Revendo CinCias BsiCas

Varfarina: perfil farmacolgico e interaes medicamentosas com antidepressivos

Warfarin: pharmacological profile and drug interactions with antidepressants
Juliana Souto Teles1, Ellen Yukie Fukuda1, David Feder2

ResUMo
Os anticoagulantes orais esto entre as drogas com maior nmero de interaes medicamentosas. O uso concomitante de vrios medicamentos uma prtica comum em pacientes com problemas cardiovasculares, os quais frequentemente tambm apresentam depresso; assim, a probabilidade de ocorrer alguma interao entre a varfarina e os antidepressivos bem expressiva, podendo resultar em um aumento ou uma diminuio da atividade anticoagulante. Como as possveis interaes entre essas duas classes de medicamentos se mostraram pouco exploradas na literatura, com risco aos pacientes que fazem uso delas, revisamos a farmacologia da varfarina e suas possveis interaes com antidepressivos. Dos antidepressivos analisados, os que apresentaram efeitos relevantes na interao com a varfarina foram, em ordem decrescente: paroxetina, venlafaxina, fluoxetina e duloxetina. descritores: Varfarina/efeitos adversos; Antidepressivos; Interaes de medicamentos; Anticoagulantes

inTRodUo Os anticoagulantes orais esto entre as drogas com maior nmero de interaes medicamentosas. Duran te o perodo de 1 ano, em estudo retrospectivo acerca das prescries de medicamentos, ao menos uma me dicao que interagia com a varfarina foi prescrita para mais de 81,6% dos pacientes que j a usavam. Drogas que interagem acentuando seu efeito anticoagulante, contribuindo para o aumento da morbidade e da mor talidade, foram prescritas mais frequentemente (Fi gura 1)(1,2). As drogas mais relatadas so aquelas que contm acetominofeno, hormnios tireoideanos, sin vastatina e ciprofloxacina(2).

aBsTRaCT
Oral anticoagulants are among the drugs with the greatest number of drug interactions. The concomitant use of several medications is a common practice in patients with cardiovascular problems, who often also present with depression; therefore, the probability of an interaction occurring between warfarin and the antidepressants is high, and may result in increased or decreased anticoagulant activity. Since the possible interactions between these two classes of drugs have been poorly explored in literature, with a risk to the patients who use them, we reviewed the pharmacology of warfarin and its possible interactions with antidepressants. Of the antidepressants analyzed, those that showed relevant effects on the interaction with warfarin were, in decreasing order: paroxetine, venlafaxine, fluoxetine, and duloxetine. Keywords: Warfarin/adverse effects; Antidepressive agents; Drug interactions; Anticoagulants
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Modificado de: Wittkowsky AK, Boccuzzi SJ, Wogen J, Wygant G, Patel P, Hauch O. Frequency of concurrent use of warfarin with potentially interacting drugs. Pharmacotherapy. 2004;24(12):1668-74(2).

Figura 1. Porcentagem de pacientes em terapia com varfarina que receberam prescries simultneas de drogas que interagem com ele

Mais de um milho de prescries de varfarina so dispensadas anualmente nos Estados Unidos, ficando essa substncia entre as 15 drogas mais prescritas, em termos de quantidade(3). Alm disso, esperado que seu uso aumente com o envelhecimento da populao,

Curso Acadmico de Medicina, Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo Andr (SP), Brasil. Disciplina de Farmacologia, Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo Andr (SP), Brasil.

Autor correspondente: David Feder Praa Oswaldo Cruz, 124, conjunto 21 Paraso CEP: 04006-002 So Paulo (SP), Brasil Tel.: (11) 3288-5620 E-mail: feder2005@gmail.com Data de submisso: 21/3/2011 Data de aceite: 13/2/2012 Conflito de interesse: No h

