Hipolipemiantes

Dr. Rubens Escobar Pires Lodi

Disciplina de Farmacologia e Terapêutica II
UNIMES
LDL
Nikolai N. Anitschkow

1913 - Academia Médica Militar de St. Petersburg

• Alimentou ratos com colesterol purificado,
dissolvido em óleo de girassol e ratos apenas
com óleo de girassol.
• Os ratos “colesterol” tinham lesões vasculares
que lembravam as da aterosclerose humana.
 “The Lipid Hypothesis”
1946 - Peters and VanSlyke, no livro Quantitative Clinical Chemistry
• “…although there can be no doubt that deposits of lipids, especially
cholesterol, are consistent and characteristic features [of atherosclerotic
lesions] there is no indication that hypercholesterolemia plays more than
a contributory role in their production.”
1961 – AHA – prescreve dieta para prevenir IAM recorrente em
população de risco.
1964 – AHA – prescreve dieta para a população geral.
1969 – O presidente da AHA faz um enunciado :
• “ It is now good medical practice to treat---and I use the word
advisedly---people who have definite hyperlipoproteinemia.”
1976 - British Heart Journal :
• “The view that raised plasma cholesterol is per se a cause of coronary
heart disease is untenable”
1984 – NIH – Coronary Primary Prevention Trial
Hipercolesterolemia
 Risco Cardiovascular e Colesterol

3,0
Doença Coronária

2,0

1,0
25 mg/dl
45 mg/dl
65 mg/dl
D L-c
0,0 85 mg/dl H
100 mg/dl 160 mg/dl 220 mg/dl
LDL-c
Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.
AVCs Evitáveis nos EUA por fator de Risco

Alcoolismo

Fibrilação Atrial

Tabagismo

Colesterol

Hipertensão
0 50.000 100.000 150.000 200.00
250.000
Número AVCs evitaveis

Gorelick PB. Stroke prevention. Arch. Neurol. 1995;52:347–355

 4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study
• Sinvastatina (20-40 mg)
• n = 4.444 ptes. (1.025 - 65-70 anos)
• Colesterol Total > 213 mg/dl

Sinvastatina Placebo

Mortalidade Total P=0.001

Mortalidade por Doença Coronariana P<0.0001

Evento coronário maior P<0.0001

Evento Cerebrovascular P=0.097

Todos eventos ateroscleróticos P<0.0001

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

The LANCET: 1994; 344: 1383 Circulation 1997; 96: 424

Meta-analise de Prevenção secundária com
pacientes com Doença Coronária prévia
Estudo População Placebo Estatina RR (IC 95%)
n % %
4S 4.444 28.3 19.4
CARE 4.159 13.2 10.2

LIPID 9.014 15.9 12.3

HPS 13.386 13.9 10.7

TOTAL 31.003 16.5 12.4

0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1

Estatina Placebo
Melhor

Melhor
 Heart Protection Study
Eventos vasculares maiores por idade e sexo
N = 20.536 N = 9.515 entre 65 e 80 anos % Risco ( 95% IC)
Risco Sinvastatina Placebo
ESTATINA PLACEBO
Básico (10,269) (10,267)
Idade
< 65 831 (16.9%) 1091 (22.1%)
65–69 512 (20.9%) 665 (27.2%)
70–74 548 (23.8%) 620 (27.7%)
≥ 75 142 (23.1%) 209 (32.3%)

Sexo
Homens 1666 (21.6%) 2135 (27.6%)
24% SE 3
Mulheres 367 (14.4%) 450 (17.7%) redução
(2P <0.00001)
Todos os
2033 (19.8%) 2585 (25.2%)
pacientes 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–

