Professional Documents
Culture Documents
GENETICI
ETIOPATOGENIA
INFECIOI EXTRINSECI
NUTRIIONALI
FIZICOCHIMICI
PATOGENEZA
Secven de evenimente n rspunsul celulelor i esuturilor la un agent etiologic de la stimulul iniial la ultima expresie a bolii
MORFOPATOLOGIA
Alterri structurale n celule i esuturi caracteristice procesului patologic sau unui diagnostic etiologic
FIZIOPATOLOGIA
Modificri funcionale
SEMNIFICAIA CLINIC
RUDOLF VIRCHOW
Orice form de leziune a unui esut / organ debuteaz cu alterri moleculare i structurale n celule
AGENT ETIOLOGIC
ESUT / ORGAN
CELUL
CELUL
MATRICE EXTRACELULAR
LEZIUNI TISULARE
AGENI FIZICI
REACII IMUNOLOGICE
ALTERRI GENETICE
DEZECHILIBRE NUTRIIONALE
RSPUNSUL CELULAR
AGRESIUNE
DISTROFII LEZIUNI CELULARE ACUTE
ADAPTRI CELULARE
HIPERTROFIE
LEZIUNI REVERSIBILE
MOARTE CELULAR
HIPERPLAZIE
ACUMULRI INTRACELULARE
ATROFIE
CALCIFICRI PATOLOGICE
NECROZ APOPTOZ
METAPLAZIE
HIPERPLAZIA HIPERTROFIA Creterea volumului celular prin componente structurale. Fiziologic - creterea solicitrii funcionale - stimulare hormonal specific; Patologic - hipertrofia cardiac. Creterea numrului de celule ntr-un esut sau organ. Fiziologic - Hormonal epiteliul glandular mamar n timpul alptrii - compensatorie ficat post hepatectomie 0,5-1% n 1-2 zile;
Patologic
-hiperfuncie hormonal - efectul factorilor de cretere pe celulele int
ATROFIA
Reducerea volumului unui esut sau al unui organ care a atins anterior nivelul de dezvoltare normal.
ATROFIA
Clasificare
atrofii fiziologice atrofii patologice.
ATROFIA FIZIOLOGICA
poate apare n cursul vieii intrauterine: atrofia mezonefrosului, atrofia canalului tireoglos; atrofia timusului i a tesutului limfoid pe msur ce persoana nainteaz n vrst; postmenopauz se atrofiaz ovarele, organele genitale externe i glandele mamare; atrofiile legate de senescen.
ATROFIA PATOLOGICA
Atrofia prin inaniie, n afeciunile digestive care mpiedic alimentarea (stenoze esofagiene de exemplu), perturb absorbia intestinal (malabsorbia), reducerea voluntare a aportului alimentar (anorexie mental, psihoze) - emaciere important cu atrofia majoritii organelor; Atrofia prin compresie apare la esuturile supuse la presiuni mari un timp ndelungat. Mecanism - diminuarea circulaiei sangvine i limfatice. Cauze: prezena de tumori, prezena ectaziilor vasculare, depunerea de substane anormale (amiloid), acumularea de lichid n lumen (hidronefroz cu atrofie parenchimului renal sau atrofia parenchimului glandular n litiaza salivar); Atrofia prin hipofunctie la nivelul musculaturii striate (la persoanele imobilizate mult timp la pat), atrofia glandelor endocrine n cazul scderii secreiei de hormoni tropi;
ATROFIA
3. DEPLEIA DE ATP
Radicalii liberi sunt specii chimice care au un singur electron pe ultimul orbital .
Extrem de reactivi i instabili; Reacioneaz cu substane anorganice i organice lipide, carbohidrai, proteine n particular cu molecule cheie din membrane i acizi nucleici . Absorbia de energie radiant UV,Rx
CI DE FORMARE
SUPEROXID O2-
O2
oxidaze
O2-
MITOCONDRIE autooxidare
PEROXISOMI oxidaze
Inactiveaz spontan
SOD
H2 O2 + O2
PEROXIDUL DE HIDROGEN H2 O2
PEROXISOMI oxidaze
Interaciunea cu metale tranziionale : Fe, Cu (reacia Fenton) Fe++ + H2O2 Fe+++ + OH- + OH-
Reacioneaz cu gruprile sulfhidril rupnd lanurile polipeptidice la nivelul unor aa. : His, Cys, Lys, Met . Degradarea enzimelor de ctre proteazele neutre citozolice
LEZIUNI ADN
Reacia cu Tym Ruperi ale unui singur lan Moarte celular Transformare malign
SUPEROXID DISMUTAZA
O2ENZIME 2H2O2
H2O2
CATALAZA (peroxizomi)
O2 + 2H2O
GLUTATION PEROXIDAZA
HIDROSOLUBILI
permeabilitatea
LIPOSOLUBILI
Nu sunt biologic activi, dar sunt transformai n metaboliti toxici care determin leziuni celulare prin: stabilirea direct de legturi covalente cu lipidele din membrane; generarea de radicali liberi prin peroxidarea lipidelor .