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visto que 75,7% de seus usurios so idosos(2,3). O mes mo ocorre com o uso de antidepressivos, que esto entre as drogas mais prescritas na Amrica do Norte. Seu alto uso decorre no somente do aumento do tra tamento de depresso, como tambm de sua expanso para o tratamento de transtornos relacionados, parti cularmente o da ansiedade(24). Visto que o uso simultneo de vrios medicamentos tornouse mais comum, especialmente em idosos, e que pacientes com problemas cardiovasculares frequente mente tambm apresentam depresso, a probabilidade de ocorrer alguma interao entre a varfarina e os an tidepressivos bem expressiva. Sertralina, paroxetina e fluoxetina ocupam a 8, 9 e 14 posio, respectiva mente, na lista de medicaes utilizadas concomitante mente com a varfarina(24). Dessa forma, o presente trabalho teve por objetivo abordar a farmacologia da varfarina e suas possveis in teraes com alguns antidepressivos.

sua administrao, em virtude da reduo rpida de fa tores com uma meiavida menor, em especial, o fator VII (6 horas)(6).

Fonte: Batlouni M. Anticoalugantes orais. In: Batlouni M, Ramires JAF, editores. Farmacologia e teraputica cardiovascular. 2a ed. So Paulo: Atheneu; 2004. p. 351-62(7).

anTiCoaGULanTes oRais Na dcada de 1950, os anticoagulantes orais tornaram se a viga mestra da preveno da doena tromboem blica e passaram a ser administrados a milhares de pacientes anualmente. A varfarina o prottipo dos anticoagulantes orais e, indubitavelmente, o que pres crito com mais frequncia(5). vaRFaRina Mecanismo de ao Atua como um antagonista da vitamina K, inibindo re dutases envolvidas na sntese de hidroquinona a partir do epxido, particularmente a epxidoredutase. A ini bio da converso cclica da vitamina K induz a pro duo e a secreo heptica de protenas descarboxi ladas ou parcialmente carboxiladas, que apresentam 10 a 40% da atividade biolgica normal(58) (Figura 2). A varfarina no tem efeito sobre a atividade de mo lculas plenamente carboxiladas na circulao e em do ses teraputicas, diminuindo em 30 a 50% a quantida de total dos fatores II, VII, IX e X. Por conseguinte, o tempo necessrio para que a atividade de cada fator plasmtico alcance um novo estado de equilbrio di nmico aps o incio da terapia, ou ao seu ajuste, de pende da taxa de depurao individual. Tendo em vista que a meiavida de alguns fatores de coagulao, como a do fator II (59 horas), em especial, longa, o efeito antitrombtico pleno aps a instituio da terapia com varfarina s atingido aps alguns dias, apesar de o tempo de protombina (TP) poder aumentar logo aps

Figura 2. Ciclo da vitamina K e sua inibio pela varfarina

Farmacocintica e farmacodinmica
Absoro Quando administrada por via oral, tem absoro rpi da e quase completa pelo trato gastrintestinal, sofrendo reduo na presena de alimentos(5,6). A concentrao mxima no sangue observada dentro de 1 hora aps sua ingesto. Todavia, em virtude de seu mecanismo de ao, esse pico no coincide com o efeito farmacolgico mximo, que ocorre cerca de 48 horas mais tarde(5). Distribuio A varfarina ligase fortemente albumina plasmtica(5,6). Biotransformao e eliminao A varfarina uma mistura racmica de enantimeros anticoagulantes R e S, sendo este cinco vezes mais po tente que aquele(9). A Svarfarina transformada em metablitos inativos pela isoenzima CYP2C9, enquanto a R varfarina transformada pelas CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4. Seus metablitos inativos so excretados na urina e nas fezes. A meiavida varia de 25 a 60 horas, com mdia de cerca de 40 horas. A durao de ao da varfarina de 2 a 5 dias(16,1016). Indicaes e contraindicaes A varfarina indicada na preveno e no tratamento do tromboembolismo venoso, no tratamento da em bolia sistmica e acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com prteses valvulares e fibrilao atrial,

