Demene

Conf. Dr. Bogdan O. Popescu, CS I Disciplina Neurologie Spitalul Clinic Colentina U.M.F. Carol Davila

Definitie
demena reprezint un sindrom clinic caracterizat printr-o deteriorare cognitiv global, care implic un declin fa de nivelul anterior de funcionare i care asociaz o gama larga de simptome psihice, psihologice si comportamentale

Sindromul demential
Funciile cognitive afectate n mod obinuit n demene sunt:
Memoria Capacitatea de invatare Atentia Orientarea Calculul Limbajul Praxia Gandirea si judecata Modificari ale personalitii Simptome psihiatrice (apatie, depresie, tulburri psihotice) Tulburri comportamentale

Etiologie tipuri de demente

Marea majoritate a demenelor constituie o clas de afeciuni neurodegenerative caracterizate prin alterarea persistent i progresiv a funciilor cognitive, cu evoluie ctre invaliditate i moarte prematur.

Prevalenta diferitelor tipuri de dementa

Other 10% FTD 15% AD 50% VAD+MIX 10%

AD - Boala Alzheimer VAD+MIX Dementa vasculara si mixta (AD/CVD) FTD - Dementa fronto-temporala DLBD Dementa cu corpi Lewy

DLBD 15%

= 90%

Clasificarea etiologic i evolutiv a demenelor

Demene permanente i progresive
Boala Alzheimer Demena vascular (multiinfarct, infarct strategic, boala Binswanger, CADASIL, etc.) Demena asociat bolii Parkinson Demena cu corpi Lewy Forme mixte* Boala Huntington Demena fronto-temporal Boala Hallervorden-Spatz Paralizia supranuclear progresiv Scleroza multipl Complexul SIDA-demen Neurosifilisul (Paralizia generalizat progresiv) Boala Creutzfeldt-Jakob

Clasificarea etiologic i evolutiv a demenelor

Demene permanente de obicei neprogresive

Demena post-traumatic Demena post-anoxic

Clasificarea etiologic i evolutiv a demenelor

Demene parial sau complet reversibile
Demenele toxice i medicamentoase (alcoolul, monoxid de carbon, plumb, mercur, mangan, pesticide, trihexifenidil, barbiturice, antidepresive triciclice, litiu, digitala, , cocaina, etc.) Demenele cauzate de infecii (meningite, encefalite, tuberculoz, parazitoze, neuroborelioza) Hidrocefalia intern normotensiv Hematomul subdural Tumorile cerebrale Boala Wilson Afeciunile metabolice (insuficien renal cronic, demena de dializ, insuficien hepatic, hipoglicemia cronic) Afeciunile endocrine (hipotiroidia, sindromul Cushing) Afeciunile autoimune (LES cu vasculit asociat) Afeciuni careniale (sindromul Wernicke-Korsakov, pelagra, carena de viatmin B12 i folat) Sindroame paraneoplazice (encefalita limbic)

DIAGNOSTICUL DEMENEI DSM IV TR

1. Dezvoltarea mai multor deficite cognitive, dintre care obligatoriu:
a. Afectarea memoriei (scderea capacitii de a nva informaii noi sau de a evoca informaii nvate anterior) i b. Cel puin una dintre urmtoarele:
i. Afazie (tulburare de limbaj) ii. Apraxie (afectarea abilitii de a executa activiti motorii ntr-o anume secven i care servesc unui scop, n lipsa afectrii funciei motorii) iii. Agnozie (incapacitatea de a recunoate sau identifica obiecte n lipsa afectrii funciilor senzoriale) iv. Perturbarea funcionrii executive (planificare, organizare, secvenializare, abstractizare).

DIAGNOSTICUL DEMENEI DSM IV TR

2. Deficitele cognitive menionate mai sus reprezint un declin fa de nivelul anterior de funcionare i cauzeaz, fiecare, afectarea semnificativ a funcionrii sociale sau ocupaionale
Deficitele cognitive menionate mai sus nu apar exclusiv n cursul unui episod de delirium. Criterii de diagnostic specifice se adaug pentru stabilirea diferitelor etiologii ale demenei.

3. 4.

5.
6.

Afectarea memoriei trebuie obligatoriu s fie prezent ns uneori poate s nu fie simptomul predominant.
Pentru a se putea stabili diagnosticul de demen, deliriumul* i orice alt tip de tulburare confuzional trebuie exclus prin diagnostic diferenial.

Tulburarea cognitiv uoar demen

Criteriile Petersen:
I.
II.

Acuze ale bolnavului legate de alterarea memoriei.

Activiti zilnice normale, fr afectarea activitii sociale sau profesionale.

III. Funcie cognitiv n general normal. IV. Scderea obiectiv a performanelor mnestice caracteristice vrstei bolnavului (evideniat prin teste neuropsihologice). V. Absena demenei.

