Modul Farmacoterapie II Specialitate Farmacie clinica

Coordonator curs: SL Dr Veronica Bild

ANALGEZICE ANTIPIRETICE (si AINS)

Baze fiziopatologice si farmacologice

Fiziopatologia termoreglarii
Homeostazia termica Este rezultanta echilibrului dintre procesele de:
termogeneza (producere de caldura) 3000 cal/24 h la adult termoliza (pierdere de caldura) 3000 cal/24 h la adult

Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex ce implica:

receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause petru rece) cai nervoase aferente centrii termoreglatori cai nervoase eferente mecanisme efectoare (metabolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee; reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie)

Centrii termoreglatori controleaza:

termogeneza (centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior) termoliza (centrul simpatic din hipotalamusul anterior)

Tulburarile termoreglarii
hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii) hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.

Febra (pirexia)
Reprezinta:
cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic (dar cu pastrarea echilibrului dintre termogeneza si termoliza) reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un agent nociv pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice (aparat cardiovascular, SNC) cand este prea mare

Tipuri de febra in functie de cauza:

infectioasa de resorbtie de deshidratare toxica (proteine, pirogeni, substante chimice)

Mecanism de producere
Febra:
se datoreste modificarii patologice a mecanismului termoreglator poate fi provocata de infectii sau alte procese patologice (leziuni tisulare, tulburari imunologice, unele neoplazii) este un mecanism chimic fiind datorata unor substante pirogene (exo sau endogene).
pirogenii bacterieni (structura polizaharidica) sau alti pirogeni exogeni patrunsi in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din leucocite si din celulele sintemului mononuclear fagocitar) un pirogen endogen (Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul hipotalamusului. Aici induce formarea si eliberarea de prostaglandine (PGE2) care deregleaza centrul termoreglator, in consecinta producand cresterea temperaturii

un epifenomen (fenomen de insotire) al altor procese cu rol adaptativ are beneficii (controversate), dar poate fi cu certitudine nociva intr-o serie de situatii clinice (copii -> convulsii)

simptomele de insotire (cefalee, mialgii, stare de rau) sunt adesea cauza de discomfort

 DEFINITIE
Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care diminua sau suprima durerea si combat febra. Sunt un grup de medicamente cu structura chimica variata care au drept caracteristica asocierea in proportie diferita a urmatoarelor actiuni principale: analgezica, antipiretica si antiinflamatoare.

Clasificare
In functie de structura chimica
Derivati de acid salicilic
Acid acetilsalicilic acetilsalicilat de lizina salicilamida diflunisal benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol) fenazona aminofenazona noraminofenazona (metamizol) propifenazona salipirina ??

Derivati de pirazolona

Derivati de p-aminofenol
fenacetina paracetamol (acetaminofen)

- Derivati de chinolina glafenina

In functie de eficacitatea relativa (in ordine descrescatoare)

analgezica: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol antipiretica: aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona antispastica musculotropa: metamizol, propifenazona

Farmacodinamie
actiunile farmacodinamice principale (utile in terapeutica), de intensitate variabila in functie de grupa chimica, sunt: analgezica antipiretica antiinflamatoare antispastica (pe musculatura neteda, musculotropa) nu au actiune sedativa sau euforizanta

 Actiunea analgezica
este de intensitate moderata (intensitate slabmedie), inferioara analgezicelor opioide in conditii de farmacodinamie clinica sunt eficace in special fata de durerile somatice, indeosebi de natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale), ca si in cazul unor dureri viscerale (cefalee, dismenoree, dureri postoperatorii) durerea pornita de la viscerele cavitare este mai putin influentata de acest tip de medicamente prezinta avantajul lipsei pericolului de farmacodependenta

 Mecanism de actiune
periferic analgezic si antiinflamator prin inhibarea biosintezei de prostaglandine (PG) implicate in nociceptie si inflamatie, inhiband enzima cu rol important in formarea lor, ciclooxigenaza
PG au rol hiperalgeziant, sensibilizand terminatiile nociceptive la actiunea substantelor algogene (bradikinina, 5-HT) prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sensibilitatea terminatiilor nervoase nociceptive (nociceptorilor) precum si eliberarea de substanta P, provocand hiperalgezie

eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare in durerile somatice (nevralgii, artralgii)

 Actiunea antipiretica antipireticele reduc febra

nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normala)

Mecanism de actiune
readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor termoreglatori (vasodilatatie periferica, sudoratie etc) la nivel celular si molecular, inhibarea biosintezei de PGE2 cu efect de ridicare a nivelului functional al centrului termoreglator hipotalamic;

Actiunea antiinflamatoare va fi prezentata la AINS Actiunea antispastica Mecanism: musculotrop (de tip papaverina alcaloid din opiu cu structura izochinolinica).

Farmacotoxicologie
Nu produc euforie, toleranta, farmacodependenta, toxicomanie, deprimare respiratorie Sensibilizarea si reactiile alergice sunt incrucisate in grupele analgezicelor-antipiretice si AINS Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe chimice

Farmacoterapie

analgezicele-antipiretice au cateva tipuri de indicatii terapeutice bazate pe actiunile: analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, antispastica:
Medicamente de prima alegere: acid acetilsalicilic si paracetamol (cu care pot fi tratate cel putin 80% din cazurile cu tulburari ce intra in sfera indicatiilor lor); restul cazurilor (inclusiv cele care prezinta contraindicatiile pentru aceste doua substante) pot fi tratate cu: Medicamente de alternativa: propifenazona, fenazona, aminofenazona pentru tipurile de indicatii folosite, medicamentele pot fi utilizate fie singure (suferinte in general usoare), fie asociate (tulburari mai accentuate). utilizare sub forma de asocieri: Analgezice neopioide din diferite grupe chimice, pentru sinergism de aditie, dar cu reducerea dozelor si deci a RA specifice Analgezice neopioide + codeina (potentarea analgeziei) fenobarbital (efect sedativ) cafeina (vasoconstrictor in circulatia cerebrala, util in cefalee vasculara)

Indicatii
a. Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea antiinflamatoare):
nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc), artralgii (artrite, artroze. etc), mialgii afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi) dureri postoperatorii moderate cefalee

b. Indicatii pentru actiunile analgezica antipiretica - antiinflamatoare

infectii virale acute ale cailor aeriene superioare cu febra (medicatie simptomatic-patogenica in formele usoare si medii, necomplicate) in febrele infectioase se vor asocia medicatiei specifice (antibiotice si chimioterapice de sinteza), doar in caz de febra mare cu repercursiuni asupra aparatului cardio-vascular si SNC
colici (renale, biliare) dismenoree

c. Indicatii pentru actiunile analgezica si antispastica

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)

Baze fiziopatologice Inflamatia este un proces biologic complex reprezentat de fenomene homeostatice de reactie a organismului fata de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice, infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.) Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun (d.p.d.v. filogenetic) este o reactie de aparare, esentiala pentru supravietuirea organismului (in prezenta agentilor patogeni si a leziunilor tisulare) dar, in unele cazuri, scapata de sub un control riguros, devine un fenomen patologic, o adevarata boala

 Farmacocinetica diversitatea chimica a AINS are drept consecinta o gama larga de caracteristici farmacocinetice totusi, din acest punct de vedere, AINS poseda unele proprietati generale comune:
aproape toti compusii sunt acizi organici slabi cele mai multe sunt bine absorbite digestiv iar alimentele nu se le modifica substantial biodisponibilitatea cele mai multe AINS sunt metabolizate hepatic in proportie ridicata, excretia renala fiind cea mai importanta cale de eliminare toate AINS pot fi gasite in lichidul sinovial dupa administrari repetate

 Farmacodinamie AINS prezinta urmatoarele actiuni:

actiune antiinflamatoare relativ mai redusa fata de antiinflamatoarele steroidiene, care variaza in intensitate intre diferitele substante actiunea analgezica comparabila cu cea a AAS sau a paracetamolului actiunea antipiretica nu este utila terapeutic actiunea antiagreganta plachetara prezenta la AAS, indometacina, fenilbutazona inhibarea contractiilor uterine (actiune tocolitica) AAS, indometacina, fenilbutazona

Mecanism de actiune mecanismul actiunii antiinflamatoare a AINS, incomplet cunoscut, cuprinde:

a. diminuarea biosintezei de PG prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2) reprezinta un mecanism extrem de important (schema) AINS clasice inhiba ambele tipuri de COX Inhibarea COX-2 explica efectele: antiinflamator, analgezic si antipiretic Inhibarea COX-1 explica o serie de RA de felul legarii mucoasei gastrointestinale sau afectarii toxice a rinichiului Inhibitorii selectivi si specifici de COX-2 au proprietati antiinflamatoare si analgezice cu risc mai mic de RA obisnuite la AINS clasice

b. variate AINS au, posibil, mecanisme aditionale de actiune:

inhibarea celulelor inflamatorii (cum ar fi PMN neutrofile) cu diminuarea formarii de endoperoxizi si radicali liberi diminuarea formarii si actiunii moleculelor de adeziune de catre celulele epiteliale, leucocite, plachete inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii inhibarea si a lipooxigenazei (indometacin, diclofenac, ketoprofen) s.a.

