Farmacologia Bsica

Farmacodinmica
Ao das Drogas
- Princpios Gerais e Aspectos Moleculares -

Prof. Dr. Marcos Medeiros

Farmacodinmica
Farmacocintica

FARMACOLOGIA
Estudo do modo pelo qual a funo dos sistemas biolgicos afetada por agentes qumicos

Toxicologia

Farmacodinmica

Farmacodinmica: estudo dos efeitos bioqumicos e

fisiolgicos dos frmacos e de seus mecanismos de ao.

Farmacodinmica

Ao da Droga Sobre o Organismo

AES GERAIS DE FRMACOS

No criam funes biolgicas Modificam funes j existentes

Receptores Farmacolgicos
Receptor: se refere ao componente do organismo com o qual o agente qumico (droga/frmaco) presumivelmente interagiria para gerar seus efeitos.
Receptores: cerca de 90 % so protenas

Receptores Farmacolgicos
So considerados receptores:
enzimas protenas transportadoras cidos nuclicos receptores farmacolgicos

Receptores Farmacolgicos
3. cidos nuclicos como receptores:
Cloroquina (quinona) impede o crescimento da cadeia de DNA e RNA Impede o pareamento de Adenina-Timina Usada como antineoplsico

Receptores Farmacolgicos
4. RECEPTORES de hormnios, fatores de crescimento e neurotransmissores endgenos. RECEPTORES FISIOLGICOS (FARMACOLGICOS)

Receptores Farmacolgicos
Funes dos receptores:
Propagao Integrao Amplificao
controlar Crescimento Diferenciao Metabolismo Movimento Secreo Outros

Receptores Farmacolgicos
(Langley, 1907) conceito de receptor

Os venenos no agem diretamente na substncia contrtil, mas sim em outras substncias no msculo que chamo de substncias receptivas.

Receptores Farmacolgicos
K+1

K-1

[D-R]

A lei de ao das massas determina que a velocidade de uma reao qumica proporcional ao produto das concentraes dos reagentes. (Michaelis-Menten, 1913)

Receptores Farmacolgicos
ndice teraputico (margem de segurana):

Relao entre a Dose Eficaz Mnima (DEM) e a Dose Mxima Tolerada (DMT). IT = DMT DEM Se menor ou igual a 2 (alto risco) Se muito maior que 2 (baixo risco)

Receptores Farmacolgicos
Agonistas: substncias que se ligam aos receptores e mimetizam os efeitos regulatrios dos ligantes endgenos de sinalizao.

Antagonista: substncias que se ligam aos receptores e no possuem efeito regulador, porem sua ligao impede os efeitos regulatrios decorrentes da ligao dos compostos endgenos de sinalizao.

Muitas substancias exgenas afetam a neurotransmisso: Modos de ao AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ao do NT

Receptores Farmacolgicos
Teoria de dois estgios para os receptores (dcadas de 60-80)

Ri

Repouso Ri RA DRA

D + RA

Efeito

Receptores Farmacolgicos
Agonistas parciais: substncias que mimetizam os efeitos regulatrios dos ligantes endgenos de sinalizao de forma parcial (eficcia reduzida).

Agonistas inversos: substncias que levam a respostas contrrias aquelas que so esperadas em decorrncia da ligao do agonista ao seu receptor.

Receptores Farmacolgicos

Alfa: noradrenalina > adrenalina > isoprenalina Beta: isoprenalina > adrenalina > noradrenalina

Alfa 1
Potencia dos agonistas NAA>>ISO

Alfa 2

Beta 1

Beta 2

A>NA>>ISO

ISO>NA>A

ISO>A>NA Salbutamol Terbutalina Salmeterol Formoterol

Agonistas seletivos

Fenilefrina Metoxamina

Clonidina Clembuterol

Dobutamina Xamoterol

Antagonistas seletivos

Prazosina Doxazosina

Ioimbina Idazoxano

Atenolol Metoprolol

Butoxamina

Receptores Farmacolgicos

Tipos de antagonismo
Competitivo Antagonismo Reversvel

No-competitivo (alostrico)
Irreversvel

ANTAGONISTA COMPETITIVO
Inibidor competitivo concorre com o S pelo sitio ativo da E
livre. I anlogo no metabolizvel, derivado de um S verdadeiro, S substituto da E ou um P da reao.
I compostos com estrutura molecular lembra S

afinidade da enzima pelo substrato

[substrato] necessria para obter a mesma [ES] KD aparente da enzima

ANTAGONISTA COMPETITIVO

Antagonismo competitivo reversvel. Se a ligao frouxa, denomina-se competitivo de equilbrio ou competitivo reversvel. O antagonismo aumenta medida que a concentrao do antagonista aumenta. Contudo, a ao deste antagonista pode ser superada aumentando-se a concentrao do agonista na biofase (regio onde se encontram os receptores).

ANTAGONISTA COMPETITIVA

Captopril

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ANTAGONISTA NO-COMPETITIVO
Inibidor no-competitivo se liga reversivelmente, aleatria e independentemente em um stio que lhe prprio. I no tem semelhana estrutural com o S
[substrato] no diminui a inibio KD da enzima NO se altera Emax na presena do inibidor

ANTAGONISTA NO-COMPETITIVO

Exemplo: antagonismo no competitivo onde o antagonista bloqueia alguma etapa da cadeia de eventos que liga a ativao do receptor a resposta farmacolgica reduzindo a resposta ao agonista. O verapamil um antagonista de drogas que promovem contrao da musculatura lisa impedindo a entrada de clcio e no bloqueando o receptor onde estas drogas atuam.