2002;360:7–22.
 Bile Acids LDL
Dietary fat Cholesterol
LDL-R

INTESTINE LIVER EXTRA-HEPATIC

TISSUE

VLDL IDL LDL

Chylomicrons HDL

LCAT
Lipoprotein lipase Lipoprotein lipase

Free fatty acids adipose Free fatty acids adipose

tissue tissue
 Drogas que agem principalmente na
Hipercolesterolemia
• Inibidores da HMG-CoA
• Vastatinas
• Agentes que interferem na Absorção
intestinal de colesterol
• Resinas seqüestradoras de ácidos biliares.
• Inibidores seletivos.
 Biossíntese do Colesterol
Acetil-CoA + Acetoacetil-CoA

HMG-CoA Sintetase
HMG-CoA
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA

HMG-CoA Redutase
çcido Mevalônico

Isopentenil pirofosfato Ubiquinona

Famesil pirofosfato Esqualeno Lanesterol

Dolicol Desmosterol

Colesterol
 Vastatinas mais comuns
HO O
HO
_ R HO
COO Ca + COONa
R O
OH O OH
R'
F
O CH2CH2 F
CH3
N
H CH3 CH3 CH3
CH3
N
O
CH3
NH R''

R' R''
Fluvastatina
Atorvastatina Mevastatin H H
Lovastatin H CH3 _ +
HO COO Ca
_
Simvastatin CH3 CH3
HO + OH
COO Ca
OH
HO COONa F
F R
CH3
O R OH
CH3
N N O CH2CH2 N
CH3 CH3
N
O S CH3
H3C O
HO
Rosuvastatina Pitavastatina
Pravastatin
 Vastatinas

Histórico
• Em 1976, Endo e Cols, descobriram que um metabólito do Penicillium
citrinum era inibidor da HMG-CoA redutase.
• Em 1980, Alberts e Cols, isolam a lovastatina a partir do Aspergillus
tereus.
Mecanismo de Ação
• Inibem a transformação de HMG-CoA em ácido mevalônico e por
conseqüente a formação de colesterol.
Farmacocinética
• Lovastatina e Sinvastatina são pró-farmacos, já as outras estão em suas
formas ativas.
• Lovastatina sofre efeito importante da alimetação.
• Eliminação hepática de 70 (lova) a 98% (atorva).
• Excreção fecal de 58 (sinva) a 90% (rosu).
 Vastatinas

Ações Farmacológicas
1. Diminuem a síntese intracelular de colesterol.
• Inibição é parcial, pois a HMG-CoA se acumula no interior das
células.
• Necessário para a síntese de hormônios, vitamina D e
manutenção do equilíbrio de membrana.
2. Aumentam o número de Receptores de LDL , principalmente no
fígado, aumentando a depuração do LDL.
3. Interferem na produção de ApoB e consequente de VLDL.
4. Menor produção e maior captura hepatica de VLDL, leva a diminuição
da Trigliceridemia.
5. Elevação discreta de HDLc por mecanismos ainda não esclarecidos.
 Vastatinas

Efeitos Pleiotróficos
1. Melhora da função endotelial, por efeito direto sobre mediadores
vasoativos (NO sintetase, NO e inibição da endotelina).
2. Efeitos antioxidantes, tanto para o LDL como para o HDL.
3. Efeito antiinflamatório.
4. Inibição da migração e proliferação de células musculares lisas.
5. Inibição da formação de células espumosas.
6. Efeitos antitrombóticos: Diminuição do fator tissular e agregação
plaquetária.
7. Estabilização da placa aterosclerótica.
8. Ação anticarcinogênica demonstrada em alguns animais.
9. Modulação da função imune (inibe a rejeição após Tx renal e
cardíaco.
10. Efeito antiosteoporótico por menor formação de osteoclastos.
 Modificações nos níveis lipídicos
Fármaco Dose (mg) LDL-c HDL-c Triglicérides
Lovastatina 20 -24 % 7% -10 %
40 -34 % 9% -16%
80 - 40 % 10 % -19%
Sinvastatina 10 -28 % 5% -4 %
20 -35 % 5% -11 %
40 -40 % 12 % -19 %
Pravastatina 10 -19 % 12 % -9 %
20 -25 % 16 % -13 %
40 -27 % 16 % -15 %
Fluvastatina 20 -21 % 2% -7 %
40 -25 % 8% -10 %
80 -34 % 4% -12 %
Atorvastatina 10 -39 % 6% -19 %
20 -43 % 9% -26 %
40 -50 % 6% -29 %
80 -60 % 5% -37 %
Rosuvastatina 10 -51 % 14 % -10 %
20 -57 % 10 % -23 %
40 -63 % 10 % -28 %
80 -65 % 13 % -23 %
 Estatina Fitoterápica (?)

