Uso de Antagonistas 5-HT3 en la Emesis Tarda inducida por Qimioterapia

Autores: Natalia Uribe B. Interna de Qumica y Farmacia

Mayo 2012, Hospital Base Valdivia

Terminologa
CINV: Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Nausea y vmito inducidos por QMT.
HEC: Highly emetogenic chemotherapy. QMT altamente emetgena. MEC: Moderately emetogenic chemotherapy. QMT moderadamente emetgena. AR 5-HT3: Antagonistas de los receptores de serotonina.

Quimioterapia
Mucositis Diarrea Nausea Vmito Mielosupresin

CINV
Factores de riesgo:
Joven Mujer Historial de poca ingesta de alcohol Emesis durante el embarazo Calidad de vida deteriorada Experiencia previa con QMT

Potencial Emetgeno de Antineoplsicos I.V.

Potencial Emetgeno de Antineoplsicos I.V.

Fisiopatologa de la Emesis
Chemoreceptor trigger zone:
Serotonina (5-HT3) Sustancia P (NK-1) Dopamina (D2)

Antagonistas de Receptores 5-HT3

Indice teraputico alto para la prevencin de CINV. Una dosis nica administrada antes de la QMT es teraputicamente equivalente a un esquema de sosis mltiples. Escalar dosis no mejora el resultado. Usar la menor dosis efectiva. La va oral e I.V. son igualmente efectivas. Su eficacia antiemtica mejora significativamente cuando se combinan con glucocorticoides.

AR 5-HT3 en CINV Aguda

Son los agentes ms importantes en la prevencin de la CINV aguda. Sin embargo, muestran poca actividad en la CINV tarda (excepto palonosetron). Estudios randomizados han demostrado que una dosis nica de estos agentes es ms efectiva que agentes menos especficos tales como metoclopramida a altas dosis. Adems, cuando son administrados concomitantemente con dexametasona, son ms efectivos que altas dosis de metoclopramida + dexametasona.

AR 5-HT3 en CINV Tarda

Wilder-Smith et al. midieron la excrecin urinaria del metabolito 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) durante 24 horas despus de la administracin de una dosis alta de cisplatino (80 mg/m2). Encontraron un peak significativo despus de las 6 horas de induccin de la QMT, sin ningn peak despus. Esto sugiere que la serotonina no tiene un rol fundamental en la emesis tarda. MEC: En un meta-anlisis en 2005 se demostr que la adicin de un AR 5-HT3 no mejora significativamente el control de la emesis tarda comparado con dexametasona en monoterapia.

AR de 5-HT3 en CINV Tarda

kaiser et al. en un estudio internacional fase III con 604 pacientes recibiendo cisplatino (dosis >70 mg/m2), fueron tratados con ondansetron y dexametasona para la fase aguda, y luego fueron randomizados para recibir ondansetron, ondansetron+dexametasona o placebo para la fase tarda. El control completo con ondansetron fue slo del 32%, que no fue mejor que el placebo solo. La combinacin con dexametasona mostr un 49% de respuesta.

Palonosetron en CINV Tarda

Palonosetron I.V. parece ser efectivo en la prevencin de ambas emesis aguda y tarda.

C. Rojas, B.S. Slusher / European Journal of Pharmacology 684 (2012) 17

Palonosetron en CINV Tarda

Palonosetron en CINV Tarda

MEC: En un estudio multicntrico fase III con 592 pacientes, de los cuales la mayora estaba recibiendo el esquema AC para CA mamas. Los sujetos fueron randomizados para recibir una DU de palonosetron I.V. (0,25 o 0,75mg) o dolasetron 100 mg. Ms pacientes tratados con palonosetron completaron un control sobre ambas CINV aguda (63% v/s 53%) y tarda (54% v/s 39% comparado con dolasetron. La dosis de 0,75mg no fue significativamente superior a la de 0,25mg.

