ANALGEZICELE OPIOIDE

Prof. dr. Buzoianu Anca

analgezice narcotice - aciune analgezic intens, nsoit de efect anxiolitic, sedativ i euforizant derivai de opiu Morfina - prototipul acestui grup de medicamente. alcaloid coninut n opiu. Opiul - lichid lptos care se extrage din Papaver somniferum (macul alb)

Soiuri de Papaver somniferum

Opiul
Opiul contine 2 tipuri de alcaloizi:
fenantrenici cu actiuni

preponderent SNC (morfina, codeina, tebaina etc.)

Benzilizochinolinici: cu actiuni

periferice (papaverina)
Morfina izolata in 1863 de Serturner

Sistemul peptidelor opioide endogene

efectul analgezic i alte efecte nervos centrale ale morfinei interaciunea cu receptori specifici numii receptori opioizi Liganzii endogeni - opioidele endogene 3 familii de opioide endogene: enkefalinele, endorfinele i dinorfina fiecare familie - dintr-un precursor distinct distribuie anatomic specific

Sistemul peptidelor opioide endogene

molecul mare proopiomelanocortina (POMC) - rezult endorfina. POMC precursorul pentru hormonul adrenocorticotrop (ACTH), hormonul melanocitostimulant (MSH) i -lipotropina preproenkefalina (proenkefalina A) - rezult metenkefalina i leu-enkefalina preprodinorfina (proenkefalina B) dinorfina A, dinorfina B i neoendorfina

Sistemul peptidelor opioide endogene

Precursori -localizai n lobul anterior i intermediar al hipofizei, nucleul arcuat, nucleul comisural i nucleul tractului solitar n mduva spinrii (lamina I i II, substana cenuie periapeductal) n creier n zone care controleaz comportamentul afectiv, medulosuprarenal i n plexurile mienterice eliberate n durerile mari sau n timpul stressului generat de anticiparea senzaiei dureroase

Receptorii opioizi
morfina i medicamentele opioide - legarea de nite receptori specifici, localizai n creier i n maduva spinrii implicai n modularea i transmiterea senzaiei dureroase izolai i clonai mai multe clase de receptori opioizi: , i k. receptori n serpentin, cuplai cu proteinele G

Receptorii opioizi
fiecare tip de receptor opioid - mai multe subtipuri receptorii : 1 i 2 receptorii : 1 i 2 receptorii k: k1, k2 i k3 analgezicele opioide - agonist, agonist parial sau antagonist pe diferitele subtipuri de receptori efecte farmacologice complexe

Receptorii opioizi
Stimularea receptorilor efecte analgezie supraspinal euforie sedare deprimare respiratorie dependen fizic Acionarea receptorilor k efecte analgezie spinal deprimare respiratorie (slab) sedare mioz disforie

Receptorii opioizi
Receptorii k - agonist specific leu-enkefalina Stimularea receptorilor - analgezie spinal Agonistul specific dinorfina

Sistemul mesager secund - inhibiia adenilatciclazei, hiperpolarizare membranar prin stimularea efluxului de K+ i inhibiia ptrunderii Ca++ n celule

Receptorii opioizi
Majoritatea analgezicelor opioide, n doze terapeutice - agoniti cu o selectivitate relativ pe receptorii acionarea receptorilor opioizi - medicamentele din aceast clas se mpart n
agoniti complei (de exemplu morfina) antagoniti (naloxona)

Receptorii opioizi
agoniti pariali

efecte de agonist asupra receptorului pot nlocui agonitii complei de la nivelul locurilor de legare de pe receptori, reducndu-le acestora efectele biologice pot aciona ca agoniti sau antagoniti n funcie de circumstanele n care sunt folosii un medicament s acioneze ca agonist pe un anumit subtip al receptorilor i ca i agonist parial sau antagonist pe celelalte tipuri agoniti-antagoniti (pentazocina, nalorfina)

