Medicamentos anticonvulsivantes

Farmacoterapia de las epilepsias

Convulsin: alteracin transitoria del comportamiento por descarga desordenada de poblaciones neuronales. Epilepsia: trastorno cerebral caracterizado por ocurrencia de convulsiones. parciales simples complejas Convulsiones generalizadas

Epilepsias parciales : 50 % de todas las epilepsias.

(por lesin en alguna parte de la corteza)

Epilepsias generalizadas: 40% de las epilepsias (genticas)

*epilepsia mioclnica juvenil (convulsiones mioclnica, tonicoclnicas, con frec. de ausencia

Epilepsias parciales: (GABA)

de actividad sinptica inhibidora de actividad sinptica

excitadora(glutamato) Despolarizacin y descargas de potenciales de accin a frecuencias altas de neuronas individuales.(convulsin). La inhibicin de las descargas de alta frecuencia se media reduciendo la capacidad de los canales de Na+ para recuperarse de la inactivacin y prolongar entonces el periodo refractario (carbamazepina, fenitoina, acido valproico). Incrementando inhibicin sinptica mediada por GABA reduce la excitabilidad neuronal y aumenta el umbral convulsivo .

Epilepsia de inicio generalizado: crisis de ausencia - Surgen de descargas recprocas del tlamo y la corteza cerebral -EEG: descargas en espiga y onda generalizada a una frec. de 3Hz representando oscilaciones entre tlamo y corteza -Una propiedad intrnseca de neuronas talmicas que participan en la generacin de las descarga de 3Hz es : una forma particular de corriente de Ca regulada por voltaje (T) los brotes de la activacin de neuronas talmicas son mediados por activacin de corrientes T. Los medicamentos contra crisis de ausencia inhiben canales de Ca activados por voltaje.

Tradicionales:
HIDANTONAS (FENITONA) FENILHIDANTONA BARBITRICOS FENOBARBITAL IMINOESTILBENOS CARBAMAZEPINA OXCARBAZEPINA SUCCIMIDAS ETOSUXIMIDA

Anticonvulsivos

CIDO VALPROICO BENZODIAZEPINAS

Creacin reciente:
GABAPENTINA LAMOTRIGINA

LEVETIRACETAM
TIAGABINA TOPIRAMATO FELBAMATO ZONISAMIDA ACETAZOLAMIDA

Fenitoina (DILANTIN)

Eficaz en convulsiones parciales y tonico-clonicas pero no en crisis de ausencia

Efectos farmacolgicos

Tiene actividad anticonvulsiva sin depresin del SNC, a dosis txicas puede producir signos excitadores y a dosis letales rigidez por descerebracin.

Mecanismo de accin

Limita las descargas repetidas de potenciales de accin provocadas por despolarizacin sostenida, el efecto es mediado por una desaceleracin del ritmo de recuperacin de la inactivacin de canales de Na activados por voltaje. Los efectos a dosis teraputica son selectivos para los canales de Na sin cambio en respuesta de GABA o glutamato . 5x o 10x disminuye actividad espontnea y aumento de repuestas de GABA que inducen toxicidad.

Propiedades farmacocinticas

La fenitoina se encuentran es presentaciones orales de liberacin rpida y extendida Se une de manera extensa (90%) a protenas como la albmina Algunos frmacos como el cido valproico compiten con la fenitoina a los sitios de unin con protenas, incrementado la fenitoina libre El ritmo de la eliminacin no es lineal Su vida media es de 6 y 24 con valores plasmticos menores a 10 mcg/ml La fenitoina se metaboliza en gran parte por las CYP hepticas Induce las CYP por lo cual aumenta la degradacin de frmacos como los anticonceptivos Hidrosolubilidad baja

Toxicidad

VI- arritmias, hipotensin y depresin de SNC VO- signos referibles al cerebelo y sistema vestbular. dosis muy altas- atrofia cerebelos intensa tratamiento prolongado- sntomas referidos cerebelo, sistema vestibular, cambios en comportamiento, GI, e incrementa convulsiones hirsutismo, hiperplasia gingival, problemas endocrinolgicos ( vitamina D y K, diminucin de la absorcin del Ca e insulina)

Concentracin
se controlan convulsiones con menos de 10 mcg/ml y la toxicidad mayor de 20mcg/ml (nistagmos) Interacciones farmacolgicas aumenta fenitoina con frmacos que sean metabolizados por CYP2C9 o CYP2C10 los que incrementan las CYP hepticas incrementan el catabolismo

Aplicaciones teraputicas
es eficaz en la convulsin parcial y tonico-clnica pero no en las crisis de ausencia otros: neuralgias del trigmino

