Antibiotice mecanisme de actiune si rezistenta la antibiotice

Remember mecanisme de actiune antibiotice

Quinolone: ADN-giraza

Rifampina: ARN-polimeraza ADN dependenta

Principalele mecanisme de actiune - 1

(1) Distrugerea peretelui bacterian Antibiotice beta-lactamice
Peniciline, cefalosporine si cefamicine, carbapeneme si monobactami, combinatii inhibitori de beta-lactamaza/betalactamine

Glicopeptide
Vancomicina

Polipeptide
Bacitracina, polimixine

Antibiotice utilizate in tratamentul infectiilor cu micobacterii

Izoniazida, etionamida, etambutol, cicloserina

Principalele mecanisme de actiune - 2

(2) Inhibarea sintezei proteice Actiune pe ribozomii 30S
Aminoglicozide Tetracicline

Actiune pe ribozomii 50S

Cloramfenicol Macrolide Clindamicina Streptogramine Oxazolidinone
www.microbelibrary.org

Principalele mecanisme de actiune - 3 (3) Inhibarea sintezei de acizi nucleici Actiune pe replicarea ADN Quinolone Metronidazol Actiune pe sinteza ARN Rifampin (Rifampicina) Rifabutin

Principalele mecanisme de actiune - 4 (4) Antimetaboliti Sulfonamide Trimetoprim Acid paraaminosalicilic

Mecanismul (1): DISTRUGEREA PERETELUI BACTERIAN

(1)Sinteza: activitatea antibioticelor asupra peretelui celular la G+ si GPolipeptide Glicopeptide Beta-lactamine

Gram pozitivi

Gram negativi

BETA-LACTAMINELE

Clasificarea beta-lactaminelor
Monobactami: AZTREONAM Dibactami: - PENAMI (PENICILINE) - INHIBITORI BL + PENAMI - PENEMI - CARBAPENEMI - CEFEME (CEFALOSPORINE) - CARBACEFEME Tribactami: SANFETRINEM

Peniciline

Carbapeneme

Cefalosporine: mai rezistente la penicilinaze, spectru antibacterian mai larg, proprietati farmacokinetice imbunatatite

DIBACTAMI:PENICILINELE (PENAMII)
Antibiotic
Peniciline naturale (Penicilina G, Penicilina V)

Spectru de activitate
Toti streptococii; activitate minimala fata de stafilococi; meningococi; majoritatea anaerobilor G+ Ca mai sus, dar cu activitate crescuta pe stafilococi Coci G+ si unii bacili G-

Peniciline rezistente la beta-lactamaze (Peniciline M: nafcilina, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina) Peniciline cu spectru extins (Peniciline A: ampicilina, amoxicilina; Carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina; Ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina, piperacilina) Beta-lactami cu inhibitori de beta-lactamaze (amoxicilina/ ac.clavulanic, ampicilina sulbactam, ticarcilina/ac. clavulanic, piperacilina/tazobactam

Activitate ameliorata fata de bacteriile producatoare de beta-lactamaze (stafilococi si unele G-); nu inhiba toate beta-lactamazele

DIBACTAMI
PENAMI (PENICILINE)
1. A. PENICILINE BIOSINTETICE NATURALE BENZILPENICILINA PENICILINA G f. 400.000 UI actiune rapida 1.000.000 UI
5.000.000 UI

Spectru actiune (SA): Coci G +; Coci G -; Bacili G + Utilizare terapeutica (UT): boli provocate de germeni sensibili Farmacologie (FC): doar parenteral c% plasmatica eficienta difuzeaza bine in tesuturi (exceptie LCR, ochi, seroase) Reactii adverse (RA): alergice soc anafilactic Administrare: i.m. din 6 in 6 ore; i.v. in perfuzie Observatie: ! Cu ser fiziologic sau cu H2O distilata !!! NU cu glucoza sau alte substante in siringa