• Monascus purpureus
• Red Yest Rice.
• Fitoterapia chinesa
• Extrato do Fungo sobre
arroz (Oryza sativa)
• Monaless ®
• Lovastatina.
• Mesmas recomendações de segurança e
prescrição.
 Resinas separadoras de ácidos biliares
H H
C C C N CH2CH2 N
H2
CH2
CHOH
Cl
- CH2
+ N CH2CH2 N
CH2CH2 CH2N(CH3)3

n n
Cholestyramine Resin Colestipol hydrochloride

Colestiramina
• Não é absorvida no trato intestinal. Não tem efeito sistêmico.
• êon de Cl- é trocado pela Carboxila dos ácidos biliares e bloqueia a absorção
desses ácidos nos intestinos. Maior excreção fecal e menor absorção oferta ao
fígado.
• BLOQUEIO da VIA ENTERO-HEPçTICA de REABSORÇÃO de çCIDOS
BILIARES.
Posologia
• Envelopes com 4g de pó (16 a 24/dia).
• Versão “light” com adoçante fenilalamina.
• Uso deve ser prolongado, uma vez suspenso, retorna os níveis lipêmicos.
 Resinas separadoras de ácidos biliares

Efeitos Adversos
• Interfere na motilidade intestinal: obstipação, plenitute, nauseas e
meteorismo.
• Pode ocorrer acidose hiperclorêmica em crianças.
• Diminui a absorção de vitaminas lipossoluveis (A, D e K) e de ácido
fólico.
• Alguns fármacos aniônicos (Digoxina, Tiroxina, tiazidas e warfarina)
podem ter sua absorção prejudicada.
• Discreto aumento dos triglicerides. (efeito paradoxal de aumento da
síntese de colesterol).
Aplicações Terapêuticas
• Hipercolesterolemia discreta a moderada.
• Crianças e adolescentes.
• Alivio em prurido de obstrução biliar parcial.
• Síndrome Diarreica crônica.
 Inibidores Seletivos
OH
OH

N
F O

Ezetimibe
• Inibidor da absorção intestinal do colesterol, sem interferencias na absorção de
triglicérides, ácidos biliares e vitaminas lipossoluveis.
• Tem meia vida longa (aprox 24h), podendo ser administrado a qualquer hora do
dia.
• Após a sua absorção, liga-se a glicuroníneo no fígado e retorna a circulação
entero-hepática.
• Sem indução ou inibição ao as enzimas citocromo P450.
• Pode ser associado a outros fármacos (sinva e atorva).

A terapia combinada parece potencializar a redução do LDL.

 Inibidores Seletivos

Neomicina
• Antibiótico aminoglicosídeo, praticamente não absorvido no aparelho
digestivo.
• Bloqueia a absorção de colesterol alimentar.
• Tem ação sobre a flora intestinal.
Posologia
• 0,5 a 2,0 g/dia em duas tomadas.
Efeitos adversos
• Diarréia, ototoxidade e nefrotoxidade.
• Pode interferir na absorção de digitálicos (intervalo entre a
administração dos dois)