Fenobarbital (LUMINAL)
Primer anticonvulsivo orgnico eficaz Toxicidad y costo bajos

Mecanismo de accin

Probablemente inhiba las convulsiones potenciando la inhibicin simptica a travs del receptor GABAa aumentando su corriente incrementando la duracin de los brotes de sta sin cambiar su frecuencia

Farmacocintica
Absorcin oral completa pero lenta, Cmax despus de varias hrs se une 40 a 60 % a protenas del plasma y tisulares 25% se elimina por excrecin renal inducen CYP y UGT incrementando degradacin de medicamentos

Toxicidad
Sedacin, nistagmos y ataxia se desarrolla tolerancia menos comn: exantema escarlatiniforme, hipoprotombinemia con hemorragias en RN, anemia megaloblstica.

Concentracin
promedio con 10 mcg/ml con dosis diaria de 1mg/kg, nios 5 a 7 mcg/ml con1mg/kg. se desarrolla tolerancia por lo cul incrementamos la dosis en usos prolongados solo debe aumentarse de 30 a 40 mcg/ml

Interacciones farmacolgicas
induccin de CYP. aumentan concentracin hasta 40% cuando se administra con cido valproico

Aplicaciones teraputicas
Eficaz para convulsiones tonicoclnicas y parciales efectivo, no costoso y toxicidad baja Mefobarbital (MEBARAL) Nmetilfenobarbital. se N-desmetila en el hgado y su actividad se debe a la acumulacin de fenobarbital.

Iminoestilbenos.
1. Carbamazepina (Tegretol, carbatrol, otros):

Efectos farmacolgicos: propiedades anticonvulsivas sin depresin del SNC. Mecanismo de accin: bloqueo de los canales de sodio Farmacocintica: - Absorcin: lenta e irregular mediante va oral. - Distribucin: pasa barreras cpmax. 4-8hrs -Metabolismo: metabolizada por las enzimas hepticas CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C8. El metabolito es 10,11-epoxicarbamazepina (compuesto activo como el original). -Eliminacin: el metabolito se elimina a travs de la orina.

Iminoestilbenos.

Aplicaciones teraputicas: se utiliza en pacientes con convulsiones tnico-clnicas generalizadas y parciales simples y complejas. Se utiliza como principal frmaco para Tx de neuralgia del trigmino y glosofarngeo. Se utiliza tambin en trastornos afectivos bipolares. NO SE DEBE PRESCRIBIR PARA LAS AUSENCIAS ya que puede incrementarlas.

Efectos adversos: nuseas, vmitos, toxicidad hematolgica importante (anemia aplsica, agranulocitosis, discrasias sangupibeas), y reacciones de hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopata, esplenomegalia). Hiponatremia, fatiga, visin borrosa, mareos, exantema. Toxicidad: Una intoxicacin aguda con carbamazepina puede causar estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones, y depresin respiratoria; durante un tratamiento prolongado puede ocasionar somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa y visin borrosa.

Iminoestilbenos.

Interacciones farmacolgicas: -El fenobarbital, fenitona y cido valproico aumentan el metabolismo de la carbamazepina - La carbamazepina aumenta el metabolismo de la fenitona, y tambin disminuye la concentracin de cido valproico, lamotrigina, tiagabina y topiramato -La eritromicina, propoxifeno, cimetidina, fluoxetina e isoniazida inhiben el metabolismo de la carbamazepina.

2. Oxcarbazepina (Trileptal): Mecanismo de accin: Bloquea los canales de sodio. Es un frmaco que se reduce rpidamente a su metabolito, 10monohidroxi (MHD), el cual es el encargado de la actividad anticonvulsiva. Indicaciones teraputicas: convulsiones de inicio parcial en nios y adultos. Efectos adversos: exantema, nuseas, hiponatremia, cefalea, sedacin, mareos, vrtigo, ataxia y diplopa. Interacciones farmacolgicas: cuando se sustituye por la carbamazepina se acompaa de concentraciones mayores de fenitona y cido valproco (porque disminuye su metabolismo)

Succinimidas
1.

Etosuximida (Zarontin): Aplicaciones Teraputicas: frmaco primario para el tratamiento de crisis de ausencia primarias generalizadas. Mecanismo de accin: Bloquea los canales de Calcio de umbral bajo (corrientes T). Farmacocintica: -Absorcin: completa con concentraciones max. En 3 hrs. -Metabolismo: por enzimas hepticas. Se metaboliza en hidroetilo. La vida media es de 40-50 hrs en adultos y 30 hrs en nios. -Eliminacin: se elimine a travs de la orina. Efectos adversos: somnolencia, hiperactividad, nuseas, sedacin, molestias digestivas, aumento de peso, letargia, LES y exantema. Discrasias sanguneas y el cese brusco del frmaco puede provocar convulsiones. En algunos px se han presentado sntomas de tipo parkinsonismo y fotofobia.