B. FENOXIMETILPENICILINA PENICILINA V, OSPEN cp. 400.000 UI 1.000.000 UI Asemanatoare Penicilinei G cu actiune mult mai slaba Observatie: - pe stomacul gol cu o ora inainte de masa sau doua ore dupa masa - doze duble fata de Penicilina G; - din 6 in 6 ore. C. PROCAINPENICILINA EFITARD fl 800.000 UI Asemanatoare Penicilinei G, dar de semidepozit i.m. monodoza

D. BENZATINPENICILINA - MOLDAMIN, RETARPEN fl. 600.000 1.200.000 UI Asemanatoare Penicilinei G, dar de depozit i.m. 1 doza/saptamana 2 3 saptamani (teoretic!) Observatie: - NU dizolvata in H2O distilata - NU i.v. (pericol de embolie pulmonara) - NU la copii < 3 ani

2. PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE PENICILINE M - METICILINA - OXACILINA - CLOXACILINA - DICLOXACILINA - NAFCILINA OXACILINA OXACILIN caps. 0,250; fl. 0,500 SA: stafilococi meticilinosensibili producatori de BL UT: - infectii stafilococice ca monoterapie - infectii stafilococice grave (endocardite septice) in asociere cu un AG FC: pe stomacul gol si parenteral c% sanguine eficiente Adm: caps, fl.

3. AMPICILINE: PENICILINE A - AMPICILINA - AMOXICILINA AMPICILINA caps. 0,250 g fl. 0,250 g; 0,5 g SA: CG +; CG -; BG UT: boli provocate de acesti germeni FC: oral si parenteral c% biliara inalta = ATB biliar; se concentreaza renal Adm: oral din 6 in 6 ore i.m. din 6 in 6 ore i.v. perfuzie AMOXICILINA caps 0,250 g; 0,5g; fl. 0,250 g SA: asemanatoare Ampicilinei UT: idem Ampicilina cu eficacitate mai mare

4. CARBOXIPENICILINELE CARBENICILINA TICARCILINA Active indeosebi pe piocianic TICARCILINA TICARCILINA fl. 1 g, 3 g SA: Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Enterobacter, Serratia UT: infectii cu germeni sensibili Adm: i.m., i.v., i.v. perfuzie

5. UREIDOPENICILINELE MEZLOCILINA AZLOCILINA PIPERACILINA PIPERACILINA: PIPERACIL fl. 2 g, 3 g, 4 g SA: Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Enterobacter, Serratia, enterococi UT: infectii severe urinare, biliare, osoase, meningiale Adm: i.m., i.v.

INHIBITORII DE BETALACTAMAZE (IBL) ACIDUL CLAVULINIC SULBACTAM TAZOBACTAM ATB minore, activitate scazuta
BL
Leg. betalactam

BACTERIA

Leg. betalactam

N ATB minor

Principalele prod. comerciale

IBL +

BETALACTAMINE
1. ACID CLAVULANIC + AMOXICILINA = AUGMENTIN, AMOXIKLAV susp., caps., fl., la 8 ore 2. ACID CLAVULANIC + TICARCILINA = TIMENTIN fl. (i.m., i.v.) la 6 ore 3. SULBACTAM + AMPICILINA SULTAMICILINA = UNASYN susp, caps, fl.(i.m., i.v.) la 8 ore

PENEMI
RITIPENEM fl. si caps

CARBAPENEMI
IMIPENEMI CILASTATINA : TIENEM SA: ultralarg toate bacteriile Mecanism de actiune (MA): asemanator se fixeaza pe PBP2 efect bactericid rapid si intens FC: difuzeaza bine in tesuturi, LCR (90%), urina Adm: i.v., i.v. perfuzie

CARBAPENEMI
Antibiotic Spectru de activitate

Carbapenemi Activitate antibacteriana larga fata de (imipenem, meropenem, ertapenem) majoritatea bacteriilor G+ si Gaerobe si anaerobe, cu exceptia: SARM, SERM, E.faecium, anumiti bacili G(Burkholderia, Stenotrophomonas Pseudomonas)