Receptorii opioizi
morfina i majoritatea analgezicelor opioide intermediul receptorilor . agonitii selectivi pe receptorii - produc analgezie semnificativ la animalele de experien la om necesit administrare spinal agonitii selectivi ai receptorilor k - analgezie nsoit de disforie sau efecte psihozomimetice aciuni antagonice fa de agonitii

Mecanismul de aciune molecular al opioidelor

reduce eliberarea presinaptic a mediatorilor chimici implicai n transmiterea senzaiei dureroase Ach, noradrenalin, glutamat, serotonin, substana P nchiderea canalelor de Ca++ voltaj dependente n terminaiile nervoase presinaptice

inhibiie postsinaptic prin scderea deschiderii canalelor pentru K+ i hiperpolarizare membranar

Efectele morfinei
Morfina -dou tipuri de efecte farmacologice
efecte nervos centrale efecte periferice

Efectul analgezic
principalul efect pentru care morfina se folosete terapeutic starea de contien nu este alterat analgezia - o dubl component componenta obiectiv - creterea pragului de percepie al senzaiei dureroase componenta subiectiv, emoional creterea toleranei fa de durere

Efectul analgezic
efecte mai bune - asupra durerilor surde, continue dect n durerile ascuite, colicative n doze mai mari - eficace i n durerile severe din colica renal sau biliar durerile de natur inflamatorie - eficacitate mai slab n durerile neuropatice - rspunsul la morfin i opioide este slab, fiind necesare doze mari de medicament

Efectul sedativ i anxiolitic

somnolen, calmeaz anxietatea stare de indiferen fa de durere i situaiile neplcute nu provoac amnezie

Efectul euforizant
provoac euforie, o senzaie plcut, satisfacie, lips de griji, detaare fa de problemele neplcute principalul motiv pentru care morfina i derivaii si sunt folosite ca i substane de abuz la femei - disforie, stare opus euforiei, manifestat prin nelinite, senzaia producerii iminente a unei nenorociri implicate mecanisme dopaminergice, la nivelul nucleului accumbens

Deprimarea respiraiei
deprim centrii respiratori bulbari aciune asupra receptorilor i k efectul - dependent de doz n intoxicaia acut cu opioide -moarte prin stop respirator La doze terapeutice - deprimare marcat a respiraiei daca bolnavul prezint boli pulmonare ce evolueaz cu disfuncie ventilatorie riscul apariiei insuficienei respiratorii crete asocierea opioidelor cu alte medicamente care deprim centrii scderea reactivitii centrilor respiratori la dioxidul de carbon

Efectul antitusiv
deprim puternic centrii bulbari ai tusei.

nu este legat de deprimarea centrilor respiratori

la doze care nu produc deprimarea respiraiei puin folosit la morfin din cauza riscului crescut de dependen inhib motilitatea ciliar i ngreuneaz expectoraia

Mioza
apare la majoritatea opioidelor

mediat parasimpatic
mioza punctiform - caracteristic n intoxicaia acut cu opioide nu se dezvolt toleran dozele terapeutice de morfin - scad presiunea intraocular att pe ochiul normal ct i n caz de glaucom

Efectul emetizant grea i vrsturi - la doze mici stimularea zonei chemoreceptoare bulbare la doze mari - inhibat centrul vomei Efecte asupra musculaturii striate cresc tonusul musculaturii striate a trunchiului hipertonie muscular aciune supraspinal datorit acionrii R mai accentuat la analgezicele opioide liposolubile (fentanil i derivaii si) poate fi antagonizat cu curarizante

Efectele asupra pragului convulsivant la copii - agonitii pot produce convulsii majoritatea analgezicelor opioide -convulsii numai la doze foarte mari cedeaz la administrarea de naloxon Efecte neuroendocrine inhib eliberarea hormonilor tropi hipotalamici: scade concentraia plasmatic a FSH, LH, ACTH, a testosteronului i cortizolului stimuleaz eliberarea de ADH, prolactin, STH