CIDO VALPROICO
EFECTOS FARMACOLGICOS Y MECANISMO DE ACCIN: Produce una recuperacin prolongada de los canales de Na+ activados por voltaje, a partir de la inactivacin Produce pequeas reducciones de la corriente de Ca+ (corrientes T) Incrementa la cantidad de GABA que se pueda recuperar en el cerebro

CIDO VALPROICO
FARMACOCINTICA: Absorcin rpida por va oral (1-4 h) 90% se une a protenas Metabolismo heptico 95% por enzimas UGT y oxidacin Semivida de casi 15 h Metabolitos activos c. 2-propil-2-pentanico y c. 2-propil-4-pentanico APLICACIONES TERAPUTICAS:

Eficaz en las crisis de ausencia, mioclnicas, parciales y tonicoclnicas

CIDO VALPROICO
TOXICIDAD: Sntomas gastrointestinales transitorios: anorexia, nusea y vmito SNC: sedacin ataxia y temblor En ocasiones erupciones, alopecia y estimulacin del apetito. Efectos en la funcin heptica: aumento de enzimas hepticas en plasma hasta en el 40% de los enfermos Complicacin: hepatitis fulminante, tendencia especial a la lesin heptica letal en nios menores de 2 aos. Pancreatitis aguda e hiperamonemia. Efectos teratgenos como defectos en el tubo neural.

CIDO VALPROICO
PREPARACIN DISPONIBLE: Oral: cpsulas de 250 mg; jarabe de 250 mg/ 5 Ml (valproato sdico) Tabletas de liberacin prolongada VO (Depakote): de 125, 250 y 500 mg (como divalproex sdico)

Parenteral (Depacon): ampolleta de 5 mL para inyeccin IV con 100 mg/mL

BENZODIAZEPINAS

Tienen efectos sedantes y ansiolticos Benzodiazepinas: Clonazepam Clorazepato Diazepam Lorazepam

MECANISMO DE ACCIN: Intensifica la inhibicin sinptica mediada por GABA

BENZODIAZEPINAS
FARMACOCINTICA: Se absorben bien por va oral (1-4h) Se fijan a protenas La semivida del diazepam en plasma es de 1 a 2 das La semivida del N- desmetildiazepam es de 60 h La semivida del clonazepam es de casi 1 da La semivida del lorazepam es de casi 14 h
APLICACIONES TERAPUTICAS: El clonazepam es til para tratar las crisis de ausencia y las convulsiones mioclnicas en nios. El diazepam es eficaz para tratar el estado epilptico, pero su desventaja es que sus efectos son muy cortos

BENZODIAZEPINAS
TOXICIDAD: Somnolencia y letargo Tolerancia Incrementan las secreciones salivales y bronquiales Ataxia Anorexia e hiperfagia Hipotona y letargo Trastornos del comportamiento sobre todo en nios, como agresividad, hiperactividad, irritabilidad y dificultad en concentrarse (efectos paradjicos) Si se interrumpe de manera repentina, se exacerban las convulsiones y puede desencadenar estado epilptico. Dificultad respiratoria y cardiovascular

BENZODIAZEPINAS
Dosis: CLONAZEPAM: la dosificacin inicial en el adulto no debe pasar de 1.5 mg/da, y de 0.01 a 0.03 mg/kg de peso al da en nios.

CLONAZEPATO: - Va oral. Adultos: 5-15 mg/6-12 h o 15 mg/24 h, al acostarse, pudiendo aumentarse la dosis diaria, en funcin de la respuesta clnica, hasta un mximo de 25 mg/6 h (100 mg/da). DIAZEPAM: dosis recomendada es 0.2 a 0.5 mg/kg dependiendo de la edad.
LORAZEPAM:El rango habitual de dosis es de 2 a 6 mg/da, divididos en 2 a 4 tomas, siendo mayor la toma antes de dormir, pero la dosis puede variar de 1 a 10 mg/da.