30-50% dintre pacienii cu tulburare cognitiv uoar evolueaza spre o form de demen

Evaluarea diagnostic a unui pacient cu sindrom demenial

1. Istoricul i anamneza:

modalitatea de debut, antecedente, evidenierea factorilor de risc discuia cu familia acestuia

2. Examinarea cognitiv clinic i a strii de sntate mintal:

atenie i capacitatea de concentrare capacitatea de orientare memoria de scurt i lung durat praxia limbaj funcia executiv

Evaluarea diagnostic a unui pacient cu sindrom demenial

3. Examenul clinic general
semne afeciune general care asociaz i demen (ex. tumor malign, afeciune metabolic, SIDA, hipotiroidism, etc.)

4. Examenul neurologic
semne neurologice specifice boli neurologice primare care asociaz demen (ex. boala Huntington, boala Wilson, boala CreutzfeldtJacob, etc.)

Evaluarea diagnostic a unui pacient cu sindrom demenial

5. Examenul psihiatric
simptome psihiatrice i de comportament (ex. depresia i fenomene psihotice, stri confuzionale, episoade obsesive, anxietate, iritabilitate, dezinhibiie, agitaie) tratament asociat

6. Examenul neuropsihologic
teste pentru aprecierea deficitului cognitiv ca i scale specifice pentru evaluarea depresiei MMSE

Evaluarea diagnostic a unui pacient cu sindrom demenial

7. Analize de laborator
hemoleucogram, uree, creatinin, VSH, glicemie, transaminaze; se recomand de asemenea , efectuarea ionogramei i investigarea funciei tiroidiene afeciuni metabolice/maligne/infecioase care asociaz demen probe toxicologice (pentru identificarea intoxicaiilor cu metale grele) teste genetice (Alzheimer precoce, demen frontotemporal, CADASIL)

Evaluarea diagnostic a unui pacient cu sindrom demenial

8. Examenul lichidului cefalorahidian
diagnostic diferenial (Abeta 1-42, tau total/hiperfosforilat, 14-3-3, neuroinfecii)

9. Investigaiile neuroimagistice
CT/RMN excluderea altor cauze de dementa (ex. tumora cerebrala, HIN, etc.) SPECT cerebral (dg dif Alzheimer/dementa vasculara)

10. EEG
Dg dif boala pronica, encefalite

11. Biopsia cerebrala

Prevalenta diferitelor tipuri de dementa

Other 10% FTD 15% AD 50% VAD+MIX 10%

AD - Boala Alzheimer VAD+MIX Dementa vasculara si mixta (AD/CVD) FTD - Dementa fronto-temporala DLBD Dementa cu corpi Lewy

DLBD 15%

= 90%

Tipuri de demen neuropatologie

FTD

AD

VaD

PDD & DLB

Dou mari teorii patogenice n boala Alzheimer

Ipoteza cascadei amiloide
Plcile senile conin A Depozite extracelulare nconjurate de procese neuronale i gliale care sufer degenerare

Ipoteza hiperfosforilrii tau

Degenerescena neurofibrilar tau hiperfosforilat Localizare intracelulara

Care este primul eveniment patogenic, care le determina pe celelalte? Este aceast ntrebare bine pus?

Pathophysiological Processes Leading to AD

Possible Targets for Therapy
Aging
Disbalance: calcium Genetic factors: APP & presenilin Mutations, ApoE

Increased Ab production

energy

antioxidant triangle

Environmental risk factors

Oxidative stress
Synaptic damage Neurodegeneration

Tau protein hyperphosphorylation

Neurotransmitters deficits

Neuronal death

Micro- & astroglia activation

Cognitive dysfunction
Inflammation

Adapted from Bengt Winblad

The Amyloid Cascade Hypothesis

PLAQUES

Ghandi S., J. Clinical Investigation, 2005

Serpell, BBA, 2000

Serpell, BBA, 2000

A story: first intracellular, second extracellular

extracellular

intracellular

cortex

hippocampus

Thioflavin S

Oddo et al, Neuron, 2003

A and tau colocalize to the same neurons!

A blue Tau - brown

Oddo et al, Neuron, 2003

APOE isoform association with AD

Involved in transport of cholesterol and binds to A-beta E3 most common isoform

E2 protective effect (later age of onset)

E-3 binds to Tau, and slows the rate of phosphorilation and fibril assembly

E-4 accelerated age of onset

E-4 is associated with higher plaque burden One E-4 allele increases lifetime AD risk from 10% to 30%

Two E-4 alleles bring age of onset 6 years earlier compared to no E4 alleles

One amino acid makes the difference!