ANTAGONISTA IRREVERSVEL
I se combina com um grupo funcional, na molcula da R, que essencial para sua atividade. Podem promover a destruio do grupo funcional Forma-se uma ligao COVALENTE entre o I e a R. Emax parte da R completamente removida do sistema e KD permanece a mesma.

E+S + I EI

K1

ES

K2

E+P

INIBIO IRREVERSVEL
Graficando Vmax vs a quantidade total de E adicionada ao meio de reao em presena de I.

Causando paralisia respiratria

Inseticida

Receptores farmacolgicos
Superfamlias de receptores
1. Ionotrpicos (canais inicos)

2. Metabotrpicos (acoplados a Protena G)

3. Catalticos (Tirosina-cinases e Guanililciclases) 4. Citoslicos/nucleares (fatores transcricionais)

Receptores farmacolgicos

Receptores farmacolgicos
extracelular intracelular

?
D + RA DRA Efeito

Protena G

Funo celular
Segundos Prot. mensageiros efetoras

Outras enzimas

Vias de transduo de sinal

Receptores farmacolgicos
Superfamlias dos receptores:

1. Receptores metabotrpicos 7 segmentos transmembranares (-hlices) Acoplados Protena G > 50 % dos frmacos agem nestes receptores (antagonistas)

Receptores farmacolgicos
Superfamlias dos receptores: 2. Receptores ionotrpicos vrias subunidades proticas (, , , , etc.)

formam um poro hidroflico

Ex.: Nicotnicos; cido -amino butrico (GABAA); Glicina; glutamato e aspartato (NMDA, AMPA e cainato).

Receptores farmacolgicos
Superfamlias dos receptores:

3. Receptores catalticos
Atividade de protenas cinases ou guanilciclase 1 ou 2 segmentos transmembranares (-hlice) Ex.: receptores da insulina e glucagon; citocinas; fatores de crescimento (TGF-, EGF, FGF, PGDF).

Receptores farmacolgicos
Superfamlias dos receptores: 4. Receptores Intracelulares (nucleares/citoslicos) Fatores transcricionais nucleares Sntese protica Ex.: receptores de esterides, retinides e hormnio tireideo.

Obrigado

Sinalizao celular: Receptores Ionotrpicos

1. Receptores ionotrpicos:

Outros exemplos:
Ligante endgeno Receptores Glutamato NMDA AMPA kainato ACh GABA Nm GABAA Nn ons Na+, Ca+2 Na+, Ca+2

Cl-

Sinalizao celular: Receptores Metabotrpicos

2. Receptores metabotrpicos: Receptor adrenrgico clonado (1986) nica cadeia polipeptdicas (400-500 resduos de aminocidos)

Sinalizao celular: Receptores Metabotrpicos

2. Receptores metabotrpicos: Protena Gs
+

Ativa

Ciclase de adenilil
Inativa

Protena Gi

Protena Gq
Protena G

Fosfolipase C

Sinalizao celular: Receptores Metabotrpicos

2 1 3 4

Sinalizao celular: Receptores Metabotrpicos

2. Receptores metabotrpicos: acoplados a Gs

Sinalizao celular: Receptores Metabotrpicos

2. Receptores metabotrpicos: Receptores que usam a via da Protena Gs:

A2A e A2B (adenosina) 1, 2, 3 e 4 (adrenalina e noradrenalina) D1 e D5 (dopamina) H2 (histamina) 5-HT4, 5-HT6 e 5-HT7 (5-hidroxitriptamina) EP2, EP3 e EP4 (PGE2)

Sinalizao celular: Receptores Metabotrpicos

2. Receptores metabotrpicos: Receptores que usam a via da Protena Gi: A1 e A3 (adenosina) M2 e M4 (ACh) 2A, 2B, 2C (adrenalina e noradrenalina) D2, D3 e D4 (dopamina) AT2 (Ang II) GABAB (GABA) 5-HT1 (A, B, D, E e F) (5-hidroxitriptamina)

Sinalizao celular: Receptores Metabotrpicos

2. Receptores metabotrpicos: Receptores que usam a via da Protena Gq: M1, M3 e M5 (ACh) 1A, 1B, 1D (adrenalina e noradrenalina) B1 e B2 (bradicinina) AT1 (Ang II) H1 (histamina) 5-HT2 (A, B, D) (5-hidroxitriptamina)

Sinalizao celular: Receptores Catalticos

3.1. Tirosinocinases Fatores de crescimento (TGF-, EGF, FGF, PGDF), insulina, citocinas, leptina. 3.2. Guanililciclase Peptdio natriurtico atrial (ANP)

Sinalizao celular: Receptores Catalticos

Sinalizao celular: Receptores Catalticos

Sinalizao celular: Receptores Catalticos

3.2. Guanililciclase Peptdio natriurtico atrial (ANP)
1

ATP
4
2

Prot. Cinase G

Funes celulares

GMPc

ADP

Sinalizao celular: Receptores Catalticos

4. Receptores intracelulares: Hormnio tireoideano (T4), esterides, vitamina D e retinides. Localizao: ncleo (principalmente) e citosol 400-1000 resduos de aminocidos

Sinalizao celular: Receptores Catalticos

Hormnios esteroides: Sntese protica ou supresso da sntese.

www.teachline.ls.huji.ac.il/~72614/steroids.gif