 Farmacotoxicologie Reactii adverse

digestive
disconfort gastric greturi, voma, diaree ulcer gastro- duodenal hemoragie digestiva din acest p.d.v. AINS se pot clasifica:
cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac cu cel mai mic risc: ibuprofen

alergice: rinite, urticarie, eruptii, edem angioneurotic, astm bronsic respiratorii: tuse, (febra), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la alergici) nervoase: cefalee, ameteli, stari confuzionale, halucinatii, tulburari auditive (tinitus) hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitica (in caz de deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), exceptional, aplazie medulara, agranulocitoza, risc trombotic pentru coxibe hepatotoxice (rare) retentie hidrosalina, insuficienta renala acuta reversibila (rar) accidente severe (rareori): sindroame: Steven-Johnson, Reye

 Farmacoterapie
AINS reprezinta medicatia utila in grade variate in tratamentul tuturor afectiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare) S-au dovedit utile, de asemenea, in dureri postoperatorii, dureri neoplazice

Recomandari si preacutii
sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru tratamentul initial, la dozele cele mai mici nu se utilizeaza asocieri de AINS inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutina (in poliartrita reumatoida, artroze), ci numai cand sunt clar indicati (bolnavi cu risc crescut de RA gastrointestinale)

ANALGEZICE OPIOIDE

BAZE FIZIOPATOLOGICE
n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algezie i analgezie sunt implicate dou mari categorii de sisteme:
Sistemul opioid endogen (analgezic) n corelaie cu sistemul substanei P (algezic) i peptidele antiopioide Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic)

SISTEMUL OPIOID ENDOGEN Funcii fiziologice:

Antinocicepie analgezie (fizic i psihic), ridic pragul percepiei durerii i pragul reaciei la durere; Euforie (senzaie de bine) Modularea eliberrii neuromediatorilor activatori (P-ergici, adrenergici, serotoninergici, dopaminergici) Comportamentul de stres (alturi de sistemul adrenergic i cel corticosteroid) Ingestie de alimente La nivel spinal inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P, algic, prin mecanism denumit control de poart (gate control). In periferie neuromediatorii opioizi sunt secretai de celulele imune i inflamatorii i acioneaz la nivelul terminaiilor nervoase aferente, modulnd nocicepia prin:
Inhibarea eliberrii locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii (substana P) Reducerea excitabilitii terminaiilor nervoase pentru durere

NEUROMODULATORII (NEUROMEDIATORI CU FUNCII MODULATOARE)

Sunt numii opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic aparinnd la patru tipuri:
Endorfine (, , , ) sunt polipeptide Dinorfine (A, B) sunt polipetide Enkefaline (met-enkefalina i leu-enkefalina) sunt pentapeptide Endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide

Acestea nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice deoarece nu difuzeaz prin bariera hematoencefalic Rezult prin scindri enzimatice succesive de la percursori inactivi cu structur proteic: proopiomelanocortina (POMC), prodinorfina i proenkefalina Stocarea se face n vezicule presinaptice Metabolizarea are loc n fanta presinaptic sub aciunea unor enzime proteolitice Localizare: neuronii cerebrali, hipofiz, mduva spinrii, medulosuprarenal, tub digestiv

RECEPTORII OPIOIZI

Tipuri de receptori:
Miu (1-3), kappa (k1-2), delta (1-2), (specifici pentru opioide) Sigma () (nespecifici)

Agoniti selectivi farmacologici

miu (): morfin, metadon, fentanil, sufentanil Kappa (k): pentazocin

EFECTELE ACTIVRII RECEPTORILOR OPIOIZI

miu ():
Analgezie supraspinal, creterea eliberrii de prolactin (1), deprimarea centrului respirator (3), scderea motilitii gastrointestinale (2), alimentaie, sedare, mioz, euforie, farmacodependen (fizic) imunodepresie (3), hiperalgezie (1, 2)

Kappa (k)
Analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare, diurez, disforie, efecte psihotomimetice

Delta ()
analgezie supraspinal i spinal, comportament de nvare recompens, hipotensiune midriaz, disforie, efecte psihotomimetice

 Neuropeptidele endogene anti-opioide

Dinorfina, nociceptin (N), colecistokinina (CCK), vasopresina, ocitocina. Acestea sunt eliberate ca reacie la administrarea unui opioid exogen i regleaz efectul analgezic al acestuia

 Analgezicele opioide (sau morfinomimetice) sunt medicamente care au aciune de suprimare a durerii (aciune analgezic intens), nsoit frecvent de calmarea anxietii, sedare i euforie, prezentnd potenial de a dezvolta farmacodependen Clasificare
Opioidele (morfinomimeticele) au structuri chimice aparent diferite, dar pot s se orienteze spaial pentru a forma cicluri de tip morfinic, specific steric pentru receptorii opioizi.

CLASIFICARE N FUNCIE DE PROVENIEN Naturale (alcaloizi din opiu)

Morfina codeina

Semisintetice (derivai ai alcaloizilor din opiu):

oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina;

Sintetice:
Sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol, metadona, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol

CLASIFICARE N FUNCIE DE EFICACITATE I POTENA ANALGEZIC, DE TIPUL DE ACIUNE AGONIST-ANATAGONIST I DE RECEPTOR Agoniti totali puternici ( i k): sufentanil, fentanil, piritramid, levorfanol, metadona, dextromoramida, hidromorfona, oximorfona, morfina; Agoniti totali medii i slabi ( i k): hidrocodona, oxicodona, petidina, tilidina, dextropropoxifen, dihidrocodeina, codeina Agoniti parial () antagoniti (k): buprenorfina Agoniti parial (k) antagoniti (): pentazocina, nalbufina, butorfanol, nalorfina Antagoniti ( i k) (antidoi): naloxon, naltrexon, nalmefen Mecanism complex (opioid i monoaminergic): tramadol

FARMACOCINETIC
Absorbia: Pe ci parenterale (injectabile) este nalt (s.c., i.m.) i foarte nalt spinal (epidural, intratecal) Pe ci naturale (p.o. sublingual, transnazal i transcutanat) este n funcie de gradul de lipofilie al analgezicelor.
De ex. morfina, fiind n categoria analgezicelor opioide cu lipofilia cea mai mic se absoarbe p.o. lent i neregulat astfel c raportul dozelor eficace p.o./s.c este de 60/10 mg (potena relativ este subunitar, cca 20%). n consecin, pentru morfin calea p.o. este rezervat preparatelor retard, adresate durerii cronice

 Calea sublingual, datorit suprafeei foarte reduse de absorbie, impune dou condiii:
lipofilie nalt i poten nalt (doze active mici)

Aceste condiii sunt realizate de fentanil, metadon, buprenorfin Efectul primului pasaj hepatic este relativ puternic pentru majoritatea analgezicelor opioide. De aceea dozele sunt mult mai ridicate n administrarea p.o. comparativ cu calea parenteral Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele analgezice opioide: codein, oxicodon, metadon, levorfanol i n consecin potena relativ a cii p.o. Fa de calea parenteral este mai ridicat (cca 60%)

 Biodisponibilitatea per os este redus datorit efectului intens al primului pasaj hepatic care este dependent de starea funciei enzimatice hepatice.

