ANTIMICROBIANOS

ANTIMICROBIANOS

ANTIMICROBIANOS

Substncias qumicas que inibem

o crescimento ou provocam a destruio dos microorganismos.

Produzidos atravs de

microorganismos como bactrias, fungos, e outros, ou sintetizados total ou parcialmente.

Uma das drogas mais utilizadas

na teraputica
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 Segundo WAKSMAN (1942), os

ANTIBITICOS so substncias produzidos originalmente pelo fungos e bactrias, tendo como propriedade comum a atividade bactericida ou bacteriosttica em condies propcias, em germes sensveis. So drogas utilizadas no tratamento de doenas infecciosas, assim como os quimioterpicos.
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ANTIBITICOS: Fungos: griseofulvina, penicilina bactrias: polimixina B, bacitracina Streptomices: estreptomicina Microspora: gentamicina:
Atividade bactericida =inativao de todos microrganismos Bacteriosttica =controle do crescimento bacteriano
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 Os primeiros conhecimentos acerca

HISTRICO

dos antibiticos devem-se a Pasteur e Jouber, em 1877. FLEMING (1928) contribuiu valorosamente com o primeiro componente atravs da contaminao acidental de uma colnia de estafilococos que foi lisada pelo 5 Penicilium notatum.

 A era moderna da quimioterapia

HISTRICO

antimicrobiana inicia-se em 1936 com a introduo, na clnica, das sulfonamidas. Em 1941, a introduo da PENICILINA tornou-se um marco histrico na Medicina por revolucionar os princpios teraputicos at ento usados nas doenas infecciosas. 6

 Em 1941 FLOREY, CHAIM et cols.

iniciaram a utilizao experimental desta substncia no tratamento de processos infecciosos em seres humanos. Atualmente a maioria dos antibiticos so produzidos sinteticamente ,

 PASTEUR (1877) observou que

algumas colnias eram capazes de produzir substncias antagnicas a outros microorganismos.

 Dentre os agentes

antimicrobianos (desinfetantes, compostos fenlicos, iodados e outros) utilizados nos primrdios da humanidade, muitos apresentavam elevada toxidade relativa ao paciente, isto foi o que motivou os pesquisadores a desenvolverem drogas com propriedades mais seletivas e de menor toxidade ao paciente.
9

 1877 - Joubert e Pasteur (inibio

crescimento antrhax) 1928 - Fleming: Descoberta penicilina 1936: Uso sulfonilamidas 1940: Florey, Chain e Abraahm isolamento da penicilina. 1941: Uso clnico penicilina

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Classificao - Microrganismos
1) Antibacterianos (Antibiticos e quimioterpicos) 2) Antifngicos 3) Antivirais 4) Antiparasitrios 5) Antiprotozorios.
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Classificao ATB p/ Efeito

BACTERICIDAS: Agem
matando os microorganismos

BACTERIOSTTICOS: Agem
inibindo o crescimento dos microorganismos.
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ESPECTRO DE AO

A) Antibitico de Pequeno

espectro Atuam sobre um grupo limitado de microrganismos; Ex. isoniazida ativa somente contra micobactrias.

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 B) Espectro Ampliado

Antibiticos eficazes contra microrganismo Gram-positivos e que tambm atuam contra um nmero significativo de bactrias Gram-negativas. Ex. ampicilina

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 C) Amplo Espectro Atingem

ampla variedade de espcies microbianas; Ex. tetraciclina e clorafenicol. A administrao de antibiticos de amplo espectro pode alterar drasticamente a natureza flora bacteriana normal e originar superinfeco de um microrganismo
15

MECANISMOS DE AO

16

MECANISMOS DE AO

Inibio da sntese da parede

bacteriana Inibio da sntese protica Ao nos cidos nuclicos Inibio da funo da membrana citoplasmtica
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18

INIBIDORES DA PAREDE CELULAR

1. Beta-lactmicos (penicilinas,

cefalosporinas, carbapenemas, monobactmicos) 2. Glicopeptideos (vancomicina, teicoplanina) 3. Bacitracina 4. Cicloserina

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BETALACTMICOS

ANEL BETALACTMICO:
Afinidade por protenas da parede celular bacteriana, levando a destruio da mesma, por inibio da produo de mucopeptdeos, levando a morte celular por ruptura do equilbrio osmtico do microorganismo.
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CO