• Indicada apenas na hipercolesterolemia familiar, em pacientes que não

toleram as vastatinas ou resinas.
PRATICAMENTE NÃO É UTILIZADA
 Outros Fármacos

Fitoesteróis
• São capazes de interferir na absorção de colesterol. São mal absorvidos.
• Produzem redução de 10 a 15% de LDL-c.
• Podem interferir com a absorção de vitaminas lipossolúveis.
• No Brasil são adicionados a margarinas.
Orlistat
• Indicado para o tratamento da obesidade.
• Inibe a atividade das lipases gastrica e intestinal.
• Diminui a absorção de triglicérides da dieta e reduz a absorção de
colesterol.
1. Medir TGO, TGP e CPK antes de iniciar a terapia (criar valores basais)
2. Após o inicio da terapia e queixa musculares do paciente ou urina “escura,
medir novamente a CPK e TSH (hipotiroidismo predispoe a miopatia).
• Descontinuar medicação se 10x os valores basais.
• Monitoramento seriado se entre 3 e 10x os valores basais.
• Reduzir dose ou suspender temporariamente (ou permanentemente) a estatina.
Estados de Risco Aumentado para miopatia
• Idade avançada (> 80anos). • Uso de Medicações específicas
• Superfície corporal pequena • Fibratos (Genfibrozil)
• çcido Nicotínico
• Doença multisistemica (DM, IRC) • Ciclosporina
• Múltiplas medicações • Antifungicos (“Azois”)
• • Macrolídeos
Períodos peri-operativos (cirurgias
• Inibidores da protease
recentes) • Verapamil
• Amiodarona
• Abuso de çlcool
Hipertrigliceridemia
 Drogas que agem principalmente na
Hipertrigliceridemia
• Fibratos (derivados do ácido fíbrico)
• çcido nicotínico (niacina) e derivados
• çcidos Graxos Ômega-3
 Fibratos

• Primeira escolha para hipertrigliceridemias.

• Podem apresentar diminuição importante no VLDL (35 a 55%)
com aumento de HDL (10 a 25%).
• Induzem a redução das lipoproteínas ricas em triglicérides.
1. Diminuição da Síntese hepática dos triglicérides secundária à
redução da lipólise periférica e do fluxo de ácidos graxos para o
fígado.
2. Aumento do catabolismo das VLDL, devido a estimulação da
atividade da lipase lipoproteica.
3. Ativa receptores PPAR, responsáveis pela regulação dos genes
envolvidos no metabolismo lipídico.
 Fibratos

Efeitos Adversos
• Intolerancia gástrica, diarréia, dores musculares, prurido, cefaléia e
leucopenia.
• Litogênese (maior excreção de colesterol na bile)
• Potencializa efeito de alguns fáramcos como : Fenitoína e
anticoagulantes.
• Monitorizar Tempo de Protrombina.
• Uso com cautela na associação com Vastatinas, maior toxidade
musculoesquelética.
 Fibratos

Fármaco Dose Tg HDL-c CT

Genfibrozil 300 a 1200 mg - 35 a 50 % + 25 % - 8 a 15 %

Bezafibrato 200 a 400 mg - 20 a 40 % - 10 %

Fenofibrato 200 a 250 mg

Etofibrato 500 a 1000 mg

Ciprofibrato 100 mg
 Ácido Nicotínico

• A niacina faz parte das vitaminas do complexo B.

Mecanismo
• Inibe a produção de lipoproteínas pelo fígado.
• Inibe a atividade das lipases tissulares, diminuindo a disponibilidade de
ácidos graxos na circulação.
• Supressão da síntese de VLDL.
• Estimula a síntese de HDL nascente e da ApoA1.
Efeitos adversos
• Alterações gastrointestinais (náuseas e epigastralgia).
• Rubor facial (liberação de Prostaglandinas)
• Aumento das transaminases.
• Hiperglicemia.
• Hiperuricemia.
• Monitorização terapêutica com : enzimas hepáticas, glicose e ácido úrico
(0, 3 e 6 meses).
 Ômega-3
• “Óleos de peixe”, originários de peixes de águas frias e profundas.
(Esquimós).
• Cápsulas de 500 a 1000 mg.
Mecanismo
• Inibem a síntese de VLDL.
• Deprimindo a síntese de LDL (controverso)
• Relatos mostram o aumento do LDL (óleos de peixe apresentam colesterol em
sua composição)
• Reduzem a lipidemia pós-prandial.
• Efeitos anti-trombogênicos são mais significantes na clínica (anti-
aterogênicos).
• Aumento do relaxamento arterial endotélio-dependente.
• Redução do vasoespasmo em resposta a catecolaminas.
• Diminuição da adesividade plaquetária.
• Diminuição do nível de fibrinogênio.
Efeitos adversos
• Doses elevadas (10 a 50g/dia), fornecem 3 a 20g em forma pura. Porém
ricos em Vit D podem levar a intoxicação da mesma.
• Apresentações comerciais “purificadas”, menor risco.
 Dislipidemias Secundárias

Doenças
• Obesidade ( ↑ CT , ↑ TG ↓ HDL )
• Diabetes ( ↑ TG, ↓ HDL )
• Hipotireoidismo ( ↑ CT , ↑ TG )
• Síndrome nefrótica ( ↑ CT , ↑ TG )
• Insuficiência renal crônica ( ↑ CT )
• Hepatopatias colestáticas crônicas ( ↑ CT )
Medicamentos
• Tiazídicos (↑ TG e ↓ HDL)
• Beta-Bloqueadores (↑ TG e ↓ HDL)
• Anticoncepcionais ( ↑ CT , ↑ TG )
• Corticoesteróides ( ↑ CT , ↑ TG )
• Inibidores da Protease ( ↑ CT , ↑ ↑ ↑ TG )
• Ciclosporinas ( ↑ CT , ↑ ↑ TG )
III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias e Diretriz de Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de
Cardiologia; Arq Bras Cardiol vol 77, ( sup lII ) , 2001
 Categorias de Risco e inicio de Terapia
medicamentosa (LDL-c) - 2001
Categoria de Risco Alvo MEV TM
Doença Coronária ou risco equivalente < 100 ≥ 100 ≥130
(100–129: droga opcional)
Multiplos fatores de risco (+2) < 130 ≥ 130 Risco 10anos 10–20%: ≥130
Risco 10anos <10%:
≥160
Zero ou um fator de risco < 160 ≥ 160 ≥190
(160–189: droga opcional)

Riscos Independentes
• Tabagismo
• Hipertensão > 140.90 ou sob medicação.
• HDL < 40 mg/dl
• História familiar de DAC prematura. Parente de 1º grau masc < 55 anos ou fem < 65 anos
• Idade > 55 anos (masc) ou > 65 anos (fem).
• Se HDL > 60 (subtrai-se um fator de Risco
• Se DM, igual a DAC.
Risco aumentado apartir de 70 mg/dl de
LDL-c
Cálculo de Risco em 10 anos de
Framingham - Homens
Cálculo de Risco em 10 anos de
Framingham - Homens
 Benefícios da terapêutica na redução de
risco em prevenção secundária
Tratamento Redução de Risco Relativo Evento em 2 anos
Nenhum -X- 8%
Aspirina 25 % 6,5 %
Betabloqueado 30 % 4,5 %
r
Estatina 25 % 3%
iECA 25 % 2,3 %

Redução de Risco de 75 % !!

Yasuf S. Lancet 2002;360:2-3

 Caso 1

• M.J., masculino, 56 anos.

• IMC 26 kg/m2
• Hipertenso (PA 145.90 mmHg),
• Tabagista, Nega DM.
• Nega parentes com DAC.
• LDL-c 147 mg/dl, HDL-c 48 mg/dl. Trigl 145
 Caso 1

0
18% de Risco em
10 anos
2
18%
0

8
3 Fatores de Risco
HAS + Idade +Tabagismo

Terapia Medicamentosa,
além da Mudança do estilo
de Vida.