ESCLEROSIS MULTIPLE

DR JORGE ABEL FELIX FELIX NEUROLOGO

Generalidades

La EM es una afeccin inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central La EM ocurre un 50% ms frecuentemente en las mujeres que en los hombres (3/2) La edad media de aparicin es 29-33 aos pero la gama de edades de aparicin es muy amplia, aproximadamente 10-59. Aproximadamente 2.5000.000 personas padecen esclerosis mltiple.

Etiopatogenia de EM

Han sido postuladas tres hiptesis :

1) La existencia de una infeccin viral persistente; 2) La presencia de un proceso autoinmune con prdida de la tolerancia hacia antgenos de la mielina; y 3) La presencia de un fenmeno de mmica molecular entre antgenos virales y protenas de la mielina.

Epidemiologia

La EM fue descrita hace ms de 100 aos pero su causa permanece desconocida. a) Los estudios de prevalencia han permitido apreciar una distribucin irregular a lo largo del mundo, detectndose mayores frecuencias entre los 40 y 60 grados de latitud norte y aprecindose un fenmeno muy similar en el hemisferio sur.

b) existen variaciones en la incidencia de la EM a lo largo del tiempo. Se han apreciado aumentos y tambin disminuciones de incidencia Se han descrito focos (excesos de frecuencia) y epidemias (exceso de frecuencia respecto a lo esperado derivado de una fuente comn o propagada). Ambos tipos de hallazgos apoyan la existencia de un factor ambiental

Los estudios tnicos han permitido establecer que existen poblaciones aparentemente resistentes a la EM lapones, indios de Norteamrica, gitanos hngaros, etc. Estos estudios han reconocido la importancia del antecedente escandinavo. Los estudios genticos de caso-control han identificado como un determinante gentico para la EM al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), localizado en el brazo corto del cromosoma 6.

d) Los estudios familiares han permitido saber que la EM es de 10-50 veces ms frecuente en los parientes de afectos de la enfermedad, que en la poblacin general, dependiendo del grado y el sexo. La concordancia entre gemelos monozigotos es del 40%, frente al 4% en gemelos dizigticos. Esto favorece la hiptesis gentica.

e) Estudios en emigrantes. Se ha podido constatar la existencia de un periodo susceptible entre los 10-15 aos de edad, y que el periodo de latencia es de 18-19 aos , apoyando la hiptesis ambiental.

Hiptesis ambiental.

- La prevalencia vara alrededor del mundo. - La incidencia ha cambiado en periodos cortos de tiempo, lo que se explicara mejor por una alteracin ambiental que gentica. - Se han descrito focos y epidemias. - La susceptibilidad a la EM puede modificarse por la emigracin en edades crticas, en particular en torno a la pubertad. - La susceptibilidad en la descendencia de los emigrantes difiere de la de sus progenitores.

Hiptesis gentica.

- Ciertos grupos tnicos son resistentes. - Existe una asociacin con los antecedentes escandinavos. - Existe una asociacin con los genes clase II de la regin HLA, DR2 - La concordancia entre GMZ es del 40% frente al 4% en GDZ.

Patolgicamente

EM se caracteriza por la presencia de lesiones del SNC (placas) que consisten en reas de desmielinizacin de localizacin perivascular, que se localizan especialmente en la regin periventricular, cuerpo calloso, nervios pticos, tronco del encfalo, cerebelo y mdula espinal. Los constituyentes principales de las lesiones activas son linfocitos T activados y macrfagos, un hallazgo que sugiere que est en marcha un proceso inmunolgico activo. Las lesiones antiguas contienen menos clulas inflamatorias y presentan gliosis.

diagnstico clnico

presencia en el examen fsico de signos que evidencian compromiso de la sustancia blanca con dos caractersticas fundamentales: 1) Diseminacin temporal

2) Diseminacin anatmica.

La diseminacin temporal

Presentacin de sntomas y signos en forma de mltiples episodios (brotes) seguidos de desaparicin de los sntomas con restauracin de la funcin, fenmeno conocido como remisin. La severidad de las exacerbaciones es variable y depende del rea y volumen de parnquima comprometido. La aparicin gradual de dficit neurolgicos, (progresin) puede estar asociada o substituir las exacerbaciones y remisiones, determinando diferentes cursos evolutivos de la enfermedad.

