Antioxidantes en la prevencin de enfermedades crnicas

Dra. Mara Nieves Garca Casal Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas

ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO

ROS, metabolitos del oxgeno que pueden arrancar electrones de otras molculas (oxidar), donar electrones (reducir) o incorporarse a molculas (modificacin oxidativa). La mayora de ROS poseen e- no apareado en su ltima capa y por lo tanto son radicales. Un importante radical es el superxido (O2.-), formado cuando 1 e-, reduce al O2. El anin superxido es de particular importancia porque puede actuar como oxidante o como reductor en sistemas biolgicos y adems da origen a otros ROS. Otros ROS incluyen radical hidroxilo (OH.), radical peroxilo (LOO.) y radicales alkoxi (Lo.).

Otras molculas como peroxinitritos (OONO ), cido hipocloroso (HOCl ) y perxido de hidrgeno (H2O2) no son radicales, pero tienen fuertes propiedades oxidantes por lo que se consideran ROS.
Otro grupo relevante de molculas se han definido recientemente como RNS, especies reactivas del nitrgeno e incluyen xido ntrico (NO), el radical