NH

COOH
21

BETALACTMICOS

ANTIBITICOS BETA-LACTMICOS

PENICILINAS CEFALOSPORINAS CARBAPENMICOS MONOBACTMICOS INIBIDORES

BETALACTAMASES
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Inibidores da Sntese da Parede

NAG UDP NAM

Citoplasma sntese de precursores da parede

L- alanina cido D-glutamico L- lisina D- ala D- ala

Cicloserina

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Cicloserina

inibe as reaces envolvidas na incorporao de D-ala-D-ala na cadeia tripeptdica de NAM

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Inibidores da Sntese da Parede

Membrana citoplasmtica sntese de novas subunidades ligadas ao lpdeo transportador
NAG
NAM
P P

C55 lipdeo

Bacitracina L- lisina Previne a desfosforilao do fosfolipdeo transportador, impedindo a regenerao do mesmo para a sntese continuar

Glicopeptdeos Ligam-se a resduos de D-ala-D-ala, prevenindo a incorporao de subunidades de peptidoglicano crescente

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NAG

NAM

Glicopeptdeos
L- lisina

C55 lipdeo

Ligam-se a resduos de D-alaD-ala, prevenindo a incorporao de subunidades de peptidoglicano crescente

- Vancomicina - Teicoplanina

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Bacitracina

NAG

NAM

C55 lipdeo

L- lisina

Previne a desfosforilao do

fosfolipdeo transportador, impedindo a regenerao do mesmo para a sntese continuar

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Atividade dos Glicopeptdeos

Molculas polares grandes; So ativos contra MRSA; Vancomicina oral utilizada para Clostridium difficile; E.coli e Pseudomonas = RESISTENTES Staphylococcus, Streptococcus e Enterococcus = SENSVEL Vancomicina nefrotxica (teicoplanina menos). 28

Inibidores da Sntese da Parede

NAG

Beta-lactmicos inibem as enzimas que catalisam a transpeptidao e outras reaes da etapa final da sntese da parede
D- ala

NAM NAG NAM

ligao de novas unidades de parede ao peptidoglicano crescente

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Antibiticos Beta-lactmicos

Todos agem por ligao em PBPs

(penicillin-binding proteins) PBPs so enzimas envolvidas na ligao das cadeias peptdicas da parede

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Antibiticos Beta-lactmicos

Bactrias diferentes podem ter PBPs

distintas O espectro de atividade depender da capacidade de ligao do antibitico PBP do microrganismo

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PENICILINAS
BENZILPENICILINAS FENOXIMETILPENICILINA AMPICILINA / AMOXICILINA OXACILINA / CLOXACILINA /

DICLOXACILINA CARBENICILINA E TICARCILINA AZLOCILINA / MEZLOCILINA / PIPERACILINA 32

33

PENICILINAS
NATURAIS: BENZILPENICILINAS
(Uso injetvel) Penicilina G Cristalina Penicilina G Procana Penicilina G Benzatina FENOXIMETILPENICILINA (Uso Oral)

34

PENICILINAS

Espectro de Ao

PEQUENO. Cocos GRAM + (Streptococos e

pneumococos) Cocos GRAM (Neisseria meningitides) Bacilos GRAM + Anaerbios Treponema Pallidum

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OXACILINA
Penicilina Penicilinase-resistente Ao contra Estafilococos (s.

aureus) produtor de penicilinases Uso Hospitalar Staphylococcus Epidermidis resistente em 40 a 60% casos. Nome Comercial: Staficilin-N (500 mg) Intervalos: 4/4 a 6/6 hs 36

CARBENICILINA/TICARCILIN A/ PIPERACILINA

PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS

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CEFALOSPORINAS
Como todos os antibiticos beta-lactam
(e.g. penicilinas), as cefalosporinas interferem na sintese da parede celular de peptidoglicano via inibio de enzimas envolvidas no processo de transpeptidao H resistncia em algumas estirpes devido a disseminao de plasmdeos que codificam o gene da protena betalactamase, que destri o antibitico antes que possa ter efeitos. 38

CEFALOSPORINAS
Foram isoladas de culturas de
esgoto na ilha italiana de Sardenha em 1948 pelo italiano Giuseppe Brotzu. Ele reparou que em cultura inibiam a Salmonella typhi A farmacutica Eli Lilly lanou as primeiras cefalosporinas na dcada de 1960.