ATENIE!
CI la copiii sub 2 ani, datorit sistemelor enzimatice microzomiale hepatice (SOMH i glucuronoconjugaze) aflate n cursul procesului de maturare

 Biodisponibilitatea p.o. este mai mic (i marcat la o variabilitate individual larg) datorit efectului ridicat al primului pasaj hepatic n cazul compuilor cu radicali hidroxili liberi (tip morfin) (deoarece aceti radicali pot fi biotransformai rapid)
Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicat (50-60%) (i fr mari variaii individuale) datorit efectului primului pasaj hepatic mai sczut, n cazul compuilor coninnd hidroxilul esterificat deoarece acetia nu pot fi glucuronoconjugai dect dup dezalchilare (de ex. codeina, hidrocodona, oxicodona, codetilina)

Biodispnibilitata p.o. este mai mare de 60% n cazul compuilor biotransformai lent (de ex. metadona, 70-95%)

 Biodisponibilitatea pe cale sublingual este mai bun (i fr variaii mari interindividuale) comparativ cu calea p.o. Datorit evitrii primului pasaj hepatic (de ex buprenorfina are o biodisponibilitate de 50% pe cale sublingual, fa de 15% p.o., de aceea buprenorfina este utilizat frecvent pe cale sublingual
Biodispnibilitatea pe cale intrarectal este mai ridicat (5070%) fa de calea p.o., de asemenea datorit evitrii posibile a primului pasaj hepatic Biodisponibilitatea pe cale transnazal poate fi comparat cu cea pe cale parenteral (datorit vasculariaziei foarte bogate (ex. butorfanol)

 Transportul n snge sub forma legat de proteinele plasmatice se face n procente mici i medii (morfin, petidin, pentazocin) i n procent mare pentru metadona (90%)
Difuziunea i distribuirea sunt n funcie de gradul de lipofilie Difuziunea prin placent este semnificativ, cu RA la ft, nou-nscut i sindrom de abstinen (sevraj) la nou-nscuii mamelor toxicomane Epurarea este majoritar hepatic. Eliminarea metaboliilor glucuronoconjugai are loc urinar i biliar. T1/2 este mediu (2-6 ore) cu durat de aciune analgezic medie (2-7 ore) (excepie metadona T1/2 lung 10-40 ore; cu durat de aciune lung (6-48 ore) (i risc de acumulare)

FARMACODINAMIE

Mecanismul aciunii analgezice de tip opioid (morfinomimetic) Analgezicele opioide sunt agoniti ai receptorilor opioizi:
Totali ( i k) cu eficacitate maxim (grupa agoniti puternici, tip morfin) i submaximal (grupa de agoniti medii i slabi, tip petidin i codein); Pariali n general cu eficicacitate submaximal: (grupa de agoniti k - antagoniti tip pentazocin i grupa de agoniti - antagoniti k, tip buprenorfin)

 Agonitii pariali se comport ca agoniti cnd sunt singuri (n absena morfinei) i pot declana sindromul de abstinen la morfinomani Medicamentele antidot, utilizate n intoxicaia acut cu analgezice opioide (pentru combaterea deprimrii respiratorii) sunt antagoniti . Antagonitii pot fi:
Antagoniti totali i k (naloxon, naltrexon), fr aciune analgezic Antagoniti i agoniti k (nalorfina), cu aciune analgezic slab

ACIUNILE FARMACODINAMICE ALE ANALGEZICELOR OPIOIDE

Analgezicele opioide pot prezenta urmtoarele categorii de aciuni farmacodinamice, de intensitate variabil n funcie de substan: Aciunea analgezic
mpiedicarea transmisiei, impulsurilor nociceptive (pe cile spino-talamice i talamo-corticale) mpiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic i cortical Creterea pragurilor de percepere a durerii i de reacie la durere, cu nlturarea reaciei psihice, vegetative i somatice Eficacitate n durerea somatic i visceral

 SNC
Aciune analgezic Inhibiie cu sedare i somnolen, poteneaz aciunea analgezic; diminu capacitatea de concentrare, munca intelectual i fizic; Deprimarea centrului respirator bulbar (scderea sensibilitii centrului la CO2), semnificativ pentru agonitii miu (2) Deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util Stimularea centrului vomei (din aria postrema)

Aparat respirator
Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator); la doze mici, frecvena; la doze mari frecvena i amplitudinea (agoniti 2) Bronhoconstricie prin eliberare de histamin Aciune antitusiv (prin deprimarea centrului tusei)

Ochi
Mioz prin constricia muchilor circulari ai irisului (mecanism colinergic i opioidergic i k

 Aparat digestiv
Greuri vrsturi (prin stimularea centrului vomei) Creterea tonusului muchilor netezi ai tubului digestiv i scderea peristaltismului Scderea secreiilor digestive Contracia sfincterelor (piloric, anal) Consecina este scderea tranzitului intestinal i constipaie Efect antidiareic, util n terapia sindroamelor diareice Contracia sfincterului Oddi, creterea tensiunii n arborele biliar

Aparat excretor renal

Creterea tonusului sfincterului vezicii urinare, detrusorului i ureterelor cu tendin de retenie urinar

Aparat genital
Creterea tonusului uterului gravid, cu ntrzierea relaxrii i reducerii frecvenei contraciilor

Aparat cardiovascular
Efecte reduse: tendin de hipoTA (agoniti delta tip morfin)

FARMACOTOXICOLOGIE Potenial de farmacodependen (toxicomanogen) ridicat la agonitii 1 Cile implicate n toxicomanie

Cile opoid-ergice (1) Cile dopaminergice ale plcerii: opioizii

Dependena psihic este consecina activrii cilor dopaminergice mezolimbice Tolerana dobndit (mecanism de reglare down), instalat pentru unele dintre efecte (analgezie, deprimare respiratorie, emez, vagotonie), dar nu i pentru altele (constipaie, mioz) Dependena psihic i fizic cu sindrom de abstinen este produs de agoniti . Dependen fizic limitat produc agonitii kappa (tip pentazocin)

 Sindromul de abstinen (de sevraj)

Mecanism: consecin a unei heteroreglri up, cu sensibilizarea i externalizarea unui numr ridicat de receptori adrenergici i P-ergici, n sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice i opiod P-ergice, unde acioneaz opiodul Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriaz, tahicardie, HTA, transpiraie masiv, frisoane cu piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale) Sdr. de abstinen poate s apar la nou-nscut i sugar, n cazul mamelor toxicomane

Tratamentul intoxicaiei cronice (farmacodependenei, toxicomaniei) se efectueaz n spitale de psihiatrie, prin reducerea treptat a dozei i nlocuirea cu opioide cu potenial toxicomanogen mai redus (metadon, petidin, propoxifen), apoi prin reducerea treptat a substituentului. Mai pot fi utilizate analgezice agoniti 2 presinaptici (clonidina)

 Efecte secundare
Deprimarea respiraiei (deprimarea centrului respirator bulbar, prin agoniti miu-2), mai intens la administrarea pe cale injectabil; la gravide, nainte de expulzie, ntrzie, apariia respiraiei la nou-nscut; Greuri, vrsturi (stimularea centrului vomei); Constipaie, retenie urinar, oligurie hipoTA, bradicardie Efecte de psihostimulare, pn la delir i convulsii Imunodepresie (3)

Reacii alergice (prurit urticarie)

Sunt consecina eliberrii de histamin (morfin i analogi) structurali, precum codeina, buprenorfina, butorfanol.

 Supradozarea i intoxicaia acut

Frecvent la toxicomani Simptome:
Mioz accentuat (excepie petidina i n hipoxie accentuat) Respiraie de tip Cheyne-Stokes, pn la apnee; cianoz hipoTA, fr oc Retenie urinar Coma Exitus prin paralizia centrului respirator

Antidot:
Antagonitii miu (nalorfin, naloxon, naltrexon) care combat deprimarea respiratorie

Farmacoterapie si farmacografie
Indicatii
durere acuta foarte intensa (postoperator, traumatisme, infarct miocardic) (cai injectabile) durere cronica intensa (neoplasm) (per os, inj. intrarahidian) in obstetrica, (i.v.) in chirurgie (epidural)

cai de administrare:
per os, sublingual, intrarectal, i.m. s.c. i.v. spinal (epidural, intratecal), epidermic, intranazal
calea spinala (riscuri mari):
durere neuropata severa (in asociere cu un anestezic local) durere canceroasa intensa, ce necesita doze mari.