ESCLEROSIS MULTIPLE EN PEDIATRIA

El diagnstico en la edad peditrica constituye un reto para el clnico. Del total de casos detectados,3 a 5% ocurren en menores de 15 aos; es ms frecuente en mujeres con una relacin M/H de 3:1 en nios y de 2:1 en la poblacin general.
Dr. David Lyncet-Mejorado/Bol Med Hosp Infant Mex/Pags:40-46/ 2006

ESCLEROSIS MULTIPLE EN PEDIATRIA

Las manifestaciones clnicas de la EM se relacionan con la edad, siendo frecuentes la ataxia y hemiparesia corporal, as como crisis convulsivas en menores de seis aos.

En nios mayores de 10 aos hay sntomas sensoriales puros en 26.4%, neuritis ptica en 14%, diplopa en 11%, dficit motor puro en 11% y ataxia en 5%.
Dr. David Lyncet-Mejorado/Bol Med Hosp Infant Mex/Pags:40-46/ 2006

ESCLEROSIS MULTIPLE EN PEDIATRIA

La EM en edad peditrica generalmente es menos grave que en la adulta, aunque si se presenta en edades muy tempranas generalmente su pronstico es reservado, con crisis convulsivas o formas primarias progresivas.

Dr. David Lyncet-Mejorado/Bol Med Hosp Infant Mex/Pags:40-46/ 2006

La diseminacin anatmica

A nivel de SNC que puede ser evidenciada por el examinador, es menor que la demostrada por la utilizacin de tcnicas de exmenes complementarios tales como RMN o potenciales evocados somatosensitivas, visuales y auditivos.

Criterios de Shumacher ( 1965 )

Examen neurolgico alterado en SNC Historia que indique compromiso de dos o mas partes del SNC Compromiso del SNC siguiendo alguno de los siguientes patrones: a) Dos o ms episodios de al menos 24 horas de duracin y separados al menos por 30 das b) Lenta progresin de los sntomas y signos durante al menos 6 meses. Pacientes entre 10 y 50 aos al inicio de los sntomas Signos y sntomas que no pueden ser explicados por otras afecciones.

Criterios de Poser (1983 )

A. Definida Clnicamente

B. Definida apoyada por laboratorio C. Probable clnicamente D. Probable apoyada por laboratorio

Criterios de Poser (1983 )

A. Definida Clnicamente 1.- Dos brotes y evidencia clnica de dos lesiones separadas. 2.- Dos brotes y evidencia clnica de una lesin y evidencia paraclnica de otra lesin separada.

Criterios de Poser (1983 )

B. Definida apoyada por laboratorio

1.- Dos brotes, evidencia de una lesin clnica paraclnica y LCR: BO/IgG 2.- Un brote, evidencia clnica de dos lesiones separadas y LCR: BO/IgG 3.- Un brote, evidencia clnica de una lesin y evidencia paraclnica de otra lesin separada y LCR: BO/IgG

Criterios de Poser (1983 )

C. Probable clnicamente
1.- Dos brotes, evidencia clnica de una lesin 2.- Un brote y evidencia clnica de dos lesiones separadas.

3.- Un brote, evidencia clnica de una lesin y evidencia paraclnica de otra lesin separada.

Criterios de Poser (1983 )

D. Probable apoyada por laboratorio

1.- Dos brotes y LCR: BO/IgG.

Criterios de Paty ( RMN )

1.- Fuertemente sugestiva A.Cuatro lesiones(mayor de 3mm) B.Tres lesiones (una periventricular)

2.- Sugestiva A. Tres lesiones B. Dos lesiones (una periventricular)

3.- Probablemente sugestiva A. Dos lesiones B. Una periventricular

1. McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD, McFarland HF, Paty DW, Polman CH, Reingold SC, Sandberg-Wollheim M, Sibley W, Thompson A, van den Noort S, Weinshenker BY, Wolinsky JS. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001 Jul;50(1):121-7.

