LEUCEMIAS

Marinus de Moraes Lima

O que leucemia?
Doena maligna Leuccitos
Acmulo de clulas jovens (blsticas imaturas) anormais na medula ssea, que substituem as clulas sanguneas normais.

Caso 01
Paciente, feminino, 46 anos, com histria de HAS, em uso de anlodipina 5mg/dia, apresenta histria de febre h cinco dias, sem calafrios, evoluindo h 01 dia com epistaxe. Procurou atendimento no PS, onde foi realizado um hemograma. Ao exame fsico, a paciente encorava-se plida, taquicrdica (FC: 118 bpm), discreta taquipnia (FR: 22 irpm), com inchao em gengiva. Realizou um hemograma:

Hb: 7,3 Ht: 20 VCM: 92 RDW: 17 Leuccitos: 18940 Neutrfilos: 12% Linfcitos: 30% Moncitos: 30% Blastos: 28% Plaquetas: 13000

Caso 02
Paciente, masculino, 16 anos, previamente hgido, apresenta quadro de febre h 03 dias, apresentando crise convulsiva, sendo levado pelos pais ao PS. Ao exame apresentava adenomegalias cervicais e algumas leses petequiais em mmss. Realizou um hemograma e uma puno lombar.

Hb: 9,3 Ht: 30 VCM: 99 RDW: 15 Leuccitos: 48940 Neutrfilos: 10% Linfcitos: 50% Moncitos: 5% Blastos: 35% Plaquetas: 17000

Lquor Celulas: 130 Hemcias: 0% Neutrfilos: 1% Linfocitos: 44% Blastos: 55% Protenas: 46 Glicose: 64mg/dL

Caso 03
Paciente, feminino, 26 anos, previamente hgida, apresenta h 04 dias surgimento de hematomas em mmii, evoluindo com tosse e expectorao sanguinolenta, levando a procurar o PS. Ao exame, apresentava hematomas em vrios estgios de evoluo. Realizou exames.

Hb: 8,4 Ht: 23 VCM: 102 RDW: 19 Leuccitos: 570 Neutrfilos: 43% Linfcitos: 20% Moncitos: 10% Blastos: 27% Plaquetas: 28000

TP: 37% INR: 3,2 TTPa: 93s Relao:2,57 Fibrinognio: 102

Caso 04
Paciente, feminino, 55 anos, com histria de cansao progressivo h 03 meses, com aumento do volume abdominal, palidez cutneo-mucosa, apresentou quadro de desmaio sbito, sendo levado por familiares para o PS. Ao exame, apresentava-se bastante descorado. Tinha bao palpvel h 19 cm do RCE, endurecido. Realizou hemograma.

Hb: 5,7 Ht: 14 VCM: 108 RDW: 21 Leuccitos: 67000 Neutrfilos: 77% Mieloblastos: 4% Mielcitos: 8% Metamielcitos: 10% Bastonetes: 23% Segmentados: 32% Eosinfilos: 5% Basfilos: 5% Linfcitos: 5% Moncitos: 8% Plaquetas: 54000

Caso 05
Paciente, masculino, 64 anos, hipertenso e dibetico h 03 anos, realiza exames de rotina com seu mdico-clnico assistente. Sem sintomas. Sem alteraes ao exame fsico. Realizou hemograma.

Hb: 13,1 Ht: 49 VCM: 87 RDW: 14 Leuccitos: 35570 Neutrfilos: 17% Linfcitos: 80% Moncitos: 3% Plaquetas: 328000

Que esses casos apresentam em comum?

Alterao no hemograma... Entre os casos 01, 02, 03...

AGUDOS
Entre os casos 04 e 05...

CRNICOS

Classificao das Leucemias

Aguda Origem Mielide
Leucemia Mielide Aguda (LMA)

Crnica
Leucemia Mielide Crnica (LMC)

Origem Linfide

Leucemia Linfide Aguda (LLA)

Leucemia Linfide Crnica (LLC)

Leucemias Agudas

Histrico
1827 - Primeira descrio de um caso de leucemia na literatura mdica Mdico francs Alfred Velpeau descreveu o caso de uma senhora de 63 anos, que desenvolveu uma doena caracterizada por febre, fraqueza, hepatoesplenomegalia e alterao na viscosidade do sangue. 1845 - termo leucocythemia JH Bennett - uma srie de pacientes que morreram com aumento do bao e mudanas nas "cores e consistncia do sangue 1856 - A criao do termo "leucemia - Rudolf Virchow 1877 - colorao especfica Paul Ehrlinch 1889 Termo Leucemia Aguda - Wilhelm Ebstein 1869 termo mielide Neumann 1879 mielograma como diagnstico - Mosler. 1900 diviso entre mielide e linfide - Naegeli