AUTACOIZI SI ANTAGONISTI AI ACESTORA

I. HISTAMINA SI ANTIHISTAMINICELE
1. HISTAMINA

unul dintre cei mai importanti mediatori ai alergiei si inflamatiei, avand si functie de neuromediator. amina biogena prezenta intr-o varietate de tesuturi animale si vegetale (histos=tesut). molecula hidrofila larg raspandita in regnul animal, virusuri, bacterii, plante (urzica).

 Sinteza, depozitare, metabolizare

Histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea aminoacidului histidina, sub influenta enzimei histidindecarboxilaza (enzima dependenta de piridoxal fosfat). Cea mai mare cantitate de histamina se afla sub forma legata, biologic inactiva, preformata si depozitata in granulele citoplasmatice ale mastocitelor in tesuturi si ale bazofilelor in sange. Eliberarea continutului granulelor din mastocit poate fi indusa de o varietate mare de stimuli, prin cresterea Ca2+ intracelular:

Factori imunologici

Factori chimici

Factori fizici

Reactia Ag-Ac IgE de tip I Citokine IL-1, IL-3, IL-8 -Subst P

Morfina Endorfine D-tubocurarina Subst 48/80 Dextran Polimixina B Substante de contrast

Caldura Frig Lumina solara Traumatisme Grataj Arsuri

 Histamina intervine si in raspunsul inflamator acut, unde in tesutul inflamat produce vasodilatatie locala si extravazarea de plasma ce contine mediatori ai inflamatiei acute (complementul, proteina C-reactiva), anticorpi si celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, bazofile, monocite si limfocite) Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de receptori histaminici cu trei subtipuri: H1, H2, H3 :

H1-localizare Endoteliu vascular Creier Retina Ficat Limfocite Muschi netezi mastocite H1 (activitati mediate) Contractia musculaturii netede cresterea permeabilitatii vasculare prurit generarea de PG

H2-localizare Mucoasa gastrica Miocard Creier Adipocite Bazofile Musculatura neteda vasculara H2 (activitati mediate) cresterea secretiei gastrice acide cresterea secretiei de mucus in caile aeriene inhibarea eliberarii de histamina din bazofile

H3-localizare SNC Tract gastrointestinal Aparat respirator Aparat cardiovascular

H3 (activitati mediate) inhibarea sintezei de histamina inhibarea neurotransmisiei sinaptice (modularea NA, DA)

Socul histaminic apare la administrarea de doze mari de histamina:

scaderea presiunii arteriale (progresiva si profunda), tahicardie, bronhoconstrictie, tulburari gastro-intestinale (cobaiul este foarte sensibil)

2. ANTIHISTAMINICELE Sunt antagonisti competitivi ai histaminei care blocheaza receptorii histaminergici (datorita asemanarii structurale cu histamina) impiedicand fixarea acesteia pe receptori. Corespunzator primelor doua tipuri de receptori histaminergici, exista doua grupe de antihistaminice H1 si H2.

Antihistaminicele H1

Antihistaminicele H1 (antihistaminicele clasice) sunt compusi de sinteza care blocheaza receptorii histaminergici de tip H1, impiedicand aparitia efectelor caracteristice ale histaminei.
Structura chimica a antihistaminicelor blocante H1 cuprinde si gruparea etilamino (libera sau incadrata intr-un ciclu) prezenta si in molecula histaminei.

Farmacodinamie
Antihistaminicele H1 au doua tipuri de efecte:
Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1 Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1 (efecte proprii)

a. Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1

Apar numai in conditiile existentei in organism a unei cantitati de histamina libera care produce efectele ei evidente Antihistaminicele H1 inhiba intens actiunea histaminei asupra muschilor netezi viscerali impiedicand spasmul bronsic, intestinal, uterin Efectul antihistaminic are drept consecinta protectia partiala sau totala fata de unele simptome ale reactiilor alergige de tip anafilactic de tip I, care implica eliberarea de histamina

b. Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1

Actiuni anticolinergice:
efecte secundare anticolinergice ce constau in:
uscaciunea gurii si mucoaselor nasului si gatului un beneficiu in rinoreea nealergica, pot cauza retentie urinara si tulburari de vedere. Aceste efecte anticolinergice ar explica eficacitatea unor antagonisti H1 in suprimarea simptomelor parkinsoniene, datorate unor medicamente antipsihotice

 Anestezie locala:
unii antagonisti H1 au efect anestezic local, stabilizand membranele excitabile neuronale prin blocarea canalelor de sodiu ca si procaina si lidocaina. Sunt si analgezice, sugerand astfel implicarea cailor centrale histaminergice in nociceptie

 Sedarea:
majoritatea antihistaminicelor din prima generatie au efect sedativ, ceea ce face ca unele dintre acestea (difenhidramina, prometazina) sa fie utilizate pentru favorizarea aparitiei somnului, fiind numite si antihistaminice de noapte. Acestea potenteaza efectul deprimant central al bauturilor alcoolice, tranchilizantelor. nu se recomanda in tratament ambulator in timpul zilei, la soferi sau la cei care care manipuleaza masini.

 Actiunea antivomitiva:
Unii antagonisti H1 (difenhidramina, prometazina) previn raul de miscare (sunt putin eficace curativ intr-o situatie deja prezenta). Au si actiune antivomitiva deoarece receptorii H1 sunt implicati in patogenia raului de miscare si a vomei.

Farmacoterapie Indicatii
prevenirea sau tratamentul simptomelor reactiilor alergice din rinitele si conjunctivitele alergice din cadrul febrei de fan, polinozei, situatii cand rinoreea, lacrimarea, pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul. Dermatozele alergice, indeosebi in urticaria acuta controleaza pruritul, fiind eficace in dermatita atopica si de contact (desi glucocorticoizii topici sunt mai valorosi) Intepaturi de insecte, atingerea unor plante, fenomenele histaminice provocate de medicamentele histaminoeliberatoare Prevenirea raului de miscare, trebuie administrate cu o ora inainte de a se produce

Farmacotoxicologie
Sedarea
efectul cu cea mai mare incidenta la antagonistii H1 de prima generatie, dar care nu mai este prezent la cei din generatia a 2-a. Uneori acest efect este dorit alteori poate interfera nedorit activitatile zilnice ale pacientului. Mai putin comune sunt excitatia si convulsiile la copii, hipotensiunea posturala si reactii alergice in special dupa aplicarea topica. Alte efecte adverse asupra sistemului nervos: activarea focarului epileptogen, euforie, iritabilitate, tremor.

 Aritmii cardiace
supradozare cu blocantii H1mai noi, in special astemizol, terfenadina care pot fi cauzate si de interactiunea cu inhibitorii enzimatici. Rar pot provoca o aritmie grava, tahicardia ventriculara polimorfa (torsada varfurilor).

 Intoxicatia acuta cu antihistaminice H1:

efecte excitante centrale, halucinatii, incoordonare motorie, convulsii, midriaza, tahicardie sinusala, retentie urinara, uscaciunea gurii, febra simptome asemanatoare cu cele din intoxicatia cu atropina. Se poate termina cu coma profunda, colaps cardio-respirator si exitus in 2-18 ore. Tratamentul este simptomatic si de sustinere.

a. Antihistaminice H1 de prima generatie (clasice)

Clorfeniramina
efect sedativ moderat ce persista a doua zi, dupa administrarea in seara precedenta.

Clorfenoxamina
efecte sedative marcate, miorelaxant central, antiparkinsonian. Contraindicat in glaucom, adenom de prostata, conducatori auto. Se vor evita bauturile alcoolice si asocierea cu alte deprimante centrale.