Clasificacin:
EM a recadas y remisiones (EM RR):

Es la forma clnica ms frecuente Se caracteriza por la presencia de recadas o brotes y perodos de remisin. Los perodos entre recadas se hallan libres de progresin. Recada o brote es la aparicin de nuevas evidencias de disfuncin neurolgica con una duracin de al menos 24 horas, y en la cual se han excluido otras causas tales como fiebre o trastornos metablicos. Remisin es la mejora de signos o sntomas que se hallaron presentes durante al menos 24 horas. Dicha mejora debe durar al menos 30 das para ser considerada significativa.

EM primaria progresiva (EM PP):

En menos del 20% existe progresin de la enfermedad desde el comienzo con mesetas ocasionales y mejora leve temporaria. El elemento esencial de la forma PP es un empeoramiento gradual casi continuo con fluctuaciones menores pero sin recadas claramente definidas.

EM secundaria progresiva (EM SP):

Se presenta inicialmente como EM RR seguida de progresin con o sin recadas, remisiones incompletas y mesetas ocasionales. Frecuencia menos de 40%

EM progresiva con recadas (EM PR):

Se presenta como una forma progresiva desde el comienzo, con recadas claramente definidas, con o sin recuperacin completa; los perodos entre recadas se hallan caracterizados por progresin continua.

EM Benigna:

En esta forma clnica el paciente permanece funcionalmente estable en todos los sistemas neurolgicos 15 aos despus del comienzo de la enfermedad. Comprende menos del 20% de los casos.

EM Maligna:

Esta forma clnica es de curso rpidamente progresivo, con discapacidad significativa en mltiple sistemas neurolgicos o muerte en un corto perodo luego del inicio de la enfermedad.

signos y sntomas

EM se caracteriza por una gran variedad de signos y sntomas, en ocasiones el inicio del cuadro es monosintomtico, con un patrn de desmielinizacin anatmicamente restringido. Estos cuadros monosintomticos pueden preceder en varios aos el desarrollo de un proceso desmielinizante ms extenso. Entre estos sndromes desmielinizantes aislados deben consignarse:

1) Neuritis ptica; 2) Mielitis; 3) Ataxia cerebelosa; 4) Oftalmopleja internuclear.

Neuritis optica

La probabilidad de que un paciente con NO desarrolle EM es alta. Segn algunas estadsticas la mitad de los pacientes con NO desarrollarn EM en un perodo de 15 aos. La utilizacin de RMN representa un importante elemento para estimar el riesgo de conversin de NO en EM clnicamente definida.

Mielitis

La mielitis transversa aguda (MTA) es otro sndrome desmielinizante aislado comn, pero con menor riesgo para desarrollar EM que la neuritis ptica.

La resonancia magntica

(RM) es el mtodo paraclnico ms sensible en el diagnstico de esclerosis mltiple (EM), mostrando alteraciones en el 95% de pacientes con EM clnicamente definida. La RM aparte de identificar las placas desmielinizantes, tiene un papel esencial como marcador pronstico en las fases iniciales de la enfermedad y en la evaluacin de la eficacia de los tratamientos.

La resonancia magntica

Las secuencias T2 se usan en el estudio de la historia natural de la EM. Estudios longitudinales han demostrado lesiones de nueva aparicin con una frecuencia de 5 a 10 veces superior que los episodios de recurrencias clnicas. Ello permite afirmar que la EM es una enfermedad progresiva an en fases de remitencia clnica.

La resonancia magntica

Las secuencias T1 en combinacin con contraste paramagntico permiten identificar aquellas lesiones que muestran actividad inflamatoria, y que pueden considerarse agudas. La mayora de lesiones de nueva aparicin visibles en T2 muestran inicialmente, un realce en las secuencias de T1 con contraste, lo cual refleja la existencia de una alteracin en la permeabilidad de la barrera hematoenceflica. Esta alteracin en la barrera hematoenceflica es reversible y dura menos de 1 mes.

Estudio combinado crneo cervical en un paciente diagnosticado de una esclerosis mltiple en forma remitente-recurrente, con escasa afectacin clnica.

