Metabolismo do Colesterol

Roteiro para Estudo

Origem do colesterol Precursores da sntese de colesterol (Fontes de carbonos, de ATP e de NADPH) e momento metablico de sua sntese Etapas da sntese de colesterol Regulao da sntese de colesterol Esterificao do colesterol (papel da ACAT e da LCAT) Transporte do colesterol: a) metabolismo das quilomicras, VLDL, IDL e LDL b) receptores LDL de alta e de baixa afinidades c) papel do colesterol intracelular na captao de LDL d) papel da HDL no transporte reverso do colesterol

Origem do Colesterol Endgeno

Local da Sntese de Colesterol

No RE e no citosol de todos os tecidos, principalmente o fgado, intestino, alm de adrenal e gnadas

Momento Metablico da Sntese de Colesterol

Durante o estado alimentado, quando h uma ingesto insuficiente de colesterol para suprir a demanda.

Glicognio

Fontes de Carbono e Energia para a Sntese de Colesterol

Glicose da dieta
Ciclo das Pentoses NADPH NADPH cidos Graxos da dieta Aminocidos cetognicos da dieta

Colesterol
ATP

Piruvato

Piruvato

Malato

Glicose da dieta

Oxaloacetato Ciclo Krebs

Acetil-CoA

Protenas

Oxaloacetato

Acetil-CoA

Citrato

Citrato

As etapas da sntese de colesterol a partir da acetil-CoA e do acetoacetil-CoA

Tiolase (citoslica)

HMG-CoA sintase (citoslica)

HMG-CoA redutase (retculo endoplasmtico)

Formas do Colesterol

Colesterol

ster de colesterol (colesterol + cido graxo)

Esterificao do Colesterol Intracelular

Ao da Acil-CoA Colesterol Aciltransferase (ACAT)

O colesterol intracelular (biossntese ou dieta) pode ser esterificado

Regulao da Sntese de Colesterol

A reao catalizada pela HMG-CoA redutase a etapa limitante da biossntese de colesterol

Smith et al.,1995

Regulao da Sntese de Colesterol

A sntese do mRNA para a HMG-CoA redutase controlada pela famlia de protenas SREBPs. A SREBP-1 uma protena integral de membrana do ER. Sua poro N-terminal ativa a transcrio da HMG-CoA redutase.

Smith et al., 2004

Regulao da Sntese de Colesterol

A estabilidade da HMG-CoA redutase e de seu mRNA afetada pelo colesterol intracelular e e sais biliares. Estes estimulam a protelise destas molculas.

Smith et al., 2004

A HMG-CoA redutase regulada por fosforilao, sendo ativada pela insulina e inibida pelo baixo nvel de ATP (alta necessidade energtica), pelo glucagon e pelo colesterol intracelular. +
ATP

Regulao da Sntese de Colesterol

+
Smith et al., 2004

Regulao da Sntese de Colesterol

O mevalonato inibe a ao da HMG-CoA redutase
HMG-CoA HMG-CoA redutase

Mevalonato

Colesterol

Regulao da Sntese de Colesterol

As estatinas como a provostatina, a lovostatina a compactina e a sinvastatina so utilizados no tratamento da hipercolesterolemia elas inibirem a HMG-CoA redutase
HMG-CoA
HMG-CoA redutase Mevalonato

Colesterol

Regulao da Sntese do Colesterol

O colesterol estimula a ACAT Colesterol
+
Acil-CoA Graxo

ACAT

SHCoA

ster de Colesterol

Destinos do Colesterol

Transporte do Colesterol
Dieta ou Biossntese

Colesterol + steres de colesterol

Colesterol + steres de colesterol

Quilomcron

5%

Colesterol + steres de colesterol

Tecidos Extra-hepticos

Transporte do Colesterol

Biossntese Colesterol + steres de colesterol VLDL (LDL)

Colesterol + steres de colesterol

Tecidos Extra-hepticos

Transporte do Colesterol

VLDL (LDL)

Colesterol + steres de colesterol

HDL

steres de colesterol

IDL/LDL
Tecidos Extra-hepticos

Transporte do Colesterol

Transporte do Colesterol
As lipoprotenas transportadoras de colesterol e steres de colesterol
High-density lipoprotein

Quilomcrom

Very low density lipoproteins

Low-density lipoprotein

Transporte do Colesterol
As lipoprotenas transportadoras de colesterol e steres de colesterol

Transporte do Colesterol
Funes da HDL
Transferir as protenas para outras lipoprotenas Retirar os lipdios de outras lipoprotenas Retirar o colesterol das membranas celulares Converter o colesterol em steres de colesterol atravs da lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) Transferir os steres de colesterol para outras lipoprotenas, os quais so transportados para o fgado Transportar os steres de colesterol para o fgado

Transporte do Colesterol
Papel da HDL na Transferncia de Protenas:
a HDL fornece as protenas ApoCII e Apo E para o quilomcron nascente, transformando-a em quilomcron maduro.