Cloropiramina
actiune sedativa relativ redusa (antihistaminic de zi).

b. Antihistaminice H1 de a doua generatie

Astemizol
se leaga puternic de proteinele plasmatice trece greu prin bariera hematoencefalica. Este supus metabolizarii hepatice (izoforma CYP3A4) astfel incat inhibitori semnificativi ai acestuia (ketoconazol, eritromicina sau sucul de grapefruit) pot creste concentratia plasmatica de astemizol sau metaboliti care pot avea semnificatie clinica; Ocazional s-au observant efecte secundare cardiac ca torsada varfurilor;

Terfenadina
Se absoarbe rapid dupa administrare orala (nefiind afectata de alimente). Cand se asociaza cu un inhibitor enzimatic se acumuleaza in ser si tesutul cardiac ceea ce poate contribui la aparitia unor aritmii ventriculare caracteristice- torsada varfurilor. se recomanda in rinite alergice, urticarie, dermite alergice cand suprima prompt simptomele induse de histamine. este lipsita de efecte sedative si anticolinergice la dozele terapeutice uzuale

Cetirizina se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se metabolizeaza putin; se administreaza o doza pe zi in rinita alergica, urticarie cronica idiopatica, intepaturi de insecte Loratadina este bine absorbita oral eliminarea nu este semnificativ scazuta la subiectii cu lezare renala se administreaza o doza pe zi in rinita sezoniera alergica, dermatozele alergice nu are efect sedativ, nu s-au raportat efecte adverse cardiace. Alte antihistaminice: azelastina, elastina, levocabastina, acrivastina.

II. Serotonina (5-HT); agonisti serotoninici si antiserotoninice

Serotonina (5-HT) (enteramina)
amina biogena care se formeaza in organism din triptofan biosintetizandu-se si depozitandu-se in SNC, celulele mucoasei gastrointestinale, mastocite si plachetele sanguine.

PROCESE FIZIOLOGICE Dispozitie Somn Activitate sexuala Apetit Temperatura corpului Durere Voma

PROCESE PATOLOGICE Alergii Inflamatii Migrena

a. Agonisti serotoninici
Reprezentanti sumatriptan, naratriptan, zilmitriptan, rizatriptan (triptani)

agonisti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT1 cu restabilirea fluxului sanguin intracranian normal si diminuarea fenomenelor inflamatorii de care este responsabila 5-HT reprezinta medicatia majora in crizele rebele de migrena. Avantajul terapeutic este reprezentat de combaterea fenomenelor de greata si voma CI- Cardiopatie ischemica si antecedente de infarct miocardic acut (IMA), datorita potentialului de a produce spasm coronarian Interactiuni NU se asociaza cu antimigrenoase din ergot din cauza potentarii vasoconstrictiei si aparitiei accidentelor ischemice

b. Antagonisti serotoninici (antiserotoninice)

Antagonizeaza specific actiunile serotoninei la nivel de receptori. Tratamentul profilactic al migrenei, pentru blocarea efectelor periferice ale serotoninei in boli alergice si ca antiemetice (antivomitive). Reprezentanti: metisergida, ciproheptadina, oxetoron, ondansetron, s.a.

III. Kininele
substante cu structura polipeptidica care se formeaza in sange si tesuturi din precursori inactivi (kininogene) sub influenta unor enzime endogene (activatori). Rol fiziopatologic: durere, inflamatie. Kalidinogenaza enzima proteolitica ce produce formarea unei kinine kalidina (din precursorul kalidinogen), cu efect vasodilatator Indicatii:
vasodilatator periferic in tulburari circulatorii si periferice (stadii initiale). Adm. exclusiv i.m.

IV. Angiotensina si angiotensinele

Angiotensina Polipeptid care se formeaza dintr-o globulina plasmatica angiotensinogen sub influenta reninei si a enzimei de conversie:

 Renina:
enzima proteolitica biosintetizata si eliberata de aparatul juxtaglomerular renal catalizeaza transformarea angiotensinogenului in angiotensina I inactiva

ECA
Enzima de conversie a angiotensinei I (=kinaza II, prezinta pe suprafata endoteliului vascular) catalizeaza transformarea rapida a angiotensinei I in angiotensinei II.

 Angiotensina II:
cel mai puternic vasoconstrictor endogen Activeaza receptorii specifici AT-1 si provoaca:
vasoconstrictie stimularea eliberarii de catecolamine, stimularea sintezei de aldosteron, modularea secretiei de renina prin feed-back negativ, antreneaza cresterea celulara in peretii arteriali si ai ventriculului stang, cu tendinta la hipertrofie (remodelare)

1. Angiotensinamida: - vasoconstrictor mai puternic ca NA;

- antihipotensiv indicat in colaps, soc cardiogen

 Antiangiotensinele sunt:
fie inhibitori ai formarii angiotensinei (captopril) fie antagonisti competitivi ai acesteia la nivel de receptori utilizate ca antihipertensive

I. Inhibitoare ale ECA (IECA)

Substante active (ca atare): tip captopril (captopril, lisinopril) Prodroguri (bioactivate in organism): tip enalapril. Au efect prelungit -> adm 1 data/zi

Mecanism de actiune IECA inhiba specific enzima de conversie a angiotensinei (ECA), impiedicand astfel transformarea angiotensinei I (decapeptid) in angiotensina II (octapeptid activ vasoconstrictor).

II. Antagonisti ai angiotensinei II (antagonisti AT-1) Reprezentanti: saralazina, sartani: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan Indicatii HTA esentiala (indicatiile IECA), in caz de tuse dupa IECA Avantaj durata lunga de actiune, cu administrare 1 doza/zi

MEDICAMENTE CU ACTIUNE IN BOLI METABOLICE

I. MEDICAMENTE HIPOLIPEMINTE Tipuri de lipide: trigliceridele, fosfolipidele si colesterolul 5 clase de lipoproteine:
chilomicroni, lipoproteine cu densitate foarte scazuta(VLDL) lipoproteine cu densitate scazuta (LDL) lipoproteine cu densitate intermediara (IDL) lipoproteine cu densitate crescuta (HDL).

Chilomicronii si VLDL transporta trigliceride, IDL si LDL transporta colesterol reesterificat iar HDL transporta colesterol esterificat.

 Trigliceridele, LDL - aterogenici, se depun in peretii vaselor, contribuind la dezvoltarea aterosclerozei si aparitia bolii coronariene. HDL - antiaterogen, ca urmare a mobilizarii depozitelor de colesterol de la nivelul vaselor.

 Dislipidemiile (hiperlipoproteinemiile) tulburari de transport a lipidelor, caracterizate prin cresterea concentratiei plasmatice a unuia sau mai multor fractii lipoproteice, datorita alterarii sintezei sau/si degradarii lor.

 Definitie:
Medicamentele hipolipemiante (normolipemiante) sunt substante care scad nivelul plasmatic al diferitelor fractiui lipoproteice, combat ateroscleroza si reduc mortalitatea prin boala coronariana.

A. Rasini fixatoare de acizi biliari 1. Colestiramina rasina schimbatoare de ioni cu greutate moleculara mare neabsorbabila digestiv care fixeaza acizii biliari din intestin sub forma unui complex insolubil, inhiband circuitul lor enterohepatic si multiplicand (de 3-10ori) eliminarea acestora prin materii fecale. este responsabila de aparitia multor interactiuni medicamentoase, de aceea alte medicamente trebuie administrate cu cel putin o ora inainte sau la 4 ore dupa ingerarea colestiraminei

B. Acidul nicotinic compus cu activitate hipolipidemianta semnificativa dar cu utilizarea limitata ca urmare a tolerabilitatii clinice scazute la majoritatea pacientilor. vitamina hidrosolubila, care, adm. in doze mari, inhiba puternic lipoliza in tesutul adipos, producand reducerea sintezei hepatice de VLDL si LDL, scazand apoi atat concentratia plasmatica a trigliceridelor, cat si cea a colesterolului. ene. efecte edverse: fenomene vasomotorii, iritatie gastro-intestinala, hepatotoxicitate, cresterea glicemiei si acid uric etc

C. Fibratii Reprezentanti: clofibrat, fenofibrat, benzafibrat, ciprofibrat, gemfibrozil scad in principal nivelul plasmatic al trigliceridelor prin stimularea activitatii lipoprotein lipazei (enzima responsabila de hidroliza trigliceridelor din chilomicroni si VLDL, grabind astfel indepartarea acestor lipoproteine din plasma. efectul hipocolesterolemiant modest. se administreaza p.o. cu 30 min inaintea mesei Interact: prin deplasarea de pe locurile de legare pe proteinele plasmatice fibratii potenteaza efectul farmacologic al anticoagulantelor cumarinice, sulfamidelor antidiabetice si fenitoinei.

D. Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine) substante de origine naturala a caror actiune principala consta in reducerea sintezei de colesterol ca urmare a inhibarii enzimei 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMG-CoA reductaza). Reprezentanti: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina. statinele inhiba competitiv HMG-CoA reductaza ce catalizeaza conversia HMG-CoA in acid mevalonic, etapa limitativa in sinteza de colesterol. au un efect benefic asupra proceselor aterosclerotice coronariene ce implica functia endoteliala stabilizarea placii de aterom si trombogeneza.

MEDICAMENTE ANTIGUTOASE Guta:

boala metabolica datorita tulburarii metabolismului nucleoproteinelor, fie cu formare exagerata de acid uric, fie cu eliminare insuficienta a acestuia. caracterizata prin crize de artrita acuta cu un exces de acid uric in sange si depunerea cristalelor de acid uric in articulatii, cu declansarea reactiei inflamatorii.

Clinic :
Criza de guta (accesul acut); Guta cronica

A. Medicamente active in criza de guta medicamente cu actiune antiiinflamatoare, eficiente in criza de guta care au ca efect stoparea cat mai activa a atacului de guta si prevenirea aparitiei sale
a. Colchicina blocheaza activitatea polimorfonuclearele neutrofile, inhiband polimerizarea tubulinei, o proteina ce intra in componenta microtubulilor celulari implicati in multe functii ale polimorfonuclearelor (diapedeza si fagocitoza). Astfel impiedica acumularea acestor celule in jurul cristalelor de urati si inhiband procesul inflamator.

b. Unele AINS (indometacin, ibuprofen, diclofenac, piroxicam) reprezinta o alternativa terapeutica a colchicinei in criza de guta.

B. Medicamente hipouricemiante a. Agenti uricoinhibitori: inhiba formarea acidului uric in organism: alopurinol si acid orotic; 1. Alopurinol compus de sinteza analog al hipoxantinei (precursor al acidului uric) al carui efect hipouricemiant se datoreaza inhibarii xantinoxidazei b. Compusi uricozurici (uricoeliminatori): cresc eliminarea urinara a acidului uric prin inhibarea reabsorbtiei sale in tubul proximal renal Reprezentanti: probenecid, sulfinpiazona, benzbromazona c. Uricolitice: 1. Uratoxidaza preparata din Aspergillus flavus, enzima proteolitica care reduce in mod rapid si prelungit uricemia, prin transformarea acidului uric in alantoina solubila, usor de eliminat urinar. se utilizeaza in tratamentul de urgenta al hiperuricemiei severe din hemopatii maligne tratate cu citostatice, guta severa.

Ptologie virala

INTRODUCERE
1930 virus simian, Africa Centrala 1959 virus mutant HIV1 Ipoteze
Congo (primul caz) tardiv demonstrat din probele de sange conservat New York City caz neobisnuit Pneumocystis carinii (subiect 49 ani, deces)

 1960 HIV-2, fragmete virale, Africa de Vest (maimute) 1966 America, (12 ani ??) 1969 St Louis, (subiect adolescent, deces) (testare dupa 18 ani a probelor conservate)

 1977
Medic danez Grethe Rask moare de SIDA contractata n Africa. prostituat (San Francisco), d natere la primul din cei trei copii (mai trziu diagnosticat cu SIDA, mama decedeaza in 1987).

1978
deces la subiect expui la boal n GuineeaBissau, n 1966 (HIV-2).

EPIDEMIOLOGIE
1981 comunitatea medicala recunoaste SIDA - entitate distincta Descrisa la un grup de homosexuali (SUA)
Deficit imunitar Penumonia PCP (5 cazuri) Sarcom Kaposi

Apare terminologia de sindrom de deficienta umana dobandita Cauza

Virusul imunodificientei umane HIV-1 (retrovirus) (1984) HIV-2 (retrovirus)

 Posibilitati de transmitere
Contact sexual (anal, vaginal) Contact cu sange sau produse de sange contaminat Comportamente cu risk
Sex ano-rectal Utilizarea acelor contaminate cu sange de catre cei care folosesc droguri injectabile, hemofilici Heterosexuali si de la femei fertile catre copii lor in crestere (transmisie verticala)

 1996
tari dezvoltate (stabilizare), tarile subdezvolate

1990-2000 UK
nr. dg HIV prin transmitere heteroxexuala > nr. dg celor depistate intre homosexuali

 Tratamentele nu au fost incununate de succes

Combinatii puternice de agenti antiretrovirali cunoscute terapia antiretrovirala foarte activa (HAART)
Suprima replicarea HIV Intarzie instalarea HIV Prelungesc rata de suupravietuire Toxicitatea crescuta pe temen lung

 SCOP
Manifestari clinice si epidemiolgie Strategii terapeutice rerefitoare la inhibarea virusului Managementul infectiilor oportuniste asociate cu HIV

ETIOLOGIE
Lentivirine (retrovirus) HIV1 - MA-J (maine), N (new), O (outlier), HIV2 -6 linii filogenetice A-E Forme recombinate circulante Zoonoze-maimute (SIV virusul deficientei simiene) SIV-cpz-similaritate HIV-1

Metode de detectie HIV si markeri

Test ELISA - anticorpi anti HIV Test sensibil (99%) si specific (99%) Rezultate Fals pozitive
Multipare Hepatita B, Haemophylus influenzae, vaccin anatirabic Transfuzii multiple Hemodializa cronica

Rezultate fals negative

pacienti nou infectati sau test realizat timpuriu

Timp producere anticorpi 3-4 saptamani de la expunere initiala

 Over-the-counter - Home acces Test urinar CALPIT Rezultatele ELISA se repeta in duplicat ELISA reactiv si test de confirmare pozitiva (Western Bloot, test de imuno-fluorescenta) infectie HIV stabilizata Repetare dupa 30 zile + determinare a incarcarii virale

 Test de incarcare virala

masurare ARN viral in plasma nr de copii de ARN viral/ml 100000 copii/ml 10000 copii 1 log10 Raspuns clinic > 0,5 log10

Numararea de celule CD4

Limfocite CD4 500-1600/mcl limfocite CD4 infectii oportuniste, cancere

Transmisia HIV
Transmitere sexuala anala si vaginala (sperma secretie cervicala)
01-3% sex ano-rectal/contact sexual 01-02% sexul vaginal/contact sexual Sexul oral date controversate

Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este intr-un stadiu avansat al bolii Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile Sangerare vaginala in timpul sexului Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori Barbati circumcisi rata mai mica de infectie Inseminare artificiala cu sperma infectata

 Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este intr-un stadiu avansat al bolii
Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile Sangerare vaginala in timpul sexului Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori

Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori

Barbati circumcisi rata mai mica de infectie

Inseminare artificiala cu sperma infectata

 Preventia Prezervative Reducerea comportamentului cu risc inalt (promiscuitatii) Tratamentul bolilor cu transmitere sexuale Abstinenta incurajata intre adolescenti Vaccinuri antiHIV, microbicide vaginale topice ar putea limita infectia

 Transmiterea parenterala
Expunerea la sange contaminat:
Transplant de de organ (1% din rapoarte) Transfuzii, (1/493.000) Ace contaminate, injectii iv (principala cauza de transmitere (25 % cazuri SUA)

Lucratorii din spitale risk ocupational mic dar clar definit

Inteparea cu un ac transcutan (redusa) Leziuni profunde, cu un instrument contaminat vizibil cu sange

 Transmisia verticala
In timpul sau in apropierea nasterii Risc: 25% in lipsa hranirii la san si terapie antivirala Factori de risc
Ruptura prelungita de membrane Infectii genitale in timpul sarcinii Travaliu prematur/travaliu pe cale vaginala Scaderea greutatii la nastere, sub 2500 g Folosirea de droguri ilicite in timpul sarcinii Incarcare virala materna mare

