplir ciertos requisitos prescritos por la IND (Investigational new drug) que involucran el desarrollo de un protocolo o plan general, un folleto de investigador con su currculo (IB), datos qumicos de manufactura, control, datos toxicolgicos, farmacolgicos, etc.

En el ensayo clnico se involucra un patrocinador (cooperacin, compaa, etc, que aporta los fondos) y un investigador. Un comit de tica avala las investigaciones en base a sus objetivos y aspectos de seguridad.

Fase I.- Seguridad y eficacia en voluntarios sanos (20 a 80), sus objetivos no son teraputicos, es un estudio de corto plazo orientado a evaluar seguridad y tolerancia en humanos. El 70% pasa a la fase II. Se definen efectos fisiolgicos y farmacodinamia, se obtiene informacin de signos vitales, seguridad, pruebas cognoscitivas y concentraciones plasmticas y sricas. Fase II.- Dosis y efectividad en pacientes (pocos, 200 a 300), sus objetivos son teraputicos orientados a determinar eficacia y seguridad a corto plazo (meses), as como rango de dosis teraputica y poblaciones target. Fase III.- Seguridad y eficacia en voluntarios sanos y pacientes. Su objetivo es teraputico y evala el uso prolongado de un frmaco, por lo que se requiere de pacientes en diferentes etapas de la enfermedad. Su duracin es larga, y paralela a un tratamiento ya anticipado. Se evala la seguridad y eficacia en subgrupos poblacionales, frecuencia e intervalo de dosis, interacciones con otros frmacos, frmaco-enfermedad y riesgo vs. beneficio. NDA (New Drug Application). Registro ante las autoridades sanitarias; presentacin de toda la documentacin des dossiers de registre (estudios preclnicos y clnicos), con el objetivo de aprobacin o denegacin. Fase IV-. Seguridad en poblaciones. Se lleva a cabo durante la comercializacin de los medicamentos, cuyo objetivo es ampliar informacin sobre reacciones adversas y eficacia en gran nmero de pacientes. Estos son estudios post-registro, post-marketing y corresponden a la farmacovigilancia. Se reportan sospechas de RAM (reaccin adversa medicamentosa).

Los estudios pueden ser abiertos si se le dice al paciente qu medicamento se le da en ese momento. En un estudio ciego simple, ni el evaluador ni el sujeto conocen el tratamiento (si es placebo, medicamento, etc.). Cuando se realiza un estudio doble ciego, ni el evaluador ni el coordinador ni el paciente saben qu sustancia se est administrando. En el doble enmascaramiento (double dummy) se sellan las etiquetas, el proceso es aleatorio y se da a cualquier grupo de personas.