P- 450
CCl3- + Cl-
HEPATOCIT
+ O2
Radicali lipidici
Produilor de peroxidare lipidic Leziuni ale plasmalemei Permeabilitatea la Na+, H2O, Ca++
TUMEFACIE CELULAR
STEATOZ HEPATIC
HIPOXIA
arterioscleroz
ISCHEMIE
anemie Intoxicaia cu CO
f(gradul de hipoxie)
CELULA
sever
MITOCONDRIE
RETICUL ENDOPLASMIC
ENDONUCLEAZE
FOSFOLIPAZE
ATP-aza
PROTEAZE
LEZIUNI
FOSFOLIPIDE
ATP
CROMATINA NUCLEAR
ALTERRI
L E Z
MITOCONDRIE
FOSFORILAREA OXIDATIV
ATP
DETAAREA RIBOZOMILOR
POMPA Na+
GLICOLIZA
GLICOGEN
R E V E R S I B I L E
pH
Tumefiere celular Pierdere microvili Vezicule Tumefierea RE Figuri mielinice
DEPOZITE LIPIDICE CLUMPING CROMATINA NUCLEAR
pH
LEZIUNI MEMBRANE
ELIBERAREA INTRACELULAR DE ENZIME LIZOZOMALE
Ca++ mitocondrii
Influxul Ca++
I R E V E R S I B I L E
HIPOXIE MIOCARDIC leziuni reversibile Edem celular, vezicule,clumpingcromatinian, dezorganizare incipient a cristelor mitocondriale, mitocondii hipertrofiate compensator. MET x15000
HIPOXIE MIOCARDIC leziuni reversibile Hipertrofie marcat a mitocondriilor; depozite de glicogen MET x25000. Aspect observat n condiiii de ischemie cronic.
HIPOXIE MIOCARDIC leziuni reversibile Marcat edem interstiial, celular i membranar cu constituirea de vacuolizri care proemin n spaiul extracelular(blebs-uri); alterri mitocondriale i a DI.
HIPOXIE MIOCARDIC leziuni ireversibile Tumefierea i fragmentarea RER; detaarea i liza ribozomilor; marcat edem celular i vacuolizri. MET x20000.
Microscopie optic:
1. Intumescena tulbure - citoplama fin granular - nuclei inegali 2. Distrofia granular - vacuole fine n citoplasm
DISTROFIA HIALINA
Hialinul este un material de natura proteica cu aspect omogen, eozionofil in coloratie H-E, intra sau extracelular.
A. Hialinul intracelular in MET se descrie:
1. Hialinizarea hialoplasmatica acumularea de proteine in hialoplasma fara afectarea sistemelor membranare ex. corpii Mallory din hepatita alcoolica (picaturi neregulate sau retea fina perinucleara constituita din citokeratine); 2. Hialinizarea mitocondriala incluzii cristaline intramitocondriale cu balonizarea cristelor si aparitia de megamitocondrii ficatul alcoolic; 3. Hialinizarea intraergastoplasmica corpii Russel agregate de material amorf neomogen reprezentat de acumulari de Ig in RE al plasmocitelor in stari de hiperimunizare; 4. Hialinizarea lizozomala celulele TCP in sindr. nefrotic, fenomene de autofagie celulara(hipoxie, intoxicatii);
STEATOZA
Acumularea anormal de trigligeride n citoplasma celulelor parenchimatoase ficat, miocard, muchi striat scheletic, rinichi
CAUZE 1. Toxine alcool, CCl4 2. Malnutriie proteic 3. Diabet zaharat 4. Obezitate 5. Anoxie
esut adipos
1. Crete mobilizarea
AGL
Sinusoid hepatic
Hepatocit
2. Creterea conversiei
ACoA
3. Scderea oxidrii
Colesterol Fosfolipide
4. Scade sinteza
Trigliceride
Apoproteine
Lipoproteine
LP plasm
STEATOZ HEPATIC
STEATOZ HEPATIC
Col. Scharlach
sectiuni la congelatie Ob. 20x.