Apo A Apo CII

HDL

Apo B-48
Quilomcron Nascente

Apo E

Apo A

Apo B-48 Apo CII

Quilomcron Maduro

HDL

Apo E

Transporte do Colesterol
Papel da HDL na Transferncia de Protenas:
aps a ativao da lipoprotena lipase (LPL) o quilomcron maduro devolve para a HDL a protena ApoCII transformando-se em quilomcron remanescente.

Apo A

Apo B-48 Apo CII Apo E

Quilomcron Maduro

HDL

Apo A Apo CII

HDL

Apo B-48 ApoE

Quilomcron Remanescente

Transporte do Colesterol
Linfa Capilares Quilomcron Nascente Quilomcron Nascente

Quilomcron Nascente

Quilomcron Maduro

Cl. Intestinal

CE TG Apo CII +

L P L

AG

CO2 + H2O
Msculo

Receptores Quilomcron (Apo E)

AG + Glicerol

A G

Estoque de TG
Adipcito

AG Colesterol Aminocido Glicerol

Digesto lisossomal

Fgado

TG = triacilglicerol CE= ster de colesterol LPL = lipoprotena lipase AG = c. graxo

Transporte do Colesterol
Papel da HDL na Transferncia de Protenas:
a HDL fornece as protenas ApoCII e Apo E para a VLDL nascente, transformando-a em VLDL maduro.

Apo A Apo CII

HDL

Apo B-100
VLDL Nascente

Apo E

Apo A

Apo B-100 Apo CII

VLDL Maduro

HDL

Apo E

Transporte do Colesterol
Papel da HDL na Transferncia de Protenas:
aps a ativao da lipoprotena lipase (LPL) a VLDL devolve para a HDL a protena ApoCII transformando-se em IDL.

Apo A

Apo B-100 Apo CII Apo E

VLDL

HDL

Apo A Apo CII

HDL

Apo B-100
Apo E
IDL

Transporte do Colesterol
Papel da HDL na Transferncia de Protenas:
a IDL devolve para a HDL a protena Apo E transformando-se em LDL.

Apo A Apo CII

HDL

Apo B-100 Apo E

IDL

Apo A Apo CII Apo E

HDL

Apo B-100
LDL

Transporte do Colesterol
Papel da HDL na Transferncia de Lipdios:
Alm de protenas, a HDL retira colesterol dos tecidos extra-hepticos e das lipoprotenas. A protena ABC1 transfere o colesterol da face interna para a face externa da membrana plasmtica, e a HDL capta-o.

Lipoprotenas
Colesterol

Tecidos Extra-hepticos
Colesterol
ABC1

Colesterol

HDL

Transporte do Colesterol
Papel do HDL na Esterificao do Colesterol pela LCAT
A LCAT associa-se HDL na corrente sangnea, esterifica o colesterol retirado dos tecidos e das lipoprotenas.

Transporte do Colesterol
Papel do HDL na Esterificao do Colesterol pela LCAT
A LCAT ativada pela protena Apo-A1 da HDL

Apo A1
ster de Colesterol

Lipoprotenas

+ LCAT

Colesterol Tecidos

HDL

Transporte do Colesterol
Papel da HDL na Transferncia de Lipdios Ao da CETP
A protena de transferncia de ster de colesterol (CETP) transfere os teres de colesterol (CE) da HDL para a VLDL, IDL e LDL em troca de triacilgliceris (TG)

Transporte do Colesterol
Papel da HDL na Transferncia de Lipdios
A HDL pode trocar lipdios com as lipoprotenas, dependendo da concentrao destas na corrente sangnea.

TG
CE VLDL

TG CE
IDL

TG

CE
LDL

TG CE

CE

TG

TG CE

TG CE
HDL

Transporte do Colesterol
Papel da HDL na converso de VLDL em LDL:
A LDL possui apenas a apoprotena B-100 e maior contedo de steres de colesterol quando comparada VLDL e IDL.

Apo B-100

Apo B-100

TG
CE

Apo B-100
TG

Apo CII
VLDL

TG CE
Apo E
IDL

Apo E

CE
LDL

Transporte do Colesterol
Durante a converso de VLDL em LDL, h a exposio da Apo B-100 que pode ser reconhecida pelo receptor LDL.