Leucemias Agudas
Incio abrupto Manifestaes carenciais Osteoalgias Blastos circulantes Comprometimento de orgos
Reticuloendoteliais Testculos SNC Outros

LEUCEMIA
A medula o local de formao das clulas sangneas, ocupa a cavidade dos ossos (principalmente esterno e osso do quadril. Nela so encontradas as clulas mes ou precursoras, que originam os elementos figurados do sangue: glbulos brancos, glbulos vermelhos (hemcias ou eritrcitos) e plaquetas.

LEUCEMIA

Leucemognese

MO normal

Leucemia aguda

Proliferao

Diferenciao

Perda do controle proliferativo

Perda do controle proliferativo

Bloqueio da diferenciao

Auto-renovao

Sintomas
Anemia Infeces Hemorragias

Outros (alteraes neurolgicas, adenomegalias, visceromegalias, algias...)

Diagnstico
Mielograma (Citoqumica) Citometria de fluxo Caritipo Biologia Molecular

Tratamento
Suporte clnico Quimioterapia
Curativa Paliativa

Transplante de clulas primordiais Suporte psicolgico

Suporte Clnico
Dieta Antibiticos Terapia transfusional Analgesia Terapia antiemtica Suporte ventilatrio

Princpios de Quimioterapia
Quimioterapia elimina apenas uma frao das clulas neoplsicas e a massa tumoral ao diagnstico muito grande.

Mltiplos ciclos

Clulas neoplsicas residuais morfologicamente indetectveis

Recadas

Princpios de Quimioterapia
Fase de induo
Objetivo principal: remisso completa

Consolidao
Objetivo: evitar doena residual mnima

Induo da Remisso
Induo
Recada Recada

Doena Clinicamente Detectvel

Cura
Tempo

Consolidao
Induo
Consolidao Consolidao

Doena Clinicamente Detectvel

Cura Tempo

LEUCEMIAS AGUDAS
Leucemia Mielide Aguda

Leucemia Promieloctica Aguda

Leucemia Linfoblstica Aguda

Leucemia Mielide Aguda

Conceito
o resultado de uma alterao gentica adquirida (no herdada) no DNA de clulas em desenvolvimento na medula ssea.

Fatores de risco
Idade e sexo FumantesSmoking
Adultos a partir da 4 dcada Homens 20% dos casos relacionados Dobra o risco em > 60 anos Sndrome de Down, Anemia de Fanconi Sobreviventes da bomba atmica

Desordens Genticas

Altas doses de radiao Quimioterapia prvia

Benzeno

Exposio a produtos qumicos

Tumores slidos, linfomas

Classificao Franco-Americana-Britnica (FAB) Morfolgica

M0 (LMA com evidncias mnimas de diferenciao mielide) Pero e SBB positivos em < 3% dos blastos, mas demonstrao que os blastos so mielides pela imunofenotipagem M1 (LMA sem maturao) Blastos > 90% das CNE; >= 3% de blastos positivos para pero ou SBB; componente monoctico < 10% das CNE; componente granuloctico < 10% das CNE M2 (LMA com maturao granuloctica) Blastos 30-89% das CNE; componente granuloctico > 10% das CNE; componente monoctico < 20% das CNE M3 e variante (LMA promieloctica aguda) Morfologia tpica M4 (Leucemia mielomonoctica aguda) Blastos >30% das CNE; componente granuloctico (inclusive mieloblastos) >= 20% das CNE; componente monoctico > 20% das CNE (demonstrao por citoqumica com atividade de Esterase inibida pelo fluoreto M5 (Leucemia monoblstica -M5a ou monoctica M5b aguda) Componente monoctico > 80% das CNE; Se monoblastos > 80% dos moncitos, M5a, se no, M5b M6 (Eritroleucemia) Eritroblastos > 50%; Blastos > 30% das CNE M7 (Leucemia megacarioblstica) Demonstrao que os blastos so megacarioblastos (marcadores plaquetrios)
* CNE: clulas no eritrides; SBB: Sudan black B; Pero: peroxidase