Efectele periferice ale morfinei

Efecte cardiovasculare hipotensiune postural - vasodilataie arteriolar i venoas i deprimarea reflexele circulatorii Efecte la nivelul aparatului genito-urinar crete tonusul i peristaltismul ureterelor, al vezicii urinare i al sfincterului vezical la femeile n travaliu - prelungete travaliul prin diminuarea tonusului i a contraciilor uterine

Efecte asupra tractului gastrointestinal

inhib peristaltismul musculaturii netede a TGI

scade secreiile intestinal, pancreatic i biliar,

diminu motilitatea intestinal i crete vscozitatea coninutului intestinal constipaia - unul dintre principalele efecte adverse intervine aciunea morfinei asupra receptorilor opioizi din plexurile mienterice i din SNC crete presiunea n cile biliare i sfincterul Oddi se contract puternic - parial antagonizat cu atropin

Alte efecte
Eliberarea de histamin determina eliberare de histamin din mastocite i bazofile - flushing uneori - nsoit de prurit bronhospasm i hipotensiune arterial postural Efect coronarodilatator Crete presiunea intracranian Efect imunosupresor - favorizarea infeciilor Deprimarea centrilor termoregulatori hipotalamici uoara reducere a temperaturii corporale

Farmacocinetic
Absorbtie bna la nivel intestinal biodisponibilitate redus - metabolizare extensiva la primul pasaj hepatic absorbit la nivelul mucoasei rectale - supozitoare administrarea s.c. sau i.m. - absorbie bun i rapid intratecal sau epidural - analgezie puternic i de lung durat Administrarea i.v. - efecte foarte rapide, deprimare respiratorie mai pronunat

Farmacocinetic
se leag n proporie diferit de proteinele plasmatice concentraia plasmatic eficace - variabilitate interindividual mare metabolizare extensiva n ficat prin glicuronoconjugare - morfin-6-glicuronid i morfin 3-glicuronid,metabolii activi demetilare - normorfin se elimin urinar - cumulare n caz de IR T mediu - 2 ore

Indicaiile terapeutice
Dureri cronice - calmarea durerilor la bolnavii neoplazici se ncepe cu analgezice-antipiretice (de exemplu paracetamol) sau antinflamatoare nesteroidiene (AINS) apoi se asociaz codeina sau alt opioid slab, ntr-o etap ulterioar morfina - iniial pe cale oral asocierea AINS la tratamentul cu opioide avantajul potenrii efectului analgezic i reduce riscul apariiei reaciilor adverse

Dureri acute
presupune existena unui diagnostic corect se poate administra n orice situaii clinice nsoite de dureri puternice 1. Infarct miocardic acut efectul analgezic, aciunea tranchilizant, si aciunea coronarodilatatoare 2. Edemul pulmonar acut cardiogen scade presarcina, postsarcina, reduce anxietatea i amelioreaza dispneea

Dureri acute
3.

Colici biliare i renale - numai cand antispasticele nu sunt suficiente n asociere cu un antispastic Arsuri extinse Traumatisme severe excepie TCC Analgezie obstetrical - petidina la nou-nscut - naloxon n vena ombilical pt a preveni depresia respiratorie

4. 5. 6.

Dureri acute si alte indicatii

7.

Chirurgie - preanestezie, adjuvant n timpul anesteziei generale pentru completarea analgeziei, anestezie local peridural, postoperator, pentru intervenii chirurgicale minore

8.

Antitusiv - cnd dorim s asociem aciunea analgezic cu cea antitusiv i sedativ (cancerul bronhopulmonar, fracturi costale, hemoptizii masive)
Antidiareic - preparate de opiu (tinctur sau sirop) la bolnavii cu ileostomie sau colostomie

9.