Cephalosporium acremonium de um

39

1 Gerao

2 Gerao
Cefamandol Cefuroxima Cefonicide Ceforanide Cefaclor Cefprozil Loracarbefe Cefpodoxime Cefotetam

Cefazolina Cefalotina Cefapirina Cefalexina Cefradina Cefadroxil

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Espectro Cefalosporinas de 1a Gerao Cocos aerbios Gram (+) (exceto

enterococo) Estafilococo produtor de penicilinase, mas no sobre os oxacilinaresistentes. Sensveis: E.coli, P. mirabilis, Klebsiella pneumoniae. Resistentes: P.aeruginosa e Haemophylus influenzae.
41

Cefalosporinas de 2a Gerao
Cefoxitina (Mefoxin), Cefaclor (ceclor), Cefuroxima (Zinacef) Menos ativas que as de 1a gerao contra cocos Gram (+); Maior atividade contra bacilos Gram (-). Induz betalactamases, perdeu atividade contra Bacteroides fragilis Profilaxia cirurgias colorretais.
42

3 Gerao
Ceftriaxona Cefotaxima Ceftizoxima Ceftazidima Cefoperazona Ceftibuteno Cefixima Cefatamet

4 Gerao

Cefipima Cefpiroma

43

Cefalosporinas de

a 3

Gerao

Cefotaxima (Claforan), Ceftriaxona (Rocefin), Ceftazidima(Fortaz) Maior eficcia sobre bacilos Gram como Enterobacteriaceas Utilizados em infeces graves. Alto Custo. Ceftriaxona e Cefotaxima utilizadas p/ tratamento de meningites
44

Cefalosporinas de

a 4

Gerao

Mesma actividade contra Gram-

negativas, mas com maior potencia para Gram-positivas do que os de terceira gerao. Mais resistentes degradao por beta-lactamase (mais eficazes contra estirpes parcialmente resistentes). Maior atividade contra Pseudomonas e enterobactericeas. 45

MONOBACTMICOS
AZTREONAM (Azactam) Germes aerbios Gram (-): enterobactericeas, H.influenzae, Neisseria Gonorrhoeae. No tem ao sobre Gram (+) e anaerbios. Alternativa em tratamento de infeces graves hospitalares por germes Gram (-).
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CARBAPENMICOS
IMIPENEM (Tienan) e MEROPENEM (Meronen) ATBs de maior espectro antibacteriano que existem. Opes excepcionais em infeces mistas por germes multirresistentes (restrito a uso em CTI de grandes hospitais)
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RESISTNCIA AOS BETALACTMICOS

1)MODIFICAO DE PROTENAS 2)IMPERMEABILIDADE CELULAR 3)PRODUO DE
BETALACTAMASES

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Inibidores de Beta-lactamases

cido clavulnico: usado com

amoxicilina ou c/ ticarcilina Sulbactam: usado com ampicilina Tazobactam: usado com piperacilina

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Inibidores de betalactamases

Amoxicilina/clavulanato e

Ampicilina/sulbactam: Usado em otites, sinusites e DBPOC infectado com maior atividade contra Haemophilus influenzae. Primeira escolha em mordidas humanas e de animais. Estafilococos sensveis a meticilina.
50

Inibidores da Sntese Protica

As subunidades ribossmicas

envolvidas na traduo em procariotos so menores (30S & 50S) do que em eucariotos (40S & 60S)

51

52

Inibidores da Sntese Protica

Aminoglicosdeos: amicacina,
canamicina, espectinomicina,
estreptomicina, gentamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina

Tetraciclinas: tetraciclina,
clortetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina,

minociclina

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Inibidores da Sntese Protica

Macroldeos: eritromicina,
azitromicina, claritromicina,
roxitromicina

Cloranfenicol
cido fusdico
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AMINOGLICOSDEOS

Principal alternativa no tratamento da

sepse grave; No so absorvidos pela via oral; Entrada na bactria est relacionado a um mecanismo de transporte oxigniodependente (ausente em estreptococos, enterococos e anaerbios); So nefrotxicos e ototxicos.
55

MACROLDEOS

Eritromicina Azitromicina Claritromicina

CH3 O H3 C HO HO H3 C H5 C 2 O O OH CH3 O CH3 CHO 3 OCH3 OH

OH O

N(CH3) CH3

CH3

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MACROLDEOS

Macroldeos recentes inibem

Mycobacterium, protozorios (T. gondii, E. histolytica, P. falciparum), Campylobacter, Helicobacter, Borrelia, Neisseria & outros patgenos genitais;

Boa atividade contra patgenos

respiratrios e genito-urinrios; Complicaes no trato GI, principalmente; eritromicina.