Bennet JM et al. (1976), Br J Haematol, 33:451-9

Classificao da Organizao Mundial da Sade Critrios diversos

LMA com translocaes genticas recorrentes
LMA com t(8,21) (q22;q22), LMA1 (CBF/ETO) Leucemia promieloctica aguda (LMA com t(15,17)(q22;q11-12) e variantes, PML/RAR) LMA com eosinfilos anormais na medula (inv (16)(p13;q22) ou t(16,16)(p13;q11), CBFb/MYH11) LMA com anormalidades 11q23 (MLL)

LMA com displasia de mltiplas linhagens

Com sndrome mielodisplsica prvia Sem sndrome mielodisplsica prvia

LMA com sndrome mielodisplsica relacionada a teraputica

Relacionada a agentes alquilantes Relacionada a epipodofilotoxina Outros tipos

LMA fora das categorias acima

LMA minimamente diferenciada; LMA sem maturao; LMA com maturao; Leucemia mielomonoctica aguda; Leucemia monoctica aguda; Leucemia eritride aguda; Leucemia megacarioctica aguda; Leucemia basoflica aguda; Panmielose aguda com mielofibrose
Harris NL et al. (1999), J Clin Oncol, 17:3835-9

Leucemia Mielide Aguda

20% de blastos no sangue e/ou medula ssea Sarcoma granuloctico Presena de t(8;21), t(15;17), inv 16
OMS, 2001

Leucemia Mielide Aguda

20% de blastos no sangue e/ou medula ssea Sarcoma granuloctico Presena de t(8;21), t(15;17), inv 16
OMS, 2001

Causas de Leucemia Mielide Aguda

Idioptica (maioria) Doenas hematolgicas Substncias qumicas Drogas Radioterapia Condies hereditrias/genticas

Manifestaes Clnicas
Sinais e sintomas devido a:
Insuficincia medular Infiltrao tecidual Leucostase Sintomas constitucionais Outros (CIVD)

Usualmente de curta durao

Insuficincia Medular
Neutropenia: Anemia: Trombocitopenia: Infeco, Sepse Fadiga, Palidez Sangramento

Insuficincia Medular

Infiltrao Tecidual
Hepatoesplenomegalia Linfadenomegalia Hipertrofia gengival Dor ssea Outros rgos: SNC, pele, testculo ...

Hipertrofia Gengival

Cloroma

Leucostase
Acmulo de blastos na microcirculao com prejuzo na perfuso Pulmo: hipoxemia, infiltrado pulmonar SNC: AVCI, cefalia, convulses

Leucostase

Leucostase

Sintomas Constitucionais
Febre e sudorese (mais comuns)

Perda de peso

Hemograma
Contagem leucocitria geralmente elevada Blastos no sangue perifrico Hiato leucmico Anemia normoctica Plaquetopenia

Sangue perifrico de Leucemia Mielide Crnica

Desvio Escalonado para Esquerda

Sangue perifrico de Leucemia Mielide Aguda

ssssss s
Hiato Leucmico

Tratamento
Diagnstico de LMA

Induo de Remisso Consolidao com Quimioterapia Consolidao com Transplante alognico

Tratamento
Induo Esquema 3 + 7 (antracclico + citarabina) Terapia psremisso (1)doador HLA compatvel (2) Nenhum doador Favorvel Intermedirio No favorvel

Altas doses de Transplante alognico mais cedo citarabina ou possvel esquema similar 2-3 ciclos Transplante autlogo Altas doses de citarabina ou esquema similar 2-3 ciclos Transplante autlogo

Prognstico
Idade Alteraes citogenticas LMA secundria No atingir RC aps induo

Leucemia Promieloctica Aguda

Leucemia Promieloctica Aguda

A leucemia mielide aguda tipo M3 tambm denominada leucemia promieloctica aguda e a maior parte dos casos apresenta a t(15;17). As clulas que se acumulam na medula ssea so os promielcitos. A apresentao clnica deste subtipo de LMA semelhante s outras leucemias agudas, variando o diagnstico e o tratamento.

Leucemia Promieloctica Aguda

Genes hbridos codificam paraprotenas de fuso. Complexos repressores formados no respondem a doses fisiolgicas de cido retinico(ao diferenciadora). A represso gnica incessante provoca o bloqueio da diferenciao mielide, ciclo irregular e vantagem proliferativa, culminando na transformao leucmica.