BENZODIAZEPINAS
PREPARACIN DISPONIBLE:

CLONAZEPAM (Klonopin) Oral: tabletas de 0.5, 1 y 2 mg CLORAZEPATO DIPOTSICO (Tranxene) Oral: tabletas y cpsulas de 3.75, 7.5 y 15 mg Tabletas de liberacin sostenida VO (Tranxene-SD): de 11.25 y 22.5 mg DIAZEPAM (Valium) Oral: tabletas de 2, 5 y 10 mg; soluciones de 5 mg/ 5mL, 5 mg/ Ml Parenteral: inyeccin IV de 5 mg/mL Rectal: 2.5, 5, 10 15 Y 20 mg solucin viscosa LORAZEPAM (Ativan) Oral: tabletas de 0.5, 1 y 2 mg; solucin de 2 mg/ mL Parenteral: inyeccin IV o IM de 2 Y4 mg/mL

GABAPENTINA (NEURONTIN)
Molcula de GABA ligada de manera covalente a un anillo ciclohexano lipfilo (pasa BHE)

GABAPENTINA
EFECTOS FARMACOLGICOS Y MECANISMO DE ACCIN: Se desconoce su mecanismo de accin Puede favorecer la liberacin no vesicular de GABA Se une a protenas en membranas corticales del canal del Ca+ sensible a voltaje No reduce de manera sostenida la activacin repetitiva de los potenciales de accin

FARMACOCINTICA: Se absorbe y no es metabolizada en los humanos No se liga a protenas plasmticas Se excreta sin modificaciones por orina Semivida: 4-6 hrs. No presenta interacciones con otros anticonvulsivos

GABAPENTINA
APLICACIONES TERAPUTICAS: Eficaz contra convulsiones parciales, con generalizacin secundaria o sin ella cuando se agrega a otros anticonvulsivos Tratar migraa, dolor crnico y trastorno bipolar

Gabapentina
DOSIS: eficaz en dosis de 900-1800 mg al da en 3 fracciones La terapia se inicia con dosis pequeas (300 mg una vez, en el 1er da) que aumenta en incrementos diarios de 300 mg hasta alcanzar dosis eficaz

TOXICIDAD: Efectos adversos comunes: somnolencia, mareo, ataxia y fatiga (son leves a moderados) tienen resolucin 2 semanas del comienzo.

GABAPENTINA
PREPARACIN DISPONIBLE: Oral: cpsulas de 100, 300 y 400 mg; filmtabs de 600 y 800 mg; solucin de 50 mg/mL

Lamotrigina (Lamictal)

Lamotrigina

Mecanismo de accin Efecto Farmacocintica e interacciones Aplicaciones teraputicas Toxicidad

Leviteracetam (Kepra)

Leviteracetam (Kepra)

Mecanismo de accin Efecto Farmacocintica e interacciones Aplicaciones teraputicas Toxicidad

Tiagabina (Gabitril)

Tiagabina

Mecanismo de accin Efecto Farmacocintica e interacciones Aplicaciones teraputicas Toxicidad

TOPIRAMATO (TOPAMAX)

Topiramato (Topamax)

Mecanismo de accin Efecto Farmacocintica e interacciones Aplicaciones teraputicas Toxicidad

Felbamato

Felbamato

Mecanismo de accin Efecto Farmacocintica e interacciones Aplicaciones teraputicas Toxicidad

Zonisamida (Zonegran)

Zonisamida (Zonegran)
Mecanismo de accin Efecto Farmacocintica Aplicaciones teraputicas Toxicidad No interacta con otros anticonvulsivos

Acetazolamida

Acetazolamida
Mecanismo de accin Efecto Efectos adversos Utilidad en las mujeres

ELECCIN DE FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS

TIPO DE EPILEPSIA
Epilepsia mayor o de gran mal Crisis de ausencia o pequeo mal

ANTICONVULSIVO EMPLEADO
Carbamazepina Fenilhidantona Etosuximida Valproato Lamotrigina

Manejo de crisis convulsivas 4 tratamientos por VI: 1. Diazepam seguido por Fenilhidantona o estatus epilptico
2. 3. 4.

Lorazepam Fenobarbital Fenilhidantona

TIPO DE EPILEPSIA
Crisis mioclnicas (Sndrome de epilepsia mioclnica juvenil) Convulsiones febriles

ANTICONVULSIVO EMPLEADO
Valproato

Diazepam

Convulsiones en lactantes y Corticotropina o glucocorticoides nios pequeos (espasmos Vigabatrina infantiles)

Sndrome de Lennox-Gataut Lamotrigina aadida a otros anticonvulsivos

Felbamato (uso reducido: causa anemia aplsica) Topiramato

BIBLIOGRAFA

Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica, GoodmanGilman. Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Undcima Edicin, 2005.

Farmacologa Bsica y Clnica. Bertram G. Katzung. Editorial Manual Moderno. Dcima Edicin, 2006. Farmacologia 4ed Pamela C. Champe