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TETRACICLINAS
R1 R2 R3 R4 OH

OH

OH OH O

CONH2

Inibem a sntese protica prevenindo o amino-acil tRNA de entrar no stio aceptor do ribossomo
Semi-sintticas: doxiciclina, minociclina

Natural: clortetraciclina, oxitetraciclina e tetraciclina

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TETRACICLINAS

Ativas contra Gram (+), Gram (-),

espiroquetas, algumas micobactrias, E histolytica & plasmdios; Efeitos na dentio (quelante de Ca+2); comum intolerncia no trato GI.
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Chlamydia, Rickettsia, Coxiella,

CLORANFENICOL

Ncleo Nitrobenzeno Bloqueia a

peptidil transferase, bloqueando assim a ligao peptdica Bacteriostticos contra Gram (+), muitos Gram (-) (exceto P. aeruginosa), leptospiras, T. pallidum, clamdias, micoplasmas, ricktsias e vrios anaerbios Agente de segunda escolha devidos 60 aos efeitos na medula

cido Fusdico

Ativo contra a maioria dos cocos

Gram (+) e Gram (-), incluindo os MRSA Tem atividade contra micobacterias, G. lamblia e P. falciparum Utilizado em algumas infeces estafiloccicas e topicamente
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AO NO CIDO NUCLICO

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Atividade em cidos Nucleicos

Inibio da sntese de precursores:

Sulfonamidas e Trimetoprima

Inibio da replicao de DNA:

Quinolonas

Inibio da RNA polimerase:

Rifampicina
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Inibio da Sntese de Precursores

Trimetoprima - inibe a sntese do

folato necessrio para a sntese das purinas e pirimidinas por inibio enzimtica

Sulfonamidas - tambm inibe o folato,

s que em etapa distinta
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Inibio da Sntese de Precursores sntese do cido tetrahidroflico

cido p-amino benzico (PABA) + pteridina NH2
Di-hidropteroato sintetase NH2

X
cido di-hidropterico

SO2NH
Sulfonamidas Inibio por analogia estrutural

COOH

PABA

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Sntese do cido Tetrahidroflico (Cont.)

cido di-hidropterico

Di-hidrofolato sintetase

L-glutamina

cido Di-hidroflico

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Sntese do cido Tetrahidroflico (Cont.)

cido di-hidroflico
N H2N N NH2 OCH3 OCH3 OCH3

Di-hidrofolato redutase

Trimetoprima
O CH2NH C glu

X
N

OH

cido tetrahidroflico (THFA)

H2 N N N

cido Flico

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Sntese do cido Tetrahidroflico (Cont.)

cido tetrahidroflico (THFA)

Pirimidinas

Purinas
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Inibidores da Replicao do DNA

Quinolonas (c. nalidixico,

ciprofloxacina, norfloxacina, etc) - agentes que afetam a DNA girase

DNA girase necessria para o

espiralamneto do DNA
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Outros Agentes que Afetam c. Nuclicos

Rifamicinas (rifampicina) -

inibidores especficos da RNA polimerase DNA-dependente (bloqueia a formao de mRNA). Nitroimidazis (metronidazol) Quando reduzidos, reagem com o DNA, oxidando-o e causando ruptura da molcula. 70

Leso Membrana Citoplasmtica

Polimixina B: representante dos

antibiticos polipeptdicos; Efetivo contra Gram (-). Tem atividade contra P. aeruginosa;

Anfotericinas Ionforos
71

72

73

ANTIVIRAIS
Condies para o Emprego

de Antivirals HIV Hepatites B e C Herpes virus: HSV, VZV, CMV Influenza RSV Febre Lassa
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Antivirais contra HIV