Reacii adverse
deprimarea respiraiei grea, vrsturi sedare constipaie creterea presiunii n cile biliare hipotensiune potenial de farmacodependen prurit miciuni dificile,retenieurinar

Tolerana
trsturi caracteristice ale acestei clase terapeutice toleran - necesitatea creterii dozelor pentru obinerea unui anumit efect farmacodinamic intereseaz efectul analgezic, euforizant, sedativ i de deprimare a respiraiei nu se dezvolt toleran - efectul miotic, constipaie mai repede, mai semnificativ - se ncepe tratamentul cu doze mai mari, administrate la intervale scurte caracter ncruciat, incomplet

Dependena
dependena - urmare a efectului euforizant al acesteia dou componente
dependena psihic - comportament

compulsiv determinat de nevoia imperioas, impulsul constrngtor de a consuma opioide (craving)

dependena fizic

Dependena
dependena fizic - apariia sindromului de abstinen la ntreruperea administrrii dup tratament cronic la administrarea unui antagonist al opioidelor apare la 10 ore de la ultima doz de morfin maxim la 36-48 de ore se atenueaz progresiv, la 5 zile dup ntreruperea administrrii majoritatea simptomelor dispar

Dependena
sindromul de abstinen - hipertonie a sistemului nervos simpatic agitaie, anxietate, insomnie, hipersecreie lacrimal, nazal, transpiraii, cscat, midriaz, dureri musculare, tahicardie, polipnee, oscilaii tensionale, HTA, colici, diaree, frisoane, hipertermie diferene - intensitatea manifestrilor din sindromul de abstinen la diferitele opioide sindrom de abstinen foarte sever - administrarea unui antagonist sau agonist-antagonist la un pacient dependent de morfin sau ali agoniti puternici

Tratament
nlocuirea morfinei sau a heroinei cu metadona reducerea treptat a dozelor de metadon hipertonie simpatic clonidin tranchilizante, psihoterapie Consolidarea curei de dezintoxicare - antagoniti ai opioidelor cu durat lung de aciune (naltrexona psihoterapie, terapie ocupaional, antidepresive Recderile - foarte frecvente

Diagnosticul pozitiv
identificare urinar - cantitativ i calitativ complexul simptomatologic (toxidrom) mioz, paloare, urme de nepturi mai ales la nivelul antebraelor

Intoxicaia acut
n scop de suicid sau printr-o supradoz n cazul toxicomanilor diagnosticul - relativ simplu cnd este vorba de un toxicoman cunoscut sau poate fi mai dificil cnd nu se cunoate c bolnavul este toxicoman diagnosticul diferenial - alte intoxicaii cu deprimante SNC injectarea i.v. a naloxonei, antagonist specific al opioidelor - revenirea rapid din com n cazul supradozrii opioidelor

Contraindicaii
insuficiena respiratorie boli care evolueaz cu limitarea funciei respiratorii cord pulmonar, BPOC astm bronic traumatisme cranio-cerebrale hipovolemie, oc colici biliare fr asocierea unui antispastic, intervenii chirurgicale pe cile biliare abdomen acut nediagnosticat Insuficiena hepatic

Ci de administrare
oral - efectul maxim la 2 ore, durat mai lung parenteral - i.m. sau s.c., efectul maxim la 1 or, durata - de 4-7 ore i.v - rezervat situaiilor de urgen, n chirurgie preoperator, n timpul interveniilor chirurgicale dispozitive (prevzute cu sisteme protectoare fa de supradozare) care permit autoadministrarea anestezie controlat de pacient (PCA) intratecal i peridural - n travaliu sau postoperator cale rectal biodisonibilitate redus, cu variaii mari

Preparate i doze
oral - 5-30 mg la 4-6 ore

comprimate retard - concentraie relativ constant pentru 12 ore

injectabil - 10-20 mg. la 6 ore s.c. sau i.m. i.v. - odat 10 mg lent doza maxim admis la administrarea parenteral - de 20 mg odat, 60 mg pe zi intrarectal - supozitoare, 10-30 mg la 4 ore