CEFEME - Cefalosporinele
Antibiotic
Generatia I . Spectru ingust (cefalexin, cefazolin, cefalotin, cefapirin) Generatia a IIa. Spectru extins (cefaclor, cefuroxim, cefoxitin)

Spectru de activitate
Bacterii G+ & unele G- (E.coli, Klebsiella, Proteus) (= P, Oxa, Ampi) Bacterii G+ & G- ameliorat
(Enterobacteraciae, Citrobacter, Proteus)

Generatia a IIIa . Spectru larg (cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefixim) Generatia a IVa. Spectru extins (cefepim, cefpirom)

Bacterii G+ & G- spectru larg; (= P, Oxa, A, Genta + Pseudomonas) - CTZ Bacterii G+ & activitate usor crescuta fata de G- BLSE + comparativ cu CGIII

CEFEME CEFALOSPORINE
MA: asemanator Penicilinelor SA: difera de la o generatie la alta GENERATIA I CEFAZOLINA (KEFAZOL) CEFAZEDONA CEFALOTINA (KEFLIN) CEFAPIRINA Spectru largit ca si spectrul Penicilinei G Oxacilinei Ampicilinei

GENERATIA A II-A CEFUROXIMA (ZINNAT) CEFOTIAM CEFAMANDOL (MANDOL) Spectru larg ca si spectrul

CEFOTEM Penicilinei G Oxacilinei Ampicilinei Gentamicinei Metronidazol

GENERATIA A III-A CEFOTAXIMA (CLAFORAN) CEFTAZIDIMA CEFTRIAXONA (ROCEPHIN) CEFOPERAZONA (CEFOBID) Spectru ultralarg ce include spectrul Penicilinei G Oxacilinei Ampicilinei Gentamicinei Metronidazol Ticarcilina GENERATIA A IV-A CEFPIROMA CEFEPIMA Spectrul foarte larg ce include si enterococul

CACIULA CIOBANULUI
CEF gen. I CEF gen. II
PIOCIANIC

O G

A
BACTEROIDES FRAGILIS

CEF gen. III

PIOCIANIC

ENTEROCOC

SPECTRUL ANTIBACTERIAN AL CELOR 3 GEN. DE CEF

CARBACEFEME
LORACARBEF

MONOBACTAMI
AZTREONAM piocianic

TRIBACTAMI
SANFETRINEM spectru ultralarg G + si G -, aerobi si anaerobi

Mecanismul de actiune al betalactaminelor

Beta-lactaminele inhiba formarea puntilor peptidice, prin blocarea PLP, care in mod normal functioneaza ca transpeptidaze

GLICOPEPTIDELE

Vancomicina
Obtinuta initial din Streptomyces orientalis Activa numai pe bacterii G+ (molecula de dimensiune mare, nu poate depasi membrana externa a bacteriillor G -) Folosita pentru tratamentul infectiilor cu G + rezistenti la Oxacilina

Vancomicina: Mecanism de actiune

Mecanism: Vancomicina inhiba formarea puntilor intre straturile de peptidoglican Vancomicina se poate lega numai la D-Ala-D-Ala, nu si la D-Ala-D-lac

POLIPEPTIDELE

POLIPEPTIDELE
Bacitracina (peptide ciclice) izolata din Bacillus licheniformis
Utilizata in aplicatii topice in infectii cu bacterii G+ Interfera cu defosforilarea si ciclizarea carrier-ului lipidic responsabil cu mobilizarea precursorilor peptidoglicanului

Polimixina (polipeptide ciclice) izolata din Bacillus polymyxa

Interactioneaza cu lipopolizaharidele si fosfolipidele din membrana externa, crescand permeabilitatea Activa mai ales pe bacili G- (bacilii G+ nu poseda membrana externa)