Leucemia Promieloctica Aguda

Sensibilidade ao ATRA

Sintomas e Sinais
Incio gradual ou abrupto Sintomas Constitucionais Gerais
Fadiga Anorexia, perda ponderal Febre com ou sem infeco Diaforese

Sistema Hematolgico
Hemorragia gastrintestinal, intrapulmonar, intracraniana Coagulao intra-vascular disseminada

Sistema Musculo-esqueltico
Dor ssea

Sistema Linftico
Linfadenopatias

FONTE: http://www.fisfar.ufc.br/petmedicina/images/stories/linfadenomegalia.jpg

Tratamento LMA M3
ATRA (cido Trans-retinico)
Complicaes Sndrome do cido Retinico: - ocorre dentro das primeiras 3 semanas de tratamento, devido adeso de clulas neoplsicas diferenciadas ao endotlio pulmonar - Caractersticas: febre, dispneia, dor torcica, infiltrado pulmonar, efuses pericrdica e pleural, hipxia - Tratamento: Glicocorticides (dexametasona) - Mortalidade 10% o

Leucemia Lifoblstica Aguda

Conceito
uma doena linfoproliferativa em que as clulas linfoblsticas possuem capacidade de acumulao e infiltrao tecidual; Caracterizada pela expanso clonal de clulas linfides, bloqueadas em momentos maturativos diferentes, com capacidade de acumulao e infiltrao tecidual

mais frequente em crianas e a neoplasia peditrica mais comum; 23% dos Ca em indivduos com menos de 15 anos.

Fatores de risco
Pacientes que apresentam maior risco de desenvolverem LLA:
Sndrome de Down Sndrome de Bloom Anemia de Fanconi Neurofibromatose Ataxia teleangiectsica Mutaes congnitas ou adquiridas do gene p53

Fatores de Risco
Est relacionada a:
Radiao ionizante; Infeces;
EBV

Suscetibilidade gentica; Exposio a pesticidas, solventes e defensivos agrculas

Fisiopatologia
Acomete linfcitos B e/ou T;
O linfoblasto infiltra rgos linfides e no-linfides. LINFCITOS LINFCITOS

T 25%

B 75%

LLA
Associao gnica em 85% dos casos

Sinais e Sintomas
Infiltrao medular
Infeces; Cansao, palidez e cefalia; Sangramentos; Dor ssea.

Doena extramedular
Hepatoesplenomegalia Insuficincia renal Ctis leucmica LLA cl T massas mediastinais < 5% tem comprometimento do SNC

Diagnstico
1) Identificar blastos leucmicos no sangue perifrico ou na medula ssea;
2) Diferenciar a origem dos blastos entre linfide e mielide

atravs da morfologia;
3) L1 Confirmao diagnstica: - Blasto homogneo (variante da infncia);
1. Nuclolo normal; Colorao citoqumica; 2. AG: t(9;22), t(4;11) e t(1;9) 2) L2 Imunofenotipagem Blasto heterogneo ( variante do adulto);
1)

1. Nuclolos maiores e mais irregulares; L3 Blasto hipervacuolizado (tipo Burkitt); 1. Blasto grande e presena de nuclolos maiores e mais irregulares; 2. AG: t(8;14)

75

Tratamento

1
Corticide 01 semana 2 Metotrexato Asparaginase Citarabina Ciclofosfamida 3 QT intratecal desde o incio do tratamento 4 Alguns protocolos: Metacaptopurina Metotrexato
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Leucemias Crnicas

Leucemias Crnicas
Doenas proliferativas de origem clonal, que infiltram a medula ssea de modo lento e progressivo, em detrimento da produo das clulas hematopoiticas normais # Leucemia Mielide Crnica # Leucemia Linfide Crnica

Leucemia Mielide Crnica

Conceito
uma doena mieloproliferativa clonal,que se origina em uma nica precursora (stem cell) hematopoitica, que adquiriu mutao gentica. uma NMP (WHO 2008) Frequentemente desenvolve uma fase acelerada que se assemelha leucemia mielide aguda.

Epidemiologia
IDADE MDIA : 50 ANOS
No brasil a idade mdia de aparecimento de 42 anos.

A LMC responsvel por cerca de 20% de todos os casos de leucemia e aproximadamente 3% das leucemias na infncia

Fatores de risco
A exposio radiao ionizante aumenta a incidncia de LMC aps um perodo que varia de 4 a 11 anos em diferentes populaes. No foram comprovadamente implicados agentes qumicos.