Succedaneele morfinei
derivai fenantrenici: codeina, heroina, hidromorfonul fenilpiperidine: petidina, fentanylul i derivaii si metadona, dextropropoxifenul, piritramida derivai de morfinan: levorfanolul benzomorfan: pentazocina derivai de tebain: buprenorfina

CODEINA (metil-morfina)
alcaloid fenantrenic din opiu biodisponibilitate bun dup administrarea oral 10% din codeina - prin metabolizare morfin efectul analgezic - slab (20% din cel al morfinei) afinitate redusa pentru receptorii opioizi analgezia produs - morfina format prin metabolizare efectul euforizant - mai redus potenialul de a dezvolta dependen mic efectul antitusiv - intensitate medie, antitusivul etalon

CODEINA
Indicaii dureri de intensitate moderatasociat cu acidul acetilsalicilic sau cu paracetamolul antitusiv - n tusea seac tratament de nceput n boala canceroas Reacii adverse grea, constipaie doze mari - deprim respiraia copiii mici convulsii 15-60 mg la 4-6- ore - analgezic 15 mg la 4-6- ore - antitusiv

OXICODONA compus semisintetic cu proprieti asemntoare morfinei intern n doze mici 5 mg n asociaie cu AINS n dureri de intensitate moderat LEVORFANOLUL derivat sintetic asemntor morfinei efect analgezic durabil DEXTROMETORFANUL - efect analgezic slab, folosit ca antitusiv

HEROINA (diacetil-morfina)
similar morfinei, obinut prin semisintez efectul - rapid i de durat mai scurt dect la administrarea morfinei risc mare de addicie sindromul de abstinen - foarte grav nu mai este folosit ca medicament n foarte multe ri

PETIDINA
dou denumiri comune internaionale MEPERIDINA derivat fenilpiperidinic de sintez, cu poten mai mic efectul apare rapid i este de durat scurt (2 ore) nu se indic pentru durerile cronice din cancer aciuni de tip M-colinolitic efectul spasmogen - mai redus dect al morfinei, se folosete n colici renale i biliare

nu produce mioz ci midriaz.

nu inhib motilitatea uterin

deprim mai puin respiraia la ft -indicat n analgezia obstetrical metabolizare - metabolit toxic, norpetidina fenomene de excitaie central i disforie, mai ales la doze mari reacii adverse - asemntoare cu ale morfinei

Indicaii chirurgie - preoperator, pentru calmarea durerilor postoperatorii, intervenii chirurgicale minore (de exemplu chiuretaje, incizii abcese etc.)

Contraindicaii boli hepatice, insuficien hepatic insuficien renal mixedem (precipit coma) nu se asociaz IMAO

analgezie obstetrical

FENTANYL
compus de sintez fenilpiperidinic cu poten mare stimuleaz puternic receptorii poten analgezic de aproximativ 100 de ori mai mare decat a morfinei debut al aciunii mai rapid i durata efectului mai scurt efecte minime asupra presiunii intracraniene nu determin eliberare de histamin frecvent - rigiditatea musculaturii trunchiului

FENTANYL
i.v. sau intratecal - n anesteziologie pentru suplimentarea analgeziei, n asociere cu droperidolul n neuroleptanalgezie pentru realizarea anesteziei controlate de pacient (PCA) in durerea neoplazic - pe cale transdermic, sub form de plasturi TTS copii - acadele cu fentanyl SUFENTANYL, ALFENTANYL, REMIFENTANYL n anesteziologie, asemntoare fentanylului

METADONA (Sintalgon+)
derivat de sintez de difenilmetan efectul analgezic - asemntor cu al morfinei, cu durat mai lung riscul de a dezvolta dependen - mai mic sindromul de abstinen - mai blnd pentru nlocuirea morfinei sau a heroinei n cura de dezintoxicare la toxicomani pentru tratamentul durerilor terminale din cancer, n administrare intern sau i.m. n colici, dureri reumatice nu se administreaz n obstetric

DEXTROPROPOXIFENUL (Darvon) derivat de sintez cu efect analgezic slab, asemntor codeinei indicat n dureri moderate, n administrare oral se asociaz frecvent cu AINS utilizare ndelungat de doze mari dependen PIRITRAMIDA (Dipidolor) efecte analgezice intense n durerile neoplazice sau postoperatorii, i.m.

