Universidade Regional do Cariri URCA Centro de Cincias Biolgicas e as Sade CCBS Coordenao do Curso de Enfermagem Curso de Bacharelado em Enfermagem

Ativao da Clula B e Produo de Anticorpos

David Corra Everaldo Garcia Israel de Lima Ivan Magalhes

Introduo
A imunidade humoral mediada por anticorpos. Estes so secretados por clulas da linhagem dos Linfcitos B. Seu objetivo principal neutralizar e eliminar antgenos de microrganismos extracelulares. O que requer vrios mecanismos.

Caractersticas Gerais das Respostas Imunes Humorais

O processo de Ativao das clulas B e gerao de clulas produtoras de anticorpos consiste em fases seqenciais. As respostas de anticorpos a antgenos proticos precisam de linfcitos T auxiliares CD4+, que reconhecem o antgeno e desempenham papel essencial na ativao de linfcitos B.

Caractersticas Gerais das Respostas Imunes Humorais

As respostas de anticorpos a antgenos multivalentes com determinantes que se repetem no necessitam de linfcitos T auxiliares especficos para antgeno. Clulas B ativadas se diferenciam em plasmcitos secretores de anticorpos, alguns dos quais continuam a produzir anticorpos por longos perodos, e em clulas de memria de vida longa.

Caractersticas Gerais das Respostas Imunes Humorais

A mudana de istopos da cadeia pesada e a maturao da afinidade so vistas tipicamente nas respostas imunes humorais dependente de clulas T auxiliares a antgenos proticos.

Caractersticas Gerais das Respostas Imunes Humorais

Caractersticas Gerais das Respostas Imunes Humorais

As respostas primria e secundria de anticorpos a antgenos proticos diferem qualitativa e quantitativamente. Subpopulaes distintas de clulas B respondem preferencialmente a diferentes tipos de antgenos.

Caractersticas Gerais das Respostas Imunes Humorais

Reconhecimento antignico e ativao da clula B induzida pelo antgeno

A ativao dos linfcitos B requer o reconhecimento antignico nos tecidos linfides. A ativao dos linfcitos B especficos para o antgeno inicia-se pela ligao do antgeno s molculas de Ig da membrana, as quais, em conjunto com as cadeias Iga e Igb associadas, constituem o complexo do receptor antignico das clulas B maduras.

Transduo de sinal pelo complexo do receptor antignico do linfcito B

O receptor antignico da clula B libera sinais de ativao para uma clula B quando duas ou mais molculas de receptor so reunidas, ou sofrem ligao cruzada, por antgenos multivalentes.

Transduo de sinal pelo complexo do receptor antignico do linfcito B

Transduo de sinal pelo complexo do receptor antignico do linfcito B

A ligao cruzada das Ig de membrana mediada pelo antgeno induz a fosforilao das tirosinas nos ITAMs de Iga e Igb.

Transduo de sinal pelo complexo do receptor antignico do linfcito B

Transduo de sinal pelo complexo do receptor antignico do linfcito B

Syk, e outras tirosinas cinases, ativam numerosas vias de sinalizao posteriores (downstream) que so reguladas por protenas adaptadoras. A Via da Ras-MAP cinase (protena cinase ativada dos mitgeno) est ativada em clulas B estimuladas pelo antgeno.

Transduo de sinal pelo complexo do receptor antignico do linfcito B

Uma fosfolipase C (PLC) especfica para o fosfatidilinositol ativada em resposta sinalizao pelo BCR, e isso, por sua vez, facilita a ativao das vias de sinalizao posteriores. A ativao de PKC- contribui, por sua vez, para a ativao do fator nuclear-kB (NF-kB) em clulas B estimuladas pelo antgeno.

Transduo de sinal pelo complexo do receptor antignico do linfcito B

Essas cascatas de sinalizao por fim levam ativao dos fatores de transcrio que induzem a expresso de genes cujos produtos so necessrios para as respostas funcionais das clulas B.