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preveno primria do infarto do miocrdio e no se guimento de pacientes que apresentaram infarto do miocrdio para preveno de AVC, infarto insidioso e morte(1). Os anticoagulantes orais so contraindicados em presena de discrasias sanguneas associadas hemor ragia ou trombocitopenia, aneurismas cerebrais ou dissecantes, hemorragia cerebral comprovada ou sus peita, hipertenso arterial no controlada, ulceraes ou leses ativas do trato gastrintestinal ou urinrio, cirurgias neurolgicas, oftalmolgicas e urolgicas re centes, traumas recentes, alcoolismo crnico e insufi cincia heptica. A idade, por si s, no constitui uma contraindicao, porm requer cuidado adicional pela possibilidade de condies associadas que predispem ao sangramento. Para a mesma dose de varfarina, a Razo Normalizada Internacional (RNI) usualmente maior nos idosos, devido a dificuldades potencias de observncia adequada do tratamento, risco de queda acidental, AVC ou outras comorbidades. Durante toda a gestao, devese evitar o uso de varfarina, pois este atravessa a barreira placentria, podendo causar anor malidades fetais(7). Efeitos adversos As complicaes mais importantes e frequentes que po dem ocorrer com o uso da varfarina so as hemorragias, que podem ter relao com o valor da RNI (0,4 a 12% em estudos retrospectivos). Outras reaes adversas incluem reaes de hipersensibilidade, ictercia coles ttica, hepatite, vasculites, nuseas e vmitos, diarreia, alopecia etc. Tambm computado como complicao o desenvolvimento de uma nova trombose ou retrom bose na vigncia do tratamento, o que pode ocorrer nos casos de tromboembolismo venoso com uma frequn cia de 3 a 15%(11). Interaes As interaes podem ser divididas em efeitos farmaco cinticos e farmacodinmicos(8). Interaes que modificam a farmacocintica da var farina incluem alteraes na absoro, que diminui o efeito anticoagulante; no metabolismo, seja por indu o da isoenzima CYP2C9, que aumenta o clearance da varfarina, reduzindo a atividade anticoagulante, seja por inibio enzimtica, que aumenta o efeito anticoa gulante e a RNI; no transporte, pois um frmaco que tambm se liga albumina plasmtica desloca a varfari na, provocando um aumento em sua concentrao livre e na atividade anticoagulante(1). Interaes que modificam a farmacodinmica da varfarina incluem sinergismo (comprometimento da hemostasia e sntese diminuda de fatores da coagula

o, conforme observada nas doenas hepticas), anta gonismo competitivo (vitamina K) e alterao da ala de controle fisiolgico da vitamina K (resistncia here ditria aos anticoagulantes orais)(8). Fatores genticos Alm de fatores, como idade, ndice de massa corp rea, ingesto de vitamina K, comorbidades e interaes farmacolgicas, existem fatores genticos que tambm influenciam o efeito de diferentes dosagens da varfari na(12), como: a resistncia hereditria varfarina, as mu taes no propeptdeo do fator IX e os polimorfismos dos genes CYP2C9 e VKORC1(13).

inTeRaes FaRMaCoLGiCas CoM anTidePRessivos Os antidepressivos tricclicos (TCAs) no so geralmen te recomendados para pacientes com doenas cardio vasculares, por apresentarem efeitos colaterais como hipotenso ortosttica, taquicardia sinusal e prolonga mento varivel dos tempos de conduo cardaca, com possibilidade de desenvolver arritmias e, alguns deles, tambm podem interagir com a varfarina(14). J os ini bidores da monoaminoxidase (IMAOS) so reservados para pacientes que no respondem s tentativas enr gicas de tratamento com pelo menos um dos frmacos mais modernos e um TCA clssico. Existem poucas indi caes para o uso dos MAOIs e essas devem ser contra postas com seu potencial de toxicidade e suas interaes complexas com outros frmacos(6). Os inibidores seletivos da recaptura de serotonina (SSRIs) so os antidepressivos mais prescritos e apre sentam altas chances de interagirem com a varfarina, o que pode levar a srias consequncias clnicas(14). anTidePRessivo aTPiCo duloxetina Um nico caso de aumento da RNI decorrente da coadministrao de duloxetina e varfarina foi relatado com observao de petquias e prpuras aps quase 2 meses de tratamento, o que determinou a retirada da varfarina. Surpreendentemente, a RNI continuou su bindo at 19, recorrendose administrao intraveno sa de vitamina K, o que provocou uma queda moment nea da RNI. Esta s foi restabelecida com a retirada da duloxetina e a readministrao da varfarina(15). Duas hipteses foram estabelecidas na tentativa de justificar esse aumento. Uma o relaciona com uma alte rao no metabolismo da varfarina e a outra, com uma alterao na distribuio da mesma(15). Duloxetina metabolizada pelas CYP2D6 e CYP1A2, embora no tenha sido descrito nenhum efeito clnico