Abacavir Didanosine Lamivudine Stavudine Zalcitabine Zidovudine

Inibidores de Protease Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir

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Antivirais contra vrus respiratrios

Influenza Amantadine Rimantadine Zanamivir Oseltamivir

RSV Ribavirin Parainfluenza ?Ribavirin

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Medicamentos Antimicoticos

Daktacorte; Nistatina;
Miconazol; Griseofluvina;
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Daktacorte:

Indicaes: infeces da pele,

causadas por dermatofitos ou leveduras. RAM: irritao cutnea que desaparece logo aps a interrupo do tratamento.
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 NISTATINA Indicao: candidiase oral e

vulvovaginal. RAM: diarria, vomito, nuseas, gosto amargo na boca.

MICONASOL: Indicao: Ptiriase e Eritasma. RAM: ardor e prurido local.

79

GRISEOFLUVINA: Indicao: para tratar infeces da

pele, couro cabeludo e das unhas. RAM: alergia com leses da pele, enjo, vmitos, diarria, dores de cabea, alteraes das clulas sanguneas.

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ANTIPROTOZORIOS
Os principais protozorios que produzem doenas em seres humanos so aqueles que causam Malria, Amebase, Leishaniose, Tripanossomase e Tricomonase.
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FRMACOS ANTIMALRICOS
Cloridrato de cloroquina, fosfato de cloroquina e sulfato de hidroxicloroquina (derivados da 4aminoquinolina).
Cloridrato Fosfato

de mefloquina.

de primaquina (derivado da 8-aminoquinolona de quinidina e sulfato de quinina.

Gliconato

A cloroquina e a hidroxicloroquina, tem a capacidade de interromper a sntese se protena no parasita.

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A HIDROXICLOROQUINA: constitui uma alternativa quando no se dispe de cloroquina. Para tratar malaria causada por cepas de P. falciparum resistentes cloroquina a mltiplos frmacos, a quinina constituem o frmacos de escolha e administrada com agentes anti-malricos de ao mais lenta. A PRIMAQUINA: o frmaco de escolha em combinao com a cloroquina no tratamento da malria por P. malria, P. vivax e P. ovale.
83

A MEFLOQUINA: utilizada para tratar malria causada por P. falciparum e tambm na profilaxia de infeces pelo parasita da malria, incluindo cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina. A QUINIDINA: deve ser administrada por via parenteral no tratamento de malria em pacientes que no podem tolerar a terapia oral.
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ATOVAQUONA: Inibe o transporte de eltrons, causando reduo da atividade de vrias enzimas das mitocndrias. Por sua vez, esse efeito inibe a sntese de cido nuclico e do trifosfato de adenosina.

85

FURAZOLIDONA: Pode matar as bactrias e protozorios ao interferir em seus sistemas enzimticos e ao inibir a monoamina oxidase.
IODOQUINOL: um amebicida de contato, que atua diretamente sobre os protozorios presentes no TGI.

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MERTONIDAZOL: Destri as bactrias, as amebas e o trichomonas ao romper o DNA e ao inibir a sntese de cidos nuclicos, causando finalmente a morte celular. PENTAMIDINA: Interferem na sntese de DNA, RNA, fosfolipdio e protenas pelos microrganismos.

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ANTIHELMINTICOS:

Os frmacos anti-helmnticos atuam por narcose ou paralisia do verme, ou lesando a sua cutcula, acarretando na digesto parcial ou rejeio do verme por mecanismos imunolgicos.
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BENZIMIDAZIS: Incluem mebendazol, tiabendazol e albendazol. Representam agentes de largo espectro e constituem um dos principais grupos de anti-helmnticos utilizados na clnica. O mebendazol rapidamente absorvido por via oral. O tiabendazol rapiudamente absorvido pelo trato gastrintestinal.
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PIPERAZINA: utilizada para tratar as infeces causadas por nematides (Ascaris lumbricoides e Enterobius Vermicularis).

Inibe a transmisso neuromuscular no verme de forma reversvel, provavelmente ao atuar como GABA, o neurotransmissor inibidor. Os vermes so expelidos ainda vivos.
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OXAMNIQUINA: utilizada no tratamento da esquistossomose; seu mecanismo de ao pode envolver a intercalao no DNA, enquanto a sua ao a capacidade do parasita em concertar substancias.

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