Cedazo-Minguez &Cowburn, JCMM, 2002

Boala Alzheimer - diagnostic

I.Criterii pentru diagnosticul clinic de boal Alzheimer probabil:
a.Demen diagnosticat prin examen clinic i documentat prin testul MMSE, scala de demen Blessed sau alt test similar i confirmat prin examen neuropsihologic; b.Deficite n dou sau mai multe arii cognitive; c.Caracter progresiv al afectrii memoriei i altor funcii cognitive; d.Stare de contien nealterat; e.Debut ntre 40 i 90 de ani, de obicei dup vrsta de 65 de ani; f.Absena bolilor sistemice sau altor boli neuropsihiatrice care s fie responsabile pentru deficitele cognitive.

Boala Alzheimer - diagnostic

II.Diagnosticul de boal Alzheimer probabil este susinut de:
a. Deterioarea progresiv a funciilor cognitive, i anume a limbajului (afazie), a executrii secveniale a actelor motorii (apraxie), a percepiilor i interpretrii acestora (agnozie); Afectarea activitilor zilnice i apariia tulburrilor de comportament;

b.

c.
d.

Istoric familial de demen, mai ales confirmat neuropatologic;

Teste de laborator dup cum urmeaz:
i.Examen LCR normal (celularitate/biochimie) ii.Traseu EEG normal sau cu modificri nespecifice (procent crescut de unde lente) iii.Atrofie cerebral progresiv observat prin examinri de imagerie cerebral repetate.

Boala Alzheimer - diagnostic

III. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de boal Alzheimer probabil:
a. Debut brusc al simptomatologiei; b. Semne neurologice focale cum sunt hemipareza, tulburarea de sensibilitate obiectiv, afectarea cmpului vizual, tulburarea de coordonare, aprute precoce n cursul evoluiei bolii; c. Crizele epileptice sau tulburarea de mers aprute precoce n cursul evoluiei bolii.

Use of molecular pathology for AD diagnosis

Biomarkers for AD

PIB used in patients

High specificity and sensitivity of the PIB method

Blennow, 2004

CSF diagnosis - specificity

Blennow, 2004

Deficitul colinergic in boala Alzheimer

http://possibilistic.org, B.T. Suit

Deficitul colinergic in boala Alzheimer

http://drtedwilliams.net

AD treatment outcomes

Disease arrest Function

Slowed progression Treatment Symptomatic benefit

No effect Time B. Winblad

Demena vascular - diagnostic

I.Criterii pentru diagnosticul clinic de demen vascular probabil: a.Demen definit printr-un declin cognitiv fa de un nivel anterior i manifest prin afectarea memoriei i a minim dou alte arii cognitive (orientare, atenie, limbaj, integrare vizualspaial, funcie executiv, control motor, praxie) b.Boal cerebrovascular - semne neurologice focale evideniate prin examenul clinic neurologic + dovad imagistic de boal cerebrovascular (CT/RMN):
infarcte multiple sau infarct strategic (girus angular, talamus, ACP, ACA) lacune multiple gg. bazali/substana alb combinaii

Demena vascular - diagnostic

c. Relaie de cauz-efect ntre demen i boala cerebrovascular:
1. debutul demenei n interval de 3 luni de la un accident vascular cerebral; 2. deteriorare abrupt sau fluctuant a funciilor cognitive sau progresie n trepte a deficitelor cognitive.

Demena vascular - diagnostic

II. Caracteristici care susin diagnosticul de demen vascular probabil: a.Apariia precoce a unei tulburri de mers (mers cu pai mici, magnetic, apraxic-ataxic sau de tip parkinsonian); b.Istoric de afectare a stabilitii i posturii, cu apariia cderilor frecvente, neprovocate; c.Tulburri micionale, cu necesitatea imperioas de a urina, polaikiurie i alte simptome neexplicate de o afeciune urologic;

d.Sindrom psudobulbar;
e.Modificri ale structurii de personalitate i ale afectului, abulie, depresie, incontinen emoional i alte deficite de tip subcortical, inclusiv retard psihomotor i sindrom disexecutiv.

Demena vascular - diagnostic

III. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de demen vascular probabil: a.Debut precoce al tulburrii mnestice i agravare progresiv a acesteia i a altor tulburri cognitive (afazie, agnozie, apraxie) n lipsa unor leziuni corespunztoare evideniate prin imagerie cerebral; b.Absena semnelor focale neurologice, cu excepia afectrii n ariile cognitive; c.Absena leziunilor cerebrovasculare caracteristice la examenele imagistice cerebrale (CT sau IRM).

Tratamentul demenelor
Boala Alzheimer forme uoare (scor MMSE 20-26):
Inhibitorii de colinesteraze reprezint medicaia de prim alegere unul dintre urmtorii: i. Donepezil doz zilnic 5-10 mg ii. Rivastigmin doza zilnic 6-12 mg iii. Galantamin doza zilnic 16-24 mg Lund n considerare beneficiile terapeutice i profilurile de siguran, toi cei trei inhibitori de colinesteraze enumerai beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru tratamentul bolii Alzheimer recent diagnosticate (2,4). n stadiile incipiente n care inhibitorul de colinesteraz nu este tolerat poate fi recomandat memantina.