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significativo no metabolismo de substratos da CYP1A2. Assim, duloxetina pode teoricamente estar envolvida no metabolismo da varfarina, aumentando o risco de hemorragia(15). Tambm se liga fortemente albumina plasmtica, podendo, ento, deslocar a varfarina, resul tando, possivelmente, num efeito txico(15).

inibidores da recaptura de serotonina

Em teoria, os SSRIs podem aumentar o risco de san gramento durante o tratamento com varfarina por meio de dois mecanismos. Podem prejudicar a agregao plaquetria pela depleo dos nveis de serotonina pla quetria, aumentando diretamente o risco de hemorra gia, ou podem inibir o metabolismo oxidativo da Svar farina via CYP2C9(16,17).

tambm tem uma mnima atividade inibitria sobre a CYP1A2 e CYP3A4, podendo talvez ser um substrato dessa ltima isoenzima(14). No foi testada em relao CYP2C19, mas Harvey e Preskorn postularam que qualquer efeito inibitrio seria mnimo(19). Apesar da sertralina ser o antidepressivo mais pres crito entre as drogas que interagem com o varfarina, apresentando uma freqncia de 5,7% e de no ter sido verificado nenhum efeito clinicamente relevante na coadministrao desses dois medicamentos(2), aconselhado monitorar o TP no uso concomitante de sertralina e varfarina, visto que significativos aumen tos no TP e na quantidade de varfarina livre no plasma foram observados. Um estudo feito em 12 pacientes parece confirmar seu baixo risco de interagir com a varfarina(14).

Trazodona
Entre as drogas que interagem com a varfarina e dimi nuem a RNI, a trazodona a mais prescrita, apresen tando uma frequncia de 2,2% dos pacientes que usam o anticoagulante e, ao menos, uma droga que interage com ela(2). Ela tambm uma droga que se liga fortemente albumina plasmtica e apresenta um tempo de meia vida curto. A trazodona substrato das isoenzimas CYP2D6 e CYP3A4, enquanto seu metablito, a cloro fenilpiperidina, metabolizado pela CYP2C19(18). Interaes significativas entre trazodona e varfari na, provocando uma reduo no TP e na RNI, foram relatadas em quatro casos clnicos, mas o mecanismo dessa interao ainda desconhecido(18).

Citalopram
Houve, um pequeno, porm, estatisticamente signifi cativo aumento no TP na coadministrao do citalo pram e da varfarina, mas isso no parece ter uma rele vncia clnica. No entanto, em tese, ainda h um risco de interao, j que o citalopram tambm um substra to da CYP2C19, resultando em uma possvel inibio competitiva(14).

Fluoxetina
Apresenta uma alta afinidade pela albumina plasm tica e inibio moderada da CYP2C19. Seu principal metablito um inibidor moderado da CYP3A4, que juntamente da fluoxetina, talvez iniba a CYP2C9. Cons tatouse que interaes entre a fluoxetina e a varfarina podem ocorrer, acarretando uma resposta teraputica aumentada e toxicidade. Em um dos casos, a pacien te apresentou severas equimoses(14). Em contrapartida, houve trs casos em que essa coadministrao resultou em diminuio do TP(20).

venlafaxina
um substrato e um fraco inibidor da CYP2D6. No conhecida por influenciar no metabolismo da varfarina e se liga fracamente albumina plasmtica (< 30%). Como outras isoenzimas do sistema CYP450, alm da CYP2D6, no foram testadas, possvel que haja uma interao com a varfarina, j que dois casos com expressivo aumento da RNI foram relatados em usu rios desses dois medicamentos. No primeiro caso, a paciente desenvolveu hematria e hemorragia gastrin testinal com RNI de 8.873. No segundo caso, a RNI chegou a 19(14).