 Hranirea la san - 16,2% (primele 6 luni)

Hrana artificiala - 44 %, supravietuire mai mare dupa 2 ani

PATOGENEZA
Strategiile terapeutice reprezinta puncte din timpul replicarii HIV Gp160 permite HIV sa se fixeze pe receptorii CD4 (T helper, monocite, macrofage, microglii)
Gp120, - cuplarea intiala a virusului cu celula
Receptorii de chemokine (CGR5, CXGR4) Virusul R5 (tropism macrofage) implicat in HIV transmis sexuala Virusul X4 (celulaT) stadii tardive ale bolii Amestec de R5 si X4 tropism dual Defecte genetice de receptori par a proteja indivzii la aparitia SIDA

GP41

 Fuziunea si internalizarea virusului - GP41 Decapsidare replicare - transcriere ARN-ADN (AND polimeraza dependenta de ARN = reverstranscriptaza) ADN-final migreaza in nucleu Fidelitatea reverstranscriptazei nu este buna Integraza HIV in cromozomul gazda (Integrarea este aleatorie)

 AND-polimeraza gazdei transcrie AND- proviral integrat transcris la ARN mesager

Transcriptia si translatia se efectuzeaza sub influenta unor proteine Asamblarea noilor particule de viron graduat prin coalescenta particulelor HIV sub bistratul lipidic al celulei gazda Virionul inmugureste prin membrana plasmatica obtinand caracteristicile membranei bistratului lipidic Maturarea virionului (proteaza HIV)

 HIV-1 turn-over foarte mare cca 10 miliarde noi virusuri/zi

Majoritatea (99%) sunt in celulele infectate de novo Celulele infectate sunt distruse
Liza celulara de catre virionul in curs de inmugurire Mediata prin Limfocite T citotoxice Formarea de sincitii

Celulele neinfectate se fixeza pe celulele infectate celule gigant multinucleare X4 progresie mai rapida Distrugerea celuleleor CD4 duce la functia imuna compromisa caracteristica acestei boli

Prezentare clinica
Sindrom retroviral acut, boala de tip mononucleozic Simptome: 2 saptamani 15% cazuri spitalizare Incarcare virala mare, prognostic rezervat CD4 evolutie in curs

 181 barbati /11 ani

In primii 5 ani
8 % < 4530 copii/ml progresare a bolii
mortalitate 5 %

26% 4500-13000copii/ml
mortalitate 10%

62 % > 270000 copii/ml

mortalitate 49 %

 Simptomatologie adulti
Febra faringita, mialgii, rush maculopapular pe trunchi Pierdere in greutate Meningita aseptica Diare, greata, varsaturi

Simptomatologie copii
Asimptomatici
Limfadenopatie hepatomegalie Splenomegalie Crestere deficitara Pierdere in greutate Greutate scazuta la nastere fara explicatii Febra de origine neprecizata Anemie Functie mononucleara alterata Nivel CD4 mult diferit fata de adulti

Infectii bacteriene (salmonela) mai frecvente la copii Pneumonite limfocitare fara PC Convulsii cu instalare tardiva Lipsa caracteristicilor de dezvoltare neuropsifica Encefalopataii Candidoza orala cronica Sunt excusi copii cu citomegaloviroza dobandita perinatal

TRATAMENT FARMACOLOGIC

Supresie maximala a replicarii HIV Scaderea incarcarii virale Cresterea limfocitelor CD4 Sacderea mortalitatii si morbiditatii

 1997
principii ce servesc drept ghid Trialuri clinice Opinii stiintifice

 Replicarea curenta a HIV produce leziuni la nivelul sistemului imun. Infectia cu HIV este daunatoare Supravietuirea pe termen lung fara disfunctii imune este neobisnuita

 Nivelele de ARN plasmatic indica magnitudinea replicarii HIV si asocierea distrugerii de CD4 Numaratoarea de CD4 indica nivelul de leziuni imune produs Acestea sunt necesare pentru a determina riscul de progresie a bolii

 Ratele de progresie difera intre indivizi, schemele de tratament sunt individualizate nr de med antiretrovirale sunt limitate; orice fel de modificare a terapiei creste rezistenta

TRATAMENT
Este recomandat pentru toate persoanele infectate cu HIV
CD4 ARN plasmatic HIV indiferent de numaratoarea de CD4

 Posibilitati
Inhibarea replicarii virale Vaccinarea (nu exista strategii optime de vaccinare) Restaurarea sistmului imun cu imunomodulatoare (Il-2CD4)

Agenti antiretrovirali
Inhibarea intrarii Inhibitori de revers transcriptazza (derivati bazate pe purina si pirimidina)
Nucleotide NRTI
analogi ai timidinei: stavudina, zidovudina Analogi de citozina m3 citabina, lamivudina Derivat de inozin: didanozina Analog de guanozina: abacavir Derivati de adenozina: tenofovir

Non-NRTI
Nevirapin Efavirenz

Inhibitori de proteaza
Indanavir lopinavir

Tratamentul HIV - Scheme de tratament recomandate

Inhibitori de nucleozid revers transcriptaza (NNRTI)
prima alegere efavirenz+ zidovudina (exceptie femeile insarcinate) Efavirenz + emtricitabina+zidovudina (exceptie femeile insarcinate) alternativa Efavirenz + didanozina (exceptie femeile insarcinate) Nevirapine +(lamivudin sauemtricitabin) +zidovudin (stavudin sau didanozin)

Inhibitori de proteaz
prima alegere Lopinavir/ritonavir + lamivudina+zidovudina Amprenavir/ritonavir + lamivudina + zidovudina (stavudina) Atanazavir + lamivudina+zidovudina Lopinavir/ritonavir + emtricitabina+zidovudina

alternativa

TRIPLA TERAPIE Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Interactiuni
Tipuri de interactiuni
Scaderea concentratiei de medicament Amprenavir, efavirenz, nevirapin si tipranavir inductori enzimatici Delavirdine si inhibitorii de proteaza-inhibitori enzimatici Ritonavir inhibitor cit P450 3A, utilizat ca stimulator famacocinetic pentru alte IP
Lopinavir coformulat cu ritonavir

TRATAMENTUL IN SARCINA
Adresarea problemelor specifice Prevenirea transmisiei verticale

 Protocolul ACTG 076 reduce semnificativ transmisia

Zidovudina antepartum 100 mg/ de 5 ori /zi Perfuzie continua de zidovudina in timpul travaliului (2 mg/kg/iv/ ora urmat de 1 mg/kg/ora si in travaliu) Nou-nascuti - Zidovudina 2 mg/kg/oral de 4 ori /zi 6 saptamani Rata de transmisie scade de la 25,5% la 8,3% RA - Hb cazuta la sugari ce dispare dupa 12 saptamani

PROFILAXIA POSTEXPUNERE
Se adrseaza lucratorilor din sanatate
Este un regim triplu cu 2 NRTI si un IP la expunerile transcutane semnificative Regim dublu 2 NRTI pentru expuneri mucoase si cutanate Durata optima minimum 4 saptamani cu initiere la 1-2 ore de la expunere

EVALUAREA REZULTATULUI TERAPEUTIC

Pacientii se monitorizeaza la intervale de 3 luni:

numaratoare de CD4, ARN-HIV plsmatic evaluare clinica

 Modificarea terapiei apare in doua indicatii:

Toxicitate semnificativa Esecul tratamentului
Reducere mai mica de 1log10 de ARN-HIV dupa o luna de terapie sau imposibilitatea de a obtine supresie maximala a replicarii HIV in 4-6 luni Scaderea persistenta a numaratorii de CD4, revenirea la valorile pretratament, Crestere a ARN-HIV de 0,3 pana la 0,5 log10 de la minim Progresie clinica de obicei aparitia unei infectii oportuniste