Estudios neurofisiolgicos en el diagnstico de EM

Objetivos: 1) Confirmar la existencia de sntomas que no se manifiestan por hallazgos objetivos durante el examen fsico (parestesias o visin borrosa), y 2) Evidenciar lesiones asintomticas diseminadas en espacio.

estudios neurofisiolgicos

de las vas visual - (PEV) es el ms frecuentemente comprometido, alterado 80 % de los pacientes con EM definitiva y 50-60% de los pacientes con formas posibles o probables somatosensitiva - (PESS) estan afectados en el 69 % de los casos de EM definitiva auditiva - (PEAT) slo estan alterados en el 51 % de los casos de EM definitiva

Potencial evocado visual normal y patolgico

PEAT normal y patolgico

Estudios neurofisiolgicos
La prolongacin de las latencias de los potenciales evocados sugiere desmielinizacin. La disminucion de la amplitud es anormal pero no sugiere desmielinizacin. Las anormalidades de los estudios neurofisiolgicos no son especficas de EM. Si existen claras evidencias clnicas de compromiso de un sistema particular (por ejemplo el sistema visual) no se requiere su evaluacin neurofisiolgica.

LCR
1. Examen fsico-qumico:

Celularidad - normal en 2/3 de los pacientes. En 33% de los casos puede existir un ligero incremento de la celularidad: 10-20 clulas mononucleares/mm3. Valores mayores de 50 clulas/mm3 alejan el diagnstico de EM. Protenas totales - dentro de lmites normales en 6075% de los pacientes. Puede existir incremento de la proteinorraquia, pero poco significativos. Valores superiores a 100 mg/dl alejan la sospecha diagnstica de EM. No se describen alteraciones en los valores de glucorraquia.

LCR
2. Inmunoglobulinas:

Incremento de IgG dentro del LCR se debe a dos factores: a) incremento de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica (BHE), b) incremento de la sntesis intratecal de IgG. Para valorar la sntesis intratecal de IgG deber considerarse la relacin entre IgG y albmina en LCR y en plasma. Un incremento en el ndice de IgG (>0,7) esta presente en el 92% de los pacientes con EM clnicamente definida. Incrementos del ndice pueden observarse tambin hasta en un 50% de los pacientes con otras afecciones inflamatorias o infecciosas del SNC.

LCR
3. Bandas oligoclonales (BOC):

Son la expresin cualitativa de un incremento de inmunoglobulinas intratecales. La demostracin de dos o ms bandas de IgG en el LCR con ausencia en el suero es patognomnico de sntesis intratecal. La existencia de BOC ha sido demostrada en ms del 90% de los pacientes con EM clnicamente definida. BOC no son especficas de EM y pueden ocurrir en otras patologas que presenten una respuesta inmune asociada. La combinacin de las frmulas utilizadas para la deteccin intratecal de IgG y la determinacin de BOC permiten identificar 99% de los pacientes con EM

Diagnsticos diferenciales

no existe un test diagnstico especfico para el diagnstico de EM. hallazgos que sugieren error diagnstico en EM: 1. Ausencia de compromiso ocular. 2. Ausencia de remisin, particularmente en individuos jvenes. 3. Enfermedad localizada (particularmente en la fosa posterior, unin crneo-cervical, y mdula espinal). 4. Ausencia de sntomas sensitivos, o esfinterianos. 5. Examen de LCR normal.

Pronostico / supervivencia

La supervivencia media tras el diagnstico de EM es de unos 25-35 aos. A los 25 aos de evolucin de la enfermedad la supervivencia es del 75%. La supervivencia se correlaciona con el grado de discapacidad fsica. Los enfermos en cama presentan una mortalidad a los 10 aos del 83% y los en silla de ruedas del 68%, mientras que en los que no presentan restriccin fsica es nicamente del 6%. Otras variables asociadas a mayor supervivencia han sido: largo tiempo entre primer y segundo brote, edad joven al inicio de de EM, clinica inicial en forma de afectacin de tronco enceflico, neuritis ptica o sensitiva. Por el contrario el inicio con clnica cerebelosa sera un factor de mal pronstico con respecto a la supervivencia.