Papel do receptor de complemento CR2/CD21 como um co-receptor para clulas B

A ativao das clulas B acentuada por sinais que so fornecidos por protenas do complemento e pelo complexo do co-receptor CD21, ligando a imunidade inata resposta imune adaptativa humoral.

Papel do receptor de complemento CR2/CD21 como um co-receptor para clulas B

Respostas funcionais das clulas B ao reconhecimento antignico

Os primeiros eventos celulares que so induzidos pela ligao cruzada do complemento do BCR mediada pelo antgeno iniciam a proliferao e a diferenciao da clula B e preparam as clulas para interaes subseqentes com clulas T auxiliares.

Respostas funcionais das clulas B ao reconhecimento antignico

Respostas de anticorpos dependentes da clula T auxiliares a antgenos proticos

Respostas de anticorpos a antgenos proticos requerem reconhecimento do antgeno pelas clulas T auxiliares e cooperao entre linfcitos B antgenoespecficos e as clulas T. Linfcitos T auxiliares etimulam a expanso clonal da clula B, a mudana de istopo, a maturao da afinidade e a diferenciao em clulas B de memria.

Respostas de anticorpos dependentes da clula T auxiliares a antgenos proticos

A seqncia de eventos nas respostas de anticorpos dependentes de clulas T

1-O antgeno capturado por DCs e apresentado s T auxiliares. 2-Estas so ativadas e expresso protenas de membrana e citocinas. 3-Migrao para o folculo por quimiotaxia 4-Clulas B so ativadas. 5-Estas processam e apresentam o antgeno, mudam os receptores e migram zona de clulas T.

A seqncia de eventos nas respostas de anticorpos dependentes de clulas T

6-Clulas T e B interagem e as B so ativadas pornCD40L e citocinas. 7-So formados focos de clulas B extrafoliculares na zona T para mudana e istopo e secreo de Ig. 8-Clulas B voltam para o folculo para maturao. 9-Gerao de plasmcitos e alguns destes migram para medula ssea.

Ativao de clula T auxiliar e migrao para o folculo

Mesmo depois que as clulas B e T especficas respondem ao antgeno, elas so relativamente raras nos rgos linfides e precisam ser aproximadas para aumentar a possibilidade de que clulas B e T antgeno-especfias interajam fisicamente.

Ativao de clula T auxiliar e migrao para o folculo

Ativao de clula T auxiliar e migrao para o folculo

Apresentao de antgeno por clulas B e migrao da clula B para a zona de clulas T

Clulas B que encontram o antgeno so ativadas inicialmente atravs do BCR, internalizam o antgeno e apresentam-no em molculas do MHC classe II, e alteram seu padro de expresso do receptor de quimiocina de modo que elas se movem na direo da zona de clulas T a fim de interagir com clulas T auxiliares antgeno-especficas ativadas.

Apresentao de antgeno por clulas B e migrao da clula B para a zona de clulas T

O efeito Hapteno-carreador

O papel do ligante de CD40: interaes de CD40 e citocinas na ativao das clulas B dependentes das clulas T auxiliares

As clulas T auxiliares ativadas por antgenos e pela co-estimulao de B7 expressam uma molcula de superficie chamada ligante de CD40, que liga-se nas clulas B que esto apresentando o antgeno, estimulando a proliferao da clula B e a diferenciao inicial, bem como o centro germinativo.

O papel do ligante de CD40: interaes de CD40 e citocinas na ativao das clulas B dependentes das clulas T auxiliares

O papel do ligante de CD40: interaes de CD40 e citocinas na ativao das clulas B dependentes das clulas T auxiliares

Linfcitos T auxiliares ativados secretam citocinas que atuam de comum acordo dom o CD40L para estimular a proliferao da clula B e a produo de anticorpos de diferentes istopos. As citocinas cumprem duas funes principais nas respostas de anticorpos: elas aumentam a proliferao e a diferenciao da clula B e promovem a mudana para diferentes istopos de cadeias pesadas.