Complicatiie infectioase
Consecinta replicarii HIV - nr celulelor CD4 Infectiile oportuniste (IO) consecinta deprimarii sistemului imunitar Majoritatea IO sunt produse de microorganisme comune in mediu Riscul de contractare a unei IO
direct dependent de numaratoarea de CD4
ex persoanele cu 50 celule/microl, risc de 6 ori mai mare decat cele cu mai mult de 200 celule CD4/microl

Infectii fungice
Pneumonia cu Pneumocystis carinii (PCP)
Cea mai comuna cauza de morbiditate si mortalitate Debut insidios Tuse seaca Disnee de efort, incapacitate de inspir profund Imunosupresie marcata

TRATAMENT Prima alegere:

cotrimoxazol in doza mare
oral in cazuri usoare, iv in cazuri severe

Alternativa:
boala usoara
Trimetoprim
oral 10/15 mg/zi in doua doze + dapsona 100 mg/zi

 Boala severa:
Clindamicin
600 mg de 4 ori/zi iv Si primaquina 4 mg/kg zi

Pentamidina
4mg/kg/zi/iv, 600 mg nebulizata in primele 3 zile

Atovaquone
oral 750 mg de 2 ori/zi

 Terapie adjuvanta:
prednisolon
75 mg/zi/5 zile 50 mg/zi/5 zile, 25 mg/zi/5 zile

 Profilaxie:
Cotrimoxazol
960 mg/zi de 3 ori/saptamana

Pentamidina
nebulizat 30 mg/luna, sau 150 mg la 2 saptamani

Dapsona
100 mg/zi

 Candidoza orofaringiana
Placi albe pe mucoasa orala Placi eritematoase Cheilita angulara Disfagie si odinofagie

TRATAMENT Local
Nistatin suspensie sau Acadele - amfotericina combinat cu gel cu miconazol

Sistemic pentru cazuri severe

Fluconzol
50 mg/zi

sau itraconazol
200 mg 1-2 ori/zi

 Criptococoza Cryptococcus neoformans

Infectie diiseminata cu implicare meningeala Febra Cefalee far afotofobie sau redoarea cefei

TRATAMENT Amfotericina B iv cu flucitozina

100 mg/kg/zi oral sau iv Durata 2 saptamani Se continua fluconazol
400 mg/zi/oral timp de 10 saptamani

Infectii cu protozoare
Toxoplasmoza Toxoplasma gondii Boala a SNC
Febra Confuzii Cefalee Convulsii

TRATAMENT Prima alegere

Sulfadiazina, pirimetamina, acid folinic

Alternativa
clinidamicina, pirimetamina, atovacon si eventual claritromicina doxiciclina

Edem cerebral sau covulsii:

terapie corticosteroizi anticonvulsivante

 Criptosporidioza
Cryptosporidium parvum indivizi normali diaree Imunocompromisi,
infectii presistente cu durerii abdominale scadere in greutate diaree severa

 TRATAMENT
Control cu suplimente nutritive Hidratare adecvata Loperamid 16 mg zi Codeina doza maxime, si chiar morfina Antibiotice: rezultate nesatisfacatoare Utilizarea octreotdidului in nutritie parenterala este controversata Terapia optima rol functia imunologica cu terapie antiretrovirala

Infectii bacteriene
Penumonia recurenta (streptococus), Boala diareica (Salmonela, Shigella Campilobacter) Tratament:
Similar indivizilor normali

Infectiile cu micobaterii
Micobacteriile
Risc crescut de reactivare a bolii latente Imbolnavire de novo cu TB Progresie rapida a bolii clinice TB Progresie rapida a bolii HIV

 TRATAMENT
Ghidurie conventionale pentru pacientii imunitate normala Profilaxia secundara si primara este controversata

 Mycobacterium avium intracellulare

Manifestare frecventa a bolii HIV de termen final, scaderea supravieturii
Febra Hepato-splenomegalie Scadere in greutate diaree

 TRTAMENT
Azitromicina si etambutol, rifabutin Chinolone, amikacina Control simptomatic:
Corticoizi

Infectii virale
Cytomegalus virus
90% - homosexuali Imunosupresie reactivare Retina si tractul gastrointetsinal mai susceptibile Vedere incetosata, scotoame Retinita netratata- orbire

 TRATAMENT
Gancicovir
prin cateter venos central timp de o ora

Foscarnet
in caz de esec cu gancilovir

Cidofovir
saptamanal timp de 2 saptamani

Oligonucletide antisens
fomivirsen intravitros si un prodrog al gamciclovirului care se numeste valganciclovir

Neoplazii
Sarcom Kaposi
Cea mai frecventa neoplazie la pacientii cu HIV Se datoreaza unei infectii cu virusul herpetic uman 8 (HHV 8). Leziuni cutanate cu papule violacee unice sau multiple cazuri severe edeme, ulceratii si infectii

TRATAMENT Leziuni usoare

tratamentul bolii cauzale

Lezuni majore
radioterapie si chimioterapie intralezionala cu vincristina

Tratament sistemic combinat

Vincristina cu Bleomicin Doxorubicin cu Daunorubicin

Cazuri dificile
Etoposid si Paclitaxel

 Limfoame
Cel mai frecvent limfom cu celule B inalt diferentiate Pot afecta orice organ dar specific pentru SIDA este afectare SNC care este rarisim al apacienti non HiV

TRATAMENT:
cicofosfamida, Doxorubicina, vincristina si prednisolon

Prognostic:
rezervat

Manifestari neurologice
Encefalopatia HIV
complexul dementei SIDA datorat infectiei direct a SNC cu HIV Se caracterizeaza prin disfunctii cognitive profunde si amnezie

TRATAMENT
terapie NRTI si Abacavir care penetreaza in SNC

Co-infectia HIV cu Hepatita B, C

Progresia hepatitei
accelerata de catre HIV pentru Hepatita C incetinita pentru Hepatita B

TRATAMENTUL antihepatitic este mai putin eficient in cazul coinfectiei

Lamivudina si tenofovir actioneaza atat pentru HIV cat si pentru HepB Ribavirin (HepC) antagonizeaza zidovudina si stavudina in vitro

Infectia cu HIV la femei

Incarcarea virala si numaratoarea de CD4 trebuie interpretate diferit Progresia bolii poate fi diferita fata de brabati Manifestarile ginecologice HIV si screeningul cervical nu trebuie neglijate Sarcina si contraceptia

BALANTA BENEFICI/RISC Interactiuni - CO orale sau injectabile

de preferat metode de bariera pentru protectie trebuie

Trebuie de luat in calcul teratogenitatea compusilor toxicitatii la mama si la copil Terapie cu agentii antiretrovirali pentru reducerea transmisiei verticale Riscul transmisiei virusului rezistent la nou-nascut.

Ingrijirea pacientilor in faza terminala

Ingijirie la domiciliu sau spital Pacientii pot continua cu terapii active sau profilactice pana in etapa finala Decizia de a opri tratamentul cu antiretrovirale se face de comun acord cu pacientul Insuficienta imunologica si progresia bolii continua
impune diverse calitati in ceea ce priveste ingrijirea terminala

Ingrijirea pacientilor
SIDA tulburare multisistemica Managementul copiilor difera mult de al adultiilor Toate persoanele infectate trebuie sa:
Primieasca informatii adecvate care sa le permita propriile decizii de sanatate Toti pacientii trebuie monitoriztai regulat Trebuie sa primeasca consilierea adecavata in ceea ce priveste prevenirea transmisiei si reinfectiei

 Necesitatile de ingrijire farmaceutica

pacientii in varsta, pacientii cu transplant pot fi pe incluse sub acronimul PANDA
P - Polipharmacy A Adverse drug reactions N New drugs D Drug interactions A - Adherence

 Complianta pacientului este cruciala pentru rezultatul terapeutic (necsara 95% pentru nelbinavir) Succesul virologic a fost corelat cu un rezultat clinic mai bun, mai putine internari Complianta scade cu cresterea numarului de medicamente, mai ales la pacientii cu tulburari nervoase, cognitive Farmacistul rol important in abordurile terapeutice

Bibbliografie: Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2005. Goodman-Gilman: The pharmacological basis of therapeutics. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2001. Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and Langes Review of Pharmacy. Sixth ed., 2003. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Pharmacology, Churchill , Livingstone, Elsevier, 2007
*Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata