Karlatrmal Genomik

Genom projeleri, molekler evrim biyologlarnn trler arasnda karlatrdklar DNA dizilerinin artmasn ve daha doru sonular elde edilmesini salamtr. Bu durum yeni Karlatrmal Genomik bilimini dourmutur.

Tamam Dizilenmi Genomlar

7 karyot+insan 16 arkea 100 bakteri >600 virs

Karlatrmal Genomik Nedir?

Kaltmsal hastalklar, genlerin fonksiyonlar ve evrim ile ilgili almalar iin farkl trlerin genetik materyallerinin karlatrlmas ve analiz edilmesidir.

Neden Karlatrmal Genomik?

Genom seviyesinde farkl trler arasnda neler tek? neler ortak? bize syler. Genom karlatrmalaryla, daha nce tanmlanm olan genlerin fonksiyonlar ve etkileimleri hakknda bize fikir verir.

Paralog ve ortolog genlerin ayrt edilmesi

nsan genleri ve dier DNA blgelerinin fonksiyonlar, dk organizmalardaki almalar ile belirlenebilir.

 Byk Aratrma Sahas

Genomlar arasnda farkllklar ve benzerliklerin anlalmas Yeni genomlarn gen fonksiyonu, ekzonlar gibi zelliklerinin belirlenmesi ve esas olarak evrim almalar (molekler filogenetik) Byk genomik dizilerin karlatrlmas iin etkili algoritmalarn gelitirilmesi

Genom Boyutu
DNA Protein Fonksiyon Organizma Populasyon

Boyut ve karmakl iin btn genomdaki genlerin says Geleneksel homoloji-temelli yaklamlara alternatif yeni nonhomoloji-temelli yaklamlar

Uygulanan Yntemler

Belirlenmi eitli genomlardaki benzer genlerin zellik ve fonksiyonel korelasyonunun aratrlmasnda;

Filogenetik profil karlmas Kromozomal yaknlk Domain fzyonu

Uygulanan Yntemler

Filogenetik profil karlmas

Ortolog genler arasnda fonksiyonel balantlarn anlalmasnda uygulanmaktadr. Filogenetik dalmlar uygun olduunda bu yntem ile genler birbirleriyle balantl bulunmaktadr.

Uygulanan Yntemler

Kromozomal yaknlk

eitli genomlarda genlerin kromozomlardaki yaknlklarnn aratrlmasdr.

Uygulanan Yntemler

Domain fzyonu

Genlerin ortologlar dier organizmalarda fzyon oluturup oluturmadna baklarak, farkl nonhomolog genlerinde birbirleriyle olan fonksiyonel ilikileri aratrlmaktadr.

Byk genomik dizilerin karlatrlmas iin etkili algoritmalarn gelitirilmesi

Pajek program kullanlarak yaplan analizler H. Pylori genomunun bilinen 43 mikrobiyal genom arasnda yaplan karlatrma

Algoritmalarn Gelitirilmesi

Benzerlik yaklam

Eleen nkleotidlerin maksimum sayda bulunmas

J Mol Bio. 1970:48;443-453.

Mesafe yaklam

Elemeyenlerin minimum sayda bulunmas

Adv Math. 1976: 20;367-387.

Bilgisayar programlar

ok saydaki dizilerin incelenmesi, r;Clustal

Trends Biochem Sci. 1998:23;403-405.

Molekler Filogenetik

Evrimsel aalar, iki yada daha fazla dizinin benzerlik (dizi homolojisi) derecelerine gre atasal dizilerin belirlenmesi ile oluturulabilmektedir.

Evrimsel Aalarn Oluturulmas

Farkl organizmalar (diziler) eksternal nodlar olarak gsterilirken, iki yada daha fazla organizmann birleen kollarla atasal formu internal nod olarak gsterilmektedir. Aalar iki tiptir;
Unrooted aa Sadece organizmalar arasndaki akrabal gstermektedir. Rooted aa Evrimsel geliimi ve atasal kkeni de gstermektedir.

Evrimsel Aalarn Oluturulmas

Farkl yaklamlar;

Mesafe Matriks Metodu Maksimum Parsimony Metodu Maksimum htimal Metodu

Oluturulan evrimsel aalarn doruluunun test edilmesinde kullanlan istatistiksel yaklamlar;

Monte-Carlo simulasyonunun bir formu olan bootstrapping metodu

Mesafe Matriks Metodu

En sk uygulanan metot Diziler arasnda evrimsel mesafeleri lebilmek iin diziler tablo haline getirilir. Diziler arasnda farkl nkleotidlerin oran belirlenir. En dk mesafe skoru, iki dizinin bir kk ile bal olduklarn gsterir. Ancak sonular molekler zaman ile uyumlu olmaldr.
6/30
3/30

Dier Alternatif Metodlar

Maksimum Parsimony Metodu

Evrimsel basamaklarn minimum sayda kullanlmas esasna dayanr. En az deiikliklerde akrabalk ilikilerinin gsterilmesinde nem tamaktadr.
Mmkn olabilecek btn aalar meydana getirilerek yaplmaktadr. Az sayda dizinin mevcut olduu durumlarda kullanlabilmektedir.

Maksimum htimal Metodu

Bootstrapping Metodu

statistiksel olarak yaplan bu ilemde, orijinal bilgiler alt gruplara ayrlr. Deerlendirilecek ksm (17-30) ayrlr, dier ksm (1-16) tutulur. Ayrlan ksmdan rasgele blgeler seilerek yeni pseudodiziler oluturulur ( tekrarlanan 2,9,5,14, vb veya karlan 17,21,23 vb). Bu ilem istatistiksel olarak 1000 yada daha fazla sayda tekrarlanr ve bir bootstrap deeri verir. Bu deerin %100e yakn olmas, simulasyonlar sonucu hangi iki dizinin akrabalk ilikisinin fazla olduunu gstermektedir.

Yeni Bilgisayar Programlar

Geni boyutlardaki genom dizilerinin incelenmesinde kullanlan bu programlar, evrimsel akrabalklarn ve iyi korunmu dizilerin tanmlanmasnda nem tamaktadr. rnein;

VISTA

http://www-gsd.lbl.gov/vista

50 kb genomik dizideki insan KIF3 ve IL4 gen dizilerinin kpek ve faredeki ortolog diziler ile VISTA grafiinde karlatrlmas

Dier Servis ve Arama Motorlar

EnteriX enterik bakteriler http://bio.cse.psu.edu/pipmaker/ UCSC (University of California at Santa Cruz) memeliler, kurtuklar, 13 vertebral http://pipeline.lbl.gov Ensembl memeliler, balklar, bcekler, kurtuklar http://www.ensembl.org/ GALA (Genome Alignment and Annotation Database) insan, fare, san http://bio.cse.psu.edu/

Analizlerin Sonular

Tm genom kyaslamalarnda insan genom dizilerinin fareninkiyle ~%40nn uyumlu olduu belirlenmitir. Bu ok tekrarl DNA dizileri 2 snfa ayrlmtr.

Soy-spesifik tekrarlar

Eski korunmu tekrarlar

Ortak bir atadan insan ve farelerin ayrlmasndan sonra meydana gelen yer deitirmelerdir (en son 80-100 MYr). nsanda genomun %24.4, farede genomun %32.4
Ortak ata ve ortolog insan ve fare tekrarlar olup 80-100 MYrdan daha eski olduklar belirlenmitir. nsanda %22 iken, fare genomunda %5 olup byk oranda deimitir.

Genom Dizileme Sonularndaki Srprizler

1mm uzunluundaki ~1000 hc.li nematod kurtuunun gen saysndan sadece 1.5 kat daha fazla gene sahip olduumuzu veya daha kompleks olan meyve sineinden kck bir kurtuun binlerce daha fazla gene sahip olduunu kim tahmin ederdi?

Biyolojik Komplekslik ile Gen Saysnn likisi

Sonuta, vertebral genomlarn vertebrasz genomlardakine gre kabaca iki kat ve bunlarnda tek hcreli canllardan ok daha fazla gen saysna sahip olduklar belirlenmitir.