Distrugerea peretelui bacterian Antibiotice pentru M. tuberculosis

Tintele actiunii isoniazidei (INH), pirazinamidei (PZA), etambutolului (ETH) si rifampinei (RMP) asupra M tuberculosis: INH inhiba sinteza acizilor micolici, PZA inhiba sinteza precursorilor de acizi grasi cu lant scurt ETH interfera cu sinteza arabinogalactanului, RMP inhiba transcriptia prin legarea la subunitatea beta a ARN polimerazei

Mecanismul (2) INHIBAREA SINTEZEI PROTEICE

Antibiotice care actioneaza asupra initierii sintezei proteice

Antibiotice care actioneaza la nivelul fazei de elongare

Aminoglicozidele
Structura: Sunt aminozaharuri legate intre ele prin inele glicozidice, Origine: Streptomyces: streptomicina, neomicina, kanamicina, tobramicina Micromonospora . gentamicina, Sisomicina Derivati sintetici: Amikacina din kanamycin Netilmicina din sisomicina

Aminoglicozidele (AG): mod de actiune

AG trec prin peretele celular si membrana celulara, catre citoplasma (mai ales la G-; nu patrund prin membrana celulara a streptococilor si enterococilor) Se leaga ireversibil de subunitatea 30S a ribozomilor bacterieni si blocheaza atasarea subunitatii 50S la complexul de initiere Rezulta producerea de proteine aberante si citirea gresita a ARN

Mecanismul de actiune al aminoglicozidelor

Met

Arg

Gly

Ser

Pro

Thr

1. Trecerea prin membrana citoplasmatica a bacteriilor G- (nu pot strabate prin membrana citoplamatica a strepto- si enterococilor) 2. Legarea la subunitatea 30S 3. Citirea gresita a codonilor la nivelul ARNm 4. Inhibarea sintezei proteice

AMINOGLICOZIDE (AG)
SA: BG aerobi, coic G + RA: ototoxicitate; nefrotoxicitate !!! Adm: parenterala

GENERATIA I STREPTOMICINA activa pe BK KANAMICINA NEOMICINA SPECTINOMICINA GENERATIA A II-A GENTAMICINA TOBRAMICINA GENERATIA A III-A AMIKACINA

Tetraciclinele: mecanisme de actiune

Origine
Tetraciclina, oxitetraciclina izolate din Streptomyces Minociclina, doxiciclina sunt sintetice

Antibiotice bacteriostatice cu spectru larg Spectru antibacterian similar cu Macrolidele (dar si Clamydia, Mycoplasma, Rickettsia)

Tetraciclinele: mecanisme de actiune

Tetraciclinele blocheaza translatia legandu-se ireversibil la subunitatea 30S si deformand-o astfel incat anticodonii corespunzatori ARNt care s-au incarcat nu se pot alinia corect cu codonii ARNm

Oxazolidinonele
O clasa noua de antibiotice; complet sintetica Spectru ingust de activitate (bacterii G+, inclusiv VRE, MRSA) Bacterii G-neg rezistente datorita existentei pompelor de eflux Mod de actiune: mecanism unic; interfera cu complexul de initiere la nivelul subunitatii 50S (domeniul V al ARNr 23S)

Oxazolidinone: mod de actiune

Inhiba formarea complexului de initiere prin legarea la subunitatea ribozomala 50S (domeniul V al ARNr 23S), afectand fazele preliminare ale sintezei proteice

Cloramfenicolul
Se leaga ireversibil de peptidil-transferaza subunitatii ribozomale 50S si blocheaza elongarea peptidului, interferand cu sinteza proteinelor Antibiotice bacteriostatic cu spectru larg Interfera cu sinteza proteinelor in maduva osoasa, determinand anemie aplastica Utilizare clinica limitata in tarile vestice, datorita efectelor nedorite Rezistenta asociata producerii de acetiltransferaza, care catalizeaza acetilare radicalului OH din pozitia 3

Macrolidele
Eritromicina din Streptomyces erythreus Structura de baza: inel lactona Compusi cu 14 atomi de C: eritromicina, claritromicina, roxitromicina, telitromicina (ketolide) Compusi cu 15 atomi de C: azitromicina Compusi cu 16 atomi de C: spiramicina, josamicina Activitate: Spectru larg: bacterii G+ si unele bacterii G-, incluzand Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Rickettsia, Neisseria Azitromicina, Claritromicina sunt active asupra unor mycobacterii