Calificare de tip distrofic calcemie normal esuturi necrotice necroz de cazeificare, aterom, stroma tumori (leiomiom) Macro - culoare albicioas- cenuie, consisten dur Micro depozite amorfe, granulare, bazofile depuneri progresive corpi psamomatoi - carcinoam papilar tiroidian, prostat
NECROZA
Spectru de modificri morfologice care urmeaz morii celulare, rezultnd din aciunea degradant a enzimelor DIGESTIA ENZIMATIC AUTOLIZ
Enzime lizozomale proprii
HETEROLIZ
Enzime lizomale leucocitare
DENATURAREA PROTEINELOR
NECROZA DE COAGULARE
NECROZA DE LICHEFIERE
NECROZA DE CAZEIFICARE
CITOSTEATONECROZA
NECROZA FIBRINOIDA
TIPURI DE NECROZE
NECROZA DE COAGULARE
caracteristic morii celulare de origine ischemic (cu excepia substanei cerebrale)
scderea pH-ului intracelular denatureaz proteinele structurale i enzimele blocnd proteoliza celulei; celule anucleate cu citoplasme eozinofile i contururi pstrate ulterior celulele necrotice sunt fagocitate
Cangrena uscata
IM acut. La aprox. 24 h
NECROZA DE LICHEFIERE
Rezultatul proceselor de autoliz i heteroliz Caracteristic : -necrozei ischemice a substanei cerebrale; -focarelor de supuraie (infecie bacterian); -suprainfecia unui focar de necroz de coagulare cangren umed
CANGRENA GAZOASA
Produsa de bacterii anaerobe(Clostridium perfringens, oedematiens, histoliticum) care produc exotoxine lecitinaze cu formarea de fuzee de expansiune de-a lungul tecilor conjunctive cu dilacerare tisulara. Regiunea afectata aspect emfizematos, crepitatii la palpare, culoare cenusiu verzuie si miros putrid. Plagii deschise arme de foc, accidente circulatie cu distrugeri tisulare mari.
NECROZA DE CAZEIFICARE
CITOSTEATONECROZA
Lipazele activate elibereaz ac. grai din TGL care se combin cu Ca depozite cu aspect macroscopic cretos, pe suprafaa esutului adipos peripancreatic i peritoneului .
HP: cel. adipoase necrotice - umbre celulare + depozite bazofilice de Ca ncojurate de o reacie inflamatorie .
Necroza fibrinoid
Reprezinta zone neomogene fin granulare i/sau filamentoase, eozinofile asemanatoare fibrinei (-oid = care semn cu) care rspund la impregnrile argentice (fibrina nu rspunde la asemenea impregnri). Face parte din tabloul lezional al bolilor autoimune:RAA, AR, LES, etc. Se poate intilni la nivelul dermului, peretii arteriolelor, seroaselor, sinovialelor. n coloraia van Gieson sunt de culoare galben (colorare cu picrofuxina) nu de culoare roie i nu se coloreaz n albastru prin coloraia Weigert (specific pentru fibrin). Fibrinoidul este compus din: produsi de degradare ai fibrinogenului, colagenului, substantei fundamentale si Ig. Aceste zone sunt nconjurate de reacie inflamatorie limfomononuclear. n timp, se produce organizarea cu realizarea unei cicatrici fibroase, care nlocuiete zona de necroz fibrinoid.
Necroza fibrinoid
1. 2. 3. 4. 5. 6.
APOPTOZA
MOARTE CELULAR PROGRAMAT
EMBRIOGENEZ
Implantarea,organogeneza, metamorfoza
APOPTOZA
APOPTOZA - MORFOLOGIE
MICROSCOPIE ELECTRONIC
RETEACIE CELULAR
Talie mic, citoplasm dens, organite reletiv normale Agregate periferice de cromatin sub form de mase dense de form i mrimi variabile.
Nucleul se poate rupe n dou sau mai multe fragmente. Vezicule la suprafaa celulei. Fragmente celulare delimitate de membran, coninand fragmente de nuclei i/sau organite. Celulele adiacente normale: - parenchimatoase
CONDENSAREA CROMATINEI
-- macrofage
APOPTOZA - MORFOLOGIE
MICROSCOPIE OPTIC
APOPTOZA - MECANISME
Faza de initiere in care caspazele devin catalitic active;
- calea extrinseca- activarea unor receptori transmembranari ai apoptozei; - calea intrinseca - mitocondriala
Faza de executie
APOPTOZA - MECANISME
SEMNALE
TRANSMEMBRAN
TIPUL 1 RECEPTOR TNF Fas- Fas - ligand FADD(Fas-associated death domain)
GLUCOCORTICOIZI RECEPTORI NUCLEARI
INTRACELULAR
HORMONI
APOPTOZA - MECANISME
CONDENSAREA CROMATINIAN
Fragmentarea internucleosomal a ADN-ului (fragmente de 180-200 de baze) mediat de Endonucleaza Ca++ dependent (activat de creterea Ca++ liber citozolic).