Pronostico / supervivencia

El promedio de brotes anuales (tasa de ataque) es de 0,4-1, aunque la variabilidad es amplia Existe una tendencia general a disminuir la frecuencia de los brotes conforme avanza la enfermedad de tal forma que durante el primer ao de evolucin se registran tasas de ataque de hasta 1,8 brotes/ao que se reducen a los 10 aos de evolucin a 0,3-0,5 brotes/ao El nmero de brotes durante los dos primeros aos de la enfermedad se ha relacionado con el prnstico a largo plazo

Tratamiento de la Esclerosis
Mltiple forma recurente remitente

Debido a las repercusiones que tienen determinados tratamientos en el plano individual y econmico, antes de iniciarlos se debe tener : 1. absoluta certeza del diagnstico de la enfermedad. 2. certeza en lo que se considera recada y su frecuencia. 3. clara evidencia de su forma evolutiva.

Tratamiento de la Esclerosis
Mltiple forma recurente remitente

Esta forma clnica no debe ser considerada benigna, aunque inicialmente sus recadas no den lugar a discapacidad, ya que: 1) gran parte de los pacientes se convierten a la forma progresiva secundaria, 2) en la RM se observan entre 5 y 10 nuevas lesiones silentes por cada recada y 3) hay evidencias que demuestran degeneracin axonal y atrofia cerebral desde el inicio de la enfermedad. 4) aproximadamente un 20 % padecern entre 1 y 4 recadas cada 2 aos

Tratamiento de las recadas

Los corticoides

tiles en disminuir la duracin as como la intensidad de las recadas, no tienen efecto sobre la frecuencia de las recaidas ni sobre sus secuelas.

Tratamiento de las recadas

corticoides

Los brotes leves (sensitivos o visuales que no modifiquen la vida diaria del paciente) no deberan tratarse. Las recadas moderadas sern tratadas con prednisona oral a una dosis de 1 mg / kg/da. en una sola toma diaria matinal durante 7 a 10 das, Las recadas severas podrn tratarse con el esquema anterior o con metil-prednisolona IV a una dosis de 1.000 mg / da, durante 3 a 5 das, seguidos o no de prednisona oral.

Tratamientos que modifican la evolucin natural de la enfermedad

reduccin en la frecuencia de recadas (alrededor del 30 %). incremento del tiempo libre de recadas. discreto efecto sobre la intensidad, duracin y secuelas de las mismas. reduccin en los das de hospitalizacin y en el empleo anual de corticoides. reduccin significativa de la carga lesional y de la actividad en la RM. discreto efecto sobre la discapacidad a largo plazo. probable retraso temporal en la conversin a formas progresivas.

Tratamientos que modifican la evolucin natural de la enfermedad

Los beta interferones (IFN b) :(REDUCCIN DEL PASO DE LINFOCITOS T A TRAVS DEL ENDOTELIO VASCULAR HACIA EL SNC) IFN b 1b: similar al humano, aunque con distinta secuencia de aminocidos, con mayor capacidad antignica, obtenido en forma recombinante en Escherichia coli.

Betaferon 8.000.000 U.I. (250 mgr), subcutneo, en das alternos

IFN b 1a: qumica y estructuralmente idntico al humano, con tecnologa recombinante en clulas de mamfero

Avonex 6.000.000 U.I. (30 mgr ), IM, 1 vez por semana

Tratamientos que modifican la evolucin natural de la enfermedad

Se considera que no son efectivos s: Progresin manifiesta, medida al menos 1 mes despus de la fecha del ltimo brote, Empeoramiento progresivo sin brotes en los ltimos 6 meses. No existe disminucin del nmero de los brotes en 2 aos de tratamiento (descontando el 1 trimestre) en relacin con los 2 aos previos al mismo. Puede interrumpirse antes en aquellos casos de manifiesta ineficacia.

Tratamiento de la Esclerosis Mltiple progresiva

1. Manejo sintomtico:

Espasticidad Temblor Trastornos sensitivos Trastornos urinarios Disfuncin sexual Depresin

2. Neurorehabilitacin. 3. Corticoides. 4. Inmunosupresores. 5. Inmunomoduladores.

Bibliografia
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