Paroxetina
um fraco a moderado inibidor da CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6 e se liga fortemente albumina plasmtica(21,22). Apesar do estudo realizado por Bannister et al. no ter encontrado nenhum aumento significativo do TP, houve um pequeno, porm clinicamente significativo, quadro de hemorragia em 5 dos 27 pacientes observa dos aps diversos dias de tratamento combinado de pa roxetina e varfarina(14). A tendncia de sangramento na coadministrao dessas drogas sugerida na prtica clnica, mas no completamente elucidada neste estudo(22).

sertralina
Ligase fortemente albumina plasmtica e, talvez, te nha algum efeito inibitrio na CYP2C9, embora intera es in vivo paream ser relativamente pequenas. Ela

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iMaos Tranilcipromina Esse derivado da anfetamina inibe a CYP2C19 e, com isso, uma interao com a varfarina possvel teorica mente, j que no h estudos analisando o uso conco mitante(14).

TCas
Amitriptilina e nortriptilina O efeito dos TCAs na funo do sistema CYP450 ainda no est claro(23). O estudo realizado por Loomis et al.(23) demonstrou que doses altas de amitriptilina ou nortriptilina inibem o metabolismo da varfarina e, consequentemente, au mentam o tempo de meiavida deste e o TP em ratos; a reduo da biotransformao da varfarina parece ser resultado de uma inibio competitiva; e nortriptilina um inibidor do metabolismo da varfarina mais potente do que amitriptilina. No entanto, possvel que essa inibio s ocorra com doses maiores de amitriptilina ou nortriptilina do que as usadas na clnica(23). Nenhuma alterao no tem po de meiavida da varfarina foi observada com doses teraputicas desses TCAs(24).

Tendo em vista a alta taxa de coprescrio de dro gas que apresentam um alto potencial de interagir com a varfarina, necessrio extremo cuidado para evitar reaes adversas. Quando o paciente requer o uso con comitante de drogas e diversas drogas so disponveis para tratar a patologia, devem ser favorecidas aquelas que no interagem com a varfarina. apropriado que o efeito anticoagulante seja monitorado mais frequen temente em pacientes que usam vrias drogas ou que mudaram alguma das drogas do tratamento. Um estudo retrospectivo estimou que um tero dos efeitos adver sos relacionados com o uso de drogas anticoagulantes eram evitveis com um diagnstico e alteraes no tra tamento precoces. Manter anotaes bem feitas das drogas prescri tas tambm importante. Alm disso, lista de drogas devem ser revisadas regularmente e atualizadas com o paciente, com particular ateno para uma infinida de de drogas e produtos naturais ou fitoterpicos que o paciente usa temporariamente. Os pacientes devem ser aconselhados sobre a importncia de tomar drogas e suplementos dietticos.

ReFeRnCias
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oUTRos anTidePRessivos No h relatos clnicos e estudos cientficos sobre pos sveis interaes entre varfarina e os TCAs bupropio na, clomipramina, doxepina e imipramina, os antide pressivos tetracclicos maprotilina e mirtazapina, e os inibidores da recaptura de noradrenalina amoxapina e desipramina. ConCLUso A escolha do antidepressivo depende de vrios fatores, entre eles, a comorbidade, o prprio paciente e even tuais drogas usadas pelo mesmo. Dos antidepressivos analisados com estudos ou relatos prvios, os nicos que apresentaram efeitos relevantes na prtica mdica foram ordenados de for ma decrescente: paroxetina, venlafaxina, fluoxetina e duloxetina. Tanto mdicos quanto farmacuticos devem investi gar todos os medicamentos e suplementos para pacien tes em terapia com a varfarina. Alm disso, clnicos que lidam com pacientes em terapia crnica com esse medi camento devem restringir o uso de drogas e suplemen tos que apresentam interaes no estabelecidas com ele para indicaes absolutamente essenciais e, se for o caso, manter um acompanhamento cauteloso.

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