Fisiopatologia
Mais de 90% dos pacientes com LMC apresenta uma translocao recproca entre os cromossomos 9 e 22, que resulta em encurtamento visvel do brao longo de um dos cromossomos do par 22 . O cromossomo resultante denominado Philadelphia (Ph)

Fisiopatologia
Esta translocao conduz a fuso do gene BCR no cromossomo 22 e o segmento ABL do cromossomo 9 sntese de tirosina fosfoprotena quinase, provavelmente responsvel pela transformao em LMC expanso dos progenitores granulocticos e reduo da sensibilidade destes regulao.

Quadro Clnico
Evoluo lenta e progressiva Sintomas - fraqueza, mal estar, anorexia, desconforto abdominal, perda ponderal Sinais fsicos - palidez, esplenomegalia. Pode ser achado laboratorial.

Diagnstico
Aspectos Laboratoriais no hemograma: Leucocitose geralmente acima de 50.000/mm Desvio esquerda at mieloblasto Blastos no sangue perifrico e na medula ssea < 10% Anemia discreta Plaquetose (frequente)

Sangue perifrico de Leucemia Mielide Crnica

Desvio Escalonado para Esquerda

Diagnstico
HEMOGRAMA(cont.:) Eosinofilia e basofilia OUTROS: Fosfatase alcalina de leuccitos diminuda cido rico e DHL aumentados MIELOGRAMA- hipercelular com predomnio da granulopoiese CARITIPO

Diagnstico diferencial 1 -Sndromes mieloproliferativas

Policitemia vera, mielofibrose, trombocitemia essencial

2 -Reao leucemide a infeces graves

FASES DA DOENA
FASE CRNICA
FASE ACELERADA FASE BLSTICA LEUCEMIA AGUDA

Tratamento
Bussulfan (Myleran) Hidroxiuria (Hydrea) Interferon TKI (s) :Inibidores da Tirosinoquinase imatinibe ,dasatinibe e nilotinibe Fase ACELERADA Crise BLSTICA TMO

Prognstico
A sobrevida mdia dos pacientes que recebiam tratamento convencional para a fase crnica da LMC era de 39 a 47 meses, e parecia ser maior quando se utilizava a hidroxiuria em vez do bussulfan e ainda maior com o interferon A maioria dos pacientes morrem em decorrncia da evoluo para a fase blstica

Leucemia Linfide Crnica

Conceito
Grupo heterogneo de neoplasias formado por pelo menos 12 diferentes doenas, que tem em comum a origem a partir de clulas linfides maduras (perifricas), que alm de infiltrarem rgos linfides como gnglios linfticos e bao, tambm esto presentes na MO e SP.

Fisiopatologia
A LLC B deriva-se de uma populao de clulas B CD5+ localizada na zona do manto dos foliculos linfides e tambm encontrada em quantidades minimas no sangue perifrico de pessoas normais.

Fisiopatologia
Etiologia desconhecida; Casos familiares = predisposio gentica (8,8%); Fatores ambientais = agentes qumicos e derivados do petrleo; 50% dos casos tem anormalidades citogenticas.

Epidemiologia
Incidncia: 5 casos novos / 100.000 hab/ ano; Ocidente 30% de todas leucemias; LLC B = + comum das doenas linfoproliferativas crnicas; Idade mediana = 65 anos; < 50 anos 10%; Mais freqente em homens (2:1).

Quadro Clnico
Assintomtica Linfocitose sustentada em exame de rotina Linfonodomegalia generalizada Perda de peso Cansao Hepatomegalia Esplenomegalia Infeces bacterianas

Leucemia Linfoctica Crnica B

Leucemia Linfoctica Crnica B

Leucemia Linfoctica Crnica B

Achados Laboratoriais: SP:
Linfocitose sustentada (linfcitos pequenos) Anemia, plaquetopenia = 20%

Leucemia Linfoctica Crnica B

Medula ssea:
Infiltrado com > 30% de linfcitos AHAAI = 10 - 25% (Coombs D+ em 30%) Hipogamaglobulinemia 60%

Diagnstico
Critrios Diagnsticos: Linfocitose no sangue perifrico*
> 5.000/l (NCI Working Group) > 10.000/ l (IV IWCLL)

Predominncia de linfcitos pequenos e maduros Caractersticas imunofenotpicas

CD5+; CD9+; CD20+; CD23+; MLG+/CD22+/-; FMC7-; CD79b-

Infiltrao da medula ssea

> 30% por linfcitos maduros

*presente por mais de 3 meses

Tratamento
Observar
Clorambucil Fludarabina Ciclofosfamida Rituximab

FINALMENTE...

Acabou...