Macrolide: structura

Mecanismul (4) ANTIMETABOLITI

Antimetaboliti
Sulfonamide Trimetoprim

PABA

DHFA

THFA

PABA = Acid Para-Amino-Benzoic DHFA = Acid Di Hidro Folic THFA = Acid Tetra-Hidro-Folic

Mecanisme de rezistenta
1. Producerea de enzime care distrug si/sau modifica AB Ex. - beta-lactamaze, - enzime care modifica aminoglicozidele 2. Scaderea permeabilitatii membranei 3. Eflux activ al antibioticului din celula bacteriana 4. Modificarea tintelor antibioticelor

Exemple mecanisme de rezistenta

(1) Producere de enzime care inactiveaza sau distrug antibioticul
Beta-lactamaze
Principalul mecanism de actiune al antibioticelor beta-lactam S.aureus rezistent la penicilina E.coli rezistent la ampicilina

(2) Producere de enzime care modifica antibioticul

Aminoglicozide, cloramfenicol

Exemple mecanisme de rezistenta

Enzimele inactivatoare care degradeaza antibioticul efectiv sau il fac inactiv

Enzime blocante carea ataca lanturile laterale ale antibioticului, blocandu-l functional Ex. Unele Beta-lactamaze

Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:
universale specifice

Quinolones, tetracyclines, chloramphenicol

Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:

Pompa de eflux = proteina legata de membrana celulara care pompeaza antibioticul in afara celulei bacteriene.

Mecanisme de rezistenta
(4) Modificarea tintelor: PLP modificate (SPRP = PRSP engl. = Streptococcus pneumoniae Rezistent la Penicilina) PLP noi (MRSE, MRSA; transfer orizontal gena mecA) Modificari ale ribozomilor (S. pneumoniae rezistent la macrolide)

Mecanisme de rezistenta

BETA-LACTAMINE

PLP si beta-lactamazele

Serin proteaze (PLP= Proteine de Legare a Penicilinei) si Metaloenzime (grup tiol care leaga Zn) cu rol de coenzime Peste 200 enzime diferite (ex.penicilinaze, cefalosporinaze, BLSE, AmpC) BLSE = Beta-Lactamaze cu Spectru Extins (spectru larg de activitate); codificate plasmidic, pot fi transferate de la un organism la altul

Mecanism de actiune penicilinaze

Exemple: TEM -1 este o penicilinaza frecvent intalnita la Enterobacterii, activa asupra Penicilinei G si cefalosporinelor cu spectru ingust Rezistenta la Ampicilina la E. coli este cauzata in majoritatea cazurilor de TEM - 1

Situs-ul de actiune al penicilinazelor R = lant lateral; la penicilinele naturale este:

1. Beta-lactamaze: Clasa A serina Clasa B zinc Clasa C serina Clasa D - serina

2.Transpeptidaze rezistente la beta-lactamine

Spatiu periplasmic

Mex B

Mex A

Membrana interna Membrana externa

OprM
3. Pompe de eflux pentru beta-lactamine Rezistenta la Pseudomonas aeruginosa

Clasificarea beta-lactamazelor dupa Ambler (criterii moleculare)

Gena ampC cromozomala, cefalosporinaze; PLP inrudite Enzime care hidrolizeaza oxacilina

Serinproteaze, penicilinaze, BLSE

Metaloenzime, grup tiol care leaga Zn

PLP, PLP 2 (sau PLP 2a)