Tratamentul demenelor
Boala Alzheimer forme moderate (scor MMSE 11-19) sunt indicai inhibitorii de colinesteraze, asociai sau nu cu memantin (vezi mai jos) sau, ca alternativ, memantin n monoterapie.
Pentru pacienii care evolueaz de la forma uoar la cea moderat (scor MMSE 14-20) se poate aduga memantina (doz zilnic 10-20 mg) la tratamentul cu inhibitori de acetil colinesteraz, mai ales atunci cnd boala are o evoluie rapid progresiv. Memantina poate fi folosit n aceast situaie i n monoterapie , ca alternativ la terapia de combinaie. Formele moderate de boal Alzheimer (scor MMSE 1014) ar trebui tratate cu o combinaie de inhibitor de acetilcolinesteraz i memantina (doz zilnic 10-20 mg). Tratamentul cu memantin i respectiv cu memantin i inhibitor de colinesteraze beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru formele moderate de boal Alzheimer (2).

Tratamentul demenelor
Boala Alzheimer forme grave (scor MMSE 310):
Memantina reprezint medicaia de prim alegere (doz zilnic 10-20 mg). Donepezilul reprezint medicaia de a doua alegere, n caz de intoleran sau lips de rspuns la memantin. Pentru formele grave de boal Alzheimer (scor MMSE 5-10), terapia combinat cu memantin i inhibitor de colinesteraze este recomandat n cazul n care rspunsul clinic la memantin nu este satisfctor. Att memantina ct i asocierea de memantin cu donepezil beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru formele grave de boal Alzheimer (2). Inhibitorii de colinesteraze se utilizeaz ca terapie pe termen lung. Se recomand continuarea tratamentului n stadiile severe de demen doar dac medicul specialist, n colaborare cu medicul de familie i cu familia, observ meninerea unui beneficiu. Cnd pacienii n stadii terminale de demn i-au pierdut funcionalitatea aproape total i nu mai prezint nici o mbunptpire funcional sau cognitiv n urma tratamentului, medicul specialist poate decide oprirea tratamentului. Trebuie evitate ntreruperile terapiei;tratamentul pentru demen trebuie continuat n timpul unor boli acute sau n timpul unor spitalizri. Dac este absolut necesar ntreruperea tratamentului se recomand renceperea lui n cel mai scurt timp. Dei medicamentele pentru demen sunt n general bine toleratede pacienii cu comorbiditate somatic, se vor face modificrile necesare la pacienii cu boli hepatice sau renale. n caz de apariie a efectelor adverse sau de lips de rspuns la terapie se poate opta pentru nlocuirea unui preparat cu altul din aceeai clas n cazul scderii scorului MMSE sub 10, tratamentul cu inhibitor de colinesteraz nu trebuie ntrerupt.

Tratamentul demenelor
Demenele vasculare

a) Se recomand tratamentul de prevenie secundar a accidentelor vasculare cerebrale de toate tipurile, pentru a limita deteriorarea cognitiv n continuare a acestor pacieni (antiagregante, statine, antihipertensive,etc.). b) Inhibitorii de colinesteraze. Pentru pacienii cu demene vasculare pot fi folosii donepezilul (5-10 mg doz zilnic), rivastigmina (6-12 mg doz zilnic) sau galantamina (16-24 mg doz zilnic). Acetia vor fi asociai tratamentului de prevenie secundar. Donepezilul beneficiaz de cele mai multe studii, cu un grad de recomandare de nivel B pentru demena vascular uoar sau moderat (3). c) Pentru boala Alzheimer asociat cu boal cerebrovascular se recomand folosirea galantaminei (16-24 mg doz zilnic), conform unui studiu randomizat, dublu-orb, placebocontrolat (19). Va fi asociat tratamentului de prevenie secundar. d) Memantina (10-20 mg doz zilnic) se recomand ca medicaie de a doua alegere n demenele vasculare, asociat tratamentului de prevenie secundar. Dou studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au demonstrat c memantina amelioreaz tulburarea cognitiv i tulburarea de comportament a pacienilor cu demen vascular (20, 21). e) Extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 (i nu suplimentele alimentare cu Ginkgo biloba, care conin i componente chimice ce pot determina uneori reacii adverse semnificative sau interaciuni medicamentoase importante, n special cu anticoagulantele) poate fi recomandat n asociere cu terapia de prevenie secundar, ca medicaie de a treia alegere, atunci cnd inhibitorii de colinesteraze i memantina nu au fost eficace sau au generat efecte adverse (22).