O papel do ligante de CD40: interaes de CD40 e citocinas na ativao das clulas B dependentes das clulas T auxiliares

A ativao das clulas B por clulas T de CD40L e citocinas contribui para a formao de focos extrafoliculares de clulas B ativadas que podem sofrer algum grau de diferenciao e mudana de istopo.

A reao do centro germinativo

Vrios eventos que so caractersticos das respostas de anticorpos dependentes de clula T auxiliar, incluindo maturao da afinidade, mudana d istopo e gerao de clulas B de memria, ocorrem primariamente nos centros germinativos dos folculos linfides.

A reao do centro germinativo

A formao dos centros germinativos depende da presena de clulas T auxiliares e da interao entre CD40L e CD40, e , portanto, observada apenas nas respostas de anticorpos dependentes das clulas T auxiliares a antgenos proticos.

A reao do centro germinativo

A reao do centro germinativo

Mudana de istopo (classe) da cadeia pesada

Em resposta ligao a CD40 e citocinas, parte da prognie das clulas B ativadas que expressa IgM e IgD sofre o processo de mudana de istopo (classe) da cadeia pesada, levando produo de anticorpos com cadeias pesadas de diferentes classes, tais como a e .

Mudana de istopo (classe) da cadeia pesada

Mudana de istopo (classe) da cadeia pesada

Mudana de istopo (classe) da cadeia pesada

Maturao da afinidade: mutaes somticas em genes Ig e seleo de clulas B de alta afinidade

A maturao da afinidade o processo que leva ao aumento da afinidade dos anticorpos por um dado antgeno medida que a resposta humoral T dependente progride, e resultado da mutao somtica de genes Ig seguida pela sobrevivncia seletiva das clulas B produtoras dos anticorpos de maior afinidade.

Maturao da afinidade: mutaes somticas em genes Ig e seleo de clulas B de alta afinidade

Maturao da afinidade: mutaes somticas em genes Ig e seleo de clulas B de alta afinidade

Nas clulas B em proliferao a zona escura do centro germinativo, os genes IgV sofrem mutao de ponto a uma taxa extremamente elevada. As FDCs nos centros germinativos exibem antgenos, e as clulas B que se ligam a esses antgenos com alta afinidade so selecionadas par sobreviver.

Maturao da afinidade: mutaes somticas em genes Ig e seleo de clulas B de alta afinidade

Maturao da afinidade: mutaes somticas em genes Ig e seleo de clulas B de alta afinidade

Diferenciao da clula B em plasmcitos secretores de anticorpos

Parte da prognie das clulas B que proliferaram em resposta ao antgeno e ao auxlio da clula T se diferencia em plasmcitos secretores de anticorpos.

Diferenciao da clula B em plasmcitos secretores de anticorpos

A diferenciao das clulas B a partir de clulas de reconhecimento que expressam Ig de membrana como receptores antignicos em clulas efetoras que secretam anticorpos ativamente envolve alteraes morfolgicas importantes, especialmente dos componentes do retculo endoplasmtico e da via secretora,e tambm envolve uma alterao na expresso do gene da cadeia pesada da Ig, da forma de membrana para a forma secretada.

Diferenciao da clula B em plasmcitos secretores de anticorpos

Gerao de clulas B de memria e respostas imunes humorais secundrias

Resposta de anticorpos a antgenos independentes de clulas T

Muitos antgenos no-proticos, como polissacardeos e lipdeos, estimulam a produo de anticorpos na ausncia de clulas T auxiliares, e esses antgenos e as respostas que eles desencadeiam so denominados timo-independentes ou t-independentes.

Resposta de anticorpos a antgenos independentes de clulas T

Resposta de anticorpos a antgenos independentes de clulas T

Feedback de antgenos: regulao das respostas imunes humorais por receptores FC

Anticorpos secretados inibem a ativao contnua da clula B por meio da formao de complexos antgenoanticorpo e aos receptores Fc em clulas B especficas para o antgeno.

Feedback de antgenos: regulao das respostas imunes humorais por receptores FC

Finalmente, acabou!

Ufa!