Genom Fonksiyonunun Anlalmas

Benzer genomlar arasnda fonksiyonel blgelerin belirlenmesi

Protein kodlayan genlerin tanmlanmas Kodlama yapmayan RNA genlerinin tahmin edilmesi Kodlamayan DNA blgelerinin trler arasndaki benzerliklerinin incelenmesi Reglatr dizilerin belirlenmesi

Karlatrmal Proteomiks

Protein karlatrmalar, eitli model organizmalarn genomlar ile insan genomu kyaslanmas sonucu genlerin evrim srecindeki pozisyonlar hakknda bilgiler salamtr. Ayrca, protein domainleri, motifler ve dier komponentler hakknda bilgi salamaktadr.

Tahmini insan ve fare protein homologlarnn taksonomik dalmlar

Farkl Filogenetik Mesafelere zaman Yaklam

4 farkl organizmann filogenetik aataki pozisyonlar grlmekte

ada trler
Multiselller organizmalarda proteinlerin temelleri neler?

Organizmalarn zelliklerinden sorumlu diziler neler?

Seleksiyonda etki gsteren diziler neler?

Bizi nsan Yapan Nedir? Biz Nereden Geldik?

Cevaplardan biri, yaammz iin gerekli olan sahip olduumuz tm genomumuz, genlerimiz ve bunlarn rnleridir. lk 1995 ylnda balayan genom projelerinden elde edilen veriler, bizi dier trlerden ayrtan molekler farkllklar gstermeye balamtr. Filogenetik gruplar arasnda insanlarn yeri belirlenmitir. Evrimsel srete biz, karyotlar, metazoalar, bilateryanlar, klomallar, dterostomlar, kordallar, kraniallar, vertebrallar, gnatostomlar, amnionlular, teryan memeliler, katarrhin primatlar, hominoidler ve hominidlerdeniz.

Farkllklar Oluturan Nedir?

Gen ekspresyonu ile ilikili eitli zellikler trler arasnda farkllklar oluturmaktadr. rnein;

Operonlar: transkripsiyonel reglasyonda DNA metilasyonu Genomik imprinting: zellikle memelilerde Adaptasyonlar:
mmn sistem, hormonlarla ilikili XY cinsiyet farkllamas, X inaktivasyonu, plasentasyon gibi

Gelitirilen Programlar

http://pga.lbl.gov/

PGA program, 2000 ylnda NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute) balatt. Kalp, Ac, kan ve uyku sal ve hastalklar ile ilikili fonksiyonel genomik aratrmalar iermektedir. eitli karlatrmal genomik yaklamlarn kullanarak, kardiyovaskler sistemde etkili genleri ve bunlarn ekspresyonlarn regle eden elementlerin fonksiyonlarnn tanmlanmas amalanmtr.

Kardiyovaskler Karlatrmal Genomik Veritaban (CVCGD)

Bilinen kardiyovaskler genlerin nemli biyolojik durumlardaki reglasyonlarnn anlalmasnda bu veritaban kullanlmaktadr. 4 yllk periyot da yaklak 200 genin karakterizasyonlar yaplmtr. Genler hakknda OMIM, insan ve fare Gen Bankalarna da ulamak mmkndr. CVCGDde arama yaplmas

Gen adlar ve ksaltmalarna gre Alfabetik sralamaya gre Kategorilere gre (hastalk gruplar)

Heart and Vascular Development Blood Pressure/kidney Blood Pressure/homeostasis Atherosclerosis Thrombosis Hypertrophy and Heart Failure

4 gen 17 gen 55 gen 82 gen 35 gen 23 gen

Sonu

Genom projeleri devam etmekte ve liste uzamaktadr. Genomik karlatrmalar sonucunda elde edilen bilgiler hzla artmakta ve gelitirilen programlar sayesinde bilgiye ulama kolaylamaktadr. Karlatrma analizlerinin gcn kavrayan nsan Genom Projesi sayesinde, yakn gelecekte aratrmaclar tarafndan pek ok sonu ortaya kacaktr.