Palonosetron en CINV Tarda

En un estudio doble ciego, doble-dummy fase III, 1143 pacientes recibiendo cisplatino o una combinacin de antraciclina/CFM fueron randomizados para recibir dexametasona + palonosetron o granisetron en el da 1 previo a la QMT y luego dexametasona en monoterapia los das 2 y 3. Durante la fase aguda la tasa de control completo fue similar (75% P v/s73% G), pero durante la fase tarda, la respuesta completa fue signiticativamente mayor en pacientes recibiendo palonosetron (57% v/s 45%).

Principios del Control de Emesis en el Paciente con Cncer

Para regimenes de QMT mltiple, elegir el esquema de acuerdo a la droga con mayor poder emetgeno. El riesgo de nauseas y vmito para personas recibiendo HEC o MEC dura al menos 3 das para HEC y 2 das para MEC, despus de la ltima dosis de QMT. Cubrir todo el periodo de riesgo. Considerar factores de riesgo especficos del paciente y experiencia previa con antiemticos.

Prevencin Emesis aguda y tarda en HEC (I.V.)

Prevencin Emesis en MEC I.V.

Prevencin emesis en QMT I.V de riesgo bajo y mnimo

ASCO 2011

MASCC/ESMO 2010

 La guas de la NCCN, MASCC (Multinational Association Of Supportive Care In Cancer) y la ASCO recomiendan administrar aprepitant para la prevencin de la nausea y vmito tarda cuando se administran esquemas AC (doxorrubicinaCFM).

Recomendaciones para el manejo de QMT Emetgena Diaria Mltiple

Administrar un AR 5-HT3 antes de la primera dosis de MEC o HEC. Administrar dexametasona una vez al da para MEC o HEC y durante 2-3 das despus de la QMT, excepto cuando el regimen ya incluye un corticoesteroide.

Recomendaciones para el manejo de QMT Emetgena Diaria Mltiple

Administrar palonosetron I.V. previo a un regimen de QMT de 3 das, en vez de dosis mltiples diarias de otros 5-HT3 VO o I.V. Se podra utilizar aprepitant en HEC y asociada con riesgo significativo de nauseas y emesis tarda. Basado en data de estudios de fase II, se pueden administrar 80 mg de aprepitant de forma segura en los das 4 y 5 despus de la QMT diaria mltiple. No se conoce aun si
administrar aprepitant despus del da 3 ayuda a tener un mejor control de las CINV de este tipo.

Bibliografa

Basch, E. (2011). Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. Geling, O. ; Eichler, HG. Should 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 h after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications. J Clin Oncol 2005;23:128994. Guzman, Flavio. (2009). Serotonin 5-HT3-receptor antagonists: pharmacokinetics, MOA, indications and adverse effects (Disponible en: http://pharmacologycorner.com/serotonin-5-ht3-receptor-antagonists. Consultado el: 17/05/2012). Jordan, K. (2007). Comparative activity of antiemetic drugs. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 61:162175. Machu, Tina. (2011). Therapeutics of 5-HT3 receptor antagonists: Current uses and future directions. Pharmacology & Therapeutics, 130, 338347. NCCN GuidelinesTM. (2012). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology; Antiemesis. (Disponible en: Consultado el: 19/05/2012). Oliver, I. (2005). Update on anti-emetics for chemotherapy-induced emesis. Internal Medicine Journal,35:478481.

Bibliografa
Roila, F. ; Herrstedt, J. ; Aapro, M. (2010).Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Annals of Oncology, 21: 232243. Rojas, C. (2010). Palonosetron triggers 5-HT3 receptor internalization and causes prolonged inhibition of receptor function. European Journal of Pharmacology, 26:193199. Rojas, C. ; Slusher, B. (2012). Pharmacological mechanisms of 5-HT3 and Tachykinin NK1 receptor antagonism to prevent chemotherapy-induced nausea and vomiting. European Journal of Pharmacology, 684:17. Saito M, Aogi K, Sekine I, et al. Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol 2009; 10:115. Sharma, R. (2005). Management of chemotherapy-induced nausea, vomiting, oral mucositis, and diarrhoea. Lancet Oncol, 6: 93102. UpToDate, Inc. (2012). Prevention and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. (Disponible en: www.uptodate.com/contents/prevention-and-treatmentof-chemotherapy-induced-nausea-and-vomitiing. Consultado el: 17/5/2012).