TRAMADOL
analog sintetic al codeinei efect analgezic - asemntor cu al acesteia slab agonist al receptorilor debutul aciunii rapid, durata efectului lung nu produce deprimare respiratorie, nu determin constipaie riscul de dependenta mic n dureri moderate, eficace n analgezia obststrical Ra: ameeli, grea, vom, sedare, convulsii oral, 50 mg de 2-3 ori pe zi, i.m., i.v. sau s.c

Agoniti antagoniti. PENTAZOCINA

compus sintetic, derivat de benzomorfan analgezia - mai slab dect cea produs de morfin agonist pe receptorii k i agonist parial pe receptorii administrarea pentazocinei la bolnavii dependeni de morfin declaneaz un sindrom de abstinen foarte sever dependen - risc mic deprimarea respiratiei - mai redusa tahicardie i creterea tensiunii arteriale Nu are aciune spasmogen la nivelul sfincterelor

PENTAZOCINA
Contraindicaii Indicaii infarct miocardic acut dureri acute i cronice (stimuleaz cordul) de intensitate bolnavi aflai n tratament moderat i mare cronic cu morfin sau ali anesteziologie agoniti Reacii adverse - stri Mod de administrare disforice, mai ales la oral 50 -100 mg/4 ore femei i.m. sau i.v. 30 mg/4 ore

BUTORFANOL (Moradol)
Compus de sintez asemntor pentazocinei agonist pe receptorii k i agonist parial i.m. 2-4 mg la 4 ore sau i.v. 0,5-2 mg. la 3 ore

BUPRENORFINA (Temgesic)
compus semisintetic derivat de tebain mai liposolubil dect morfina poten superioar morfinei analgezie intens i durabil deprim puin respiraia, nu influeneaz aparatul circulator agonist parial pe receptorii , antagonist pe receptorii k i.m., i.v. sau sublingual 0,2 mg la 6 ore

Antagonitii opiaceelor Naloxona (Narcan)

compus sintetic acioneaz ca i antagonist complet al opioidelor blocheaz competitiv i reversibil receptorii i k intoxicaia acut cu morfin - antagonizeaz sedarea, deprimarea respiratorie, hipotensiunea efect - durat scurt obstetric - se injecteaz imediat dup expulzie n vena ombilical la nou-nscut

Naloxona
La bolnavii cu intoxicaie cronic - declanarea unui sindrom de abstinen acut apare rapid i dureaz aproximativ 2 ore Reacii adverse -hipertensiune arterial, aritmii Indicaii
intoxicaia acut cu opioide anestezia general

NALORFINA (Nalorphine)
analogul N-alil al morfinei antagonist parial sau agonist-antagonist. persoane care nu au primit opioide - stare disforic, cu anxietate i halucinaii, mioz, deprimare respiratorie slab i efect analgezic intens intoxicaie acut cu morfin - i.v. - antagonizeaz specific deprimarea respiratorie produs de morfin, efectul analgezic i n parte sedarea

NALORFINA
bolnavii cu intoxicaie cronic - declaneaz sindromul de abstinen nu declanaz sindromul de abstinen la pentazocin Mecanism de aciune - antagonist pe receptorii si agonist al receptorilor k

Indicaii - intoxicaia acut cu opioide, diagnosticul toxicomanilor

NALTREXONA
antagonist complet al opioidelor durat lung de aciune administrare oral

pentru consolidarea curelor

n tratamentul alcoolismului cronic