14 gene: - 2 decizia declansarii procesului; - 3 apoptoza propriu-zisa; - 7 procesul de fagocitoza; -1 - fragmentarea AND; -1 - protectia impotriva apoptozei. bcl-2, p53, myc, Rb
Bcl-2
Caracterizare generala
Bcl-2, o proteina multifunctionala, de 25 kDa, integrata membranar, care protejeaza impotriva mortii celulare induse de o varietate de stimuli si care este localizata in membranele: - reticulului endoplasmatic, - invelisului nuclear, - in membrana externa a mitocondriei. BCL 2 reprezinta prototipul unei familii de gene de la mamifere care guverneaza permeabilizarea membranei externe a mitocondriei. In functie de rolul lor, ele pot fi: - fie pro apoptotice (Bax, BAD, Bak si Bok etc) - fie anti-apoptotice (inclusiv Bcl 2, Bcl xL, si Bcl w, etc). Pana in acest moment sunt descrise 25 de gene in familia BCL 2 .
Caracterizare generala
Sinteza proteinei Bcl-2 este codificata de proto-oncogena localizata pe cromozomul 18
Localizarea cromozomiala a genei Bcl-2. Denumirea Bcl 2 deriva de la B cell lymphoma 2 si ele au fost descrise initial in limfoamele foliculare, maladii insotile de translocatia t(14;18) ce plaseaza gena BCL-2 pe cromozomul 14, in vecinatatea enhancer-ului genei ce codifica lantul H (heavy) al Ig.
Structura
Familia de proteine Bcl-2 prezinta o structura generala constituita dintr-un helix hidrofob inconjurat de structuri de tip helix-uri amfipatice. Membrii familiei Bcl -2 au in comun unul sau mai multe din cele 4 domenii omoloage caracteristice, numite BH1, BH2, BH3 si BH4 dupa cum se observa in schema de mai jos.
REGLAREA GENIC A APOPTOZEI - enzim cheie inhib i suprim apoptoza n celulele normale calea mitocondriala - localizat - membrana mitocondrial, reticul endoplasmic, membran nuclear - scade permeabilitatea membranelor mitocondriale - leag i blocheaz proteine proapoptotice Apaf 1 (pro-apoptotic protease activating factor)
Bcl-2
Apaf -1
inhib
Cytochrome c
SISTEMUL
CASPAZELOR
APOPOPTOZ
CASPAZELE
Caspazele sunt o familie de proteaze (cisteinproteaze) care au o cisteina la nivelul domeniului lor activ si care scindeaza proteina lor tinta in mod specific la nivelul reziduurilor de acid aspartic. Familia caspazelor poate fi impartita in trei grupe functionale: 1. caspaze inflamatorii: 4, 5, 11, 13, 14. 2. caspaze initiator: 2, 8, 9, 10, 12. 3. caspaze efector: 3, 6, 7.
p53
Gena TP53 este localizata pe cromozomul 17 (bratul scurt, 17q13), o regiune ce prezinta frecvent deletii in cancerul uman
Structura
Proteina p53 umana este constituita din 393 de aminoacizi si prezinta 5 domenii: I. capatul N-terminal (reziduurile 1 42) cuprinde un domeniu de activare a transcriptiei (transcription-activation domain TAD), locul de legare a proteinei mdm2 si un Highly Conserved Domain(HCDI) II. o regiune bogata in prolina care este important pentru activitatea apoptotica a proteinei p53 si un al doi-lea domeniu de transactivare reziduurile 40 92 III. regiunea centrala (reziduurile 101-306), ce contine domeniul de legare a ADNului (a central DNA-binding core domain-DBD); reprezinta tinta a 90% din mutatiile gasite in cancerele umane; contine HCD de la II pana la V.
Structura
IV. un domeniu de oligomerizare (OD) reziduurile 307 355 TET, constituit dintr-o dintr-o catena- urmata de un -helix necesar pentru dimerizare dupa cum p53 este compusa dintr-un dimer sau din doi dimeri. Tetramerizarea este esentiala pentru activitatea proteinei p53 in vivo V. capatul C-terminal (reziduurile 356 393) contine un domeniu de legare nespecifica a ADN ce se leaga de ADN-ul deteriorat; aceasta regiune este deasemenea implicata in reglarea negativa (downregulation) a legarii ADN de domeniul central. Mutatiile care dezactiveaza p53 in cancer au loc de obicei in domeniul central DBD si acestea distrug abilitatea proteinei de a se lega de secventele ADN tinta, pentru a putea astfel preveni activarea transcriptionala a acestor gene.