MECANISME DE REZISTENTA
Glycopeptide:
Vancomicina Teicoplanina

Mecanisme de rezistenta la vancomicina

Rezistenta intrinseca (pentapetidul se termina cu D-Ala-D-Lac) Leuconostoc, Lactobacillus, Pediococcus Sau cu D-Ala-D-Ser Enterococcus gallinarum, Enterococcus caselliflavus Rezistenta castigata O ingrosare a stratului de PG si Modificarea aa terminali de la D-Ala--D-Ala la D-Ala--D-Lac Gene plasmidice (vanA, B, C, D, G, E), care pot fi transferate de la un microorganism la altul Importanta VRE - E. faecium, E.faecalis rezistent la Vancomicina VISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la vancomicina GISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la glicopeptide VRSA - S.aureus rezistent la Vancomicina (MIC> 32 g/L; primul caz clinic, SUA, 2002)

Vancomicina: mecanisme de rezistenta

Mecanisme de rezistenta aminoglicozide

Modificare enzimatica a antibioticului (mecanismul obisnuit)
Rezistenta de nivel inalt >50 enzymes identificate Gene codante pentru rezistenta localizate plasmidic Transfer de gene intre specii

Reducerea permeabilitatii peretelui celular

Rezistenta la anaerobi (transportul prin membrana celulara depinde de respiratia aeroba)

Situsuri de legare ribozomale modificate (rar)

Rezistenta de nivel jos

Tetraciclinele: mecanisme de rezistenta

Rezistenta foarte raspandita Pompa de eflux dependenta de energie (cel mai frecvent) Modificarea tintei ribozomale (protectie ribozomala) Modificari enzimatice

Rezistenta la oxazolidinone
Mutatie la nivelul ARNr 23S Rezistenta rara; rezistenta incrucisata improbabila Deoarece ARNr 23S este codificat de mai multe gene

Macrolide: mecanisme de rezistenta

Rezistenta intrinseca macrolidele hidrofobe patrund greu prin membrana externa (bacili G-) Rezistenta castigata
Modificare ribozomala Pompa de eflux Inactivare enzimatica

Lincosamide
Initial izolate din Streptomyces lincolnensis Mod de actiune: se leaga de subunitatea ribozomala 50S si blocheaza elongarea Rezistenta: metilarea ARNr 23S Active pe stafilococi si bacili G- anaerobi Nu au activitate pe bacteriile G- aerobe

Streptogramine
Clasa de peptide ciclice produse de Streptomyces spp. Doua componente care inhiba sinergic sinteza proteinelor (Quinpristindalfopristin) Dalfopristina inhiba elongarea lantului peptidic Quinpristina initiaza eliberarea prematura a peptidului Activa pe stafilococi, streptococi si E.faecalis. Antibiotic de rezerva pentru tratamentul VRE

Mecanisme genetice de rezistenta

1. Transductie (bacteriofag dependenta) 2. Conjugare (Factor F) 3. Transformare (acizi nucleici liberi)

Microorganisme rezistente prescurtari frecvent utilizate

ERV = VRE engl. = enterococi rezistenti la vancomicina
70% din E. faecium in SUA (la noi o tulpina importata 2003)

SAIG = GISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la glicopeptide (si la noi, 2002) SAIV = VISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la vancomicina SARV, SERV = VRSA & VRSE = S. aureus si S. epidermidis rezistent la Vancomicina
(MIC> 32 g/L; primul caz clinic descris in 2002 in SUA)

K. pneumoniae producatoare de BLSE = ESBL producing K.pneumoniae engl. = Klebsiella pneumoniae producatoare de beta-lactamaze cu spectru extins SPRP = PRSP engl. = S. pneumoniae rezistent la penicilina

Microorganisme rezistente la Peniciline antibiotice de rezerva

S.aureus rezistent la Penicilina (>95%) Peniciline sintetice rezistente la beta-lactamaze (Peniciline M: Oxacilina, Cloxacilina etc.) K.pneumoniae producatoare de BLSE Cefalosporine de generatia a IVa, carbapeneme (Problema!!!: KPC) E. coli rezistent la Ampicilina - Cefalosporine S.pneumoniae rezistent la Penicilina (PLP modificate) doze mai mari de Penicilina SARM, SERM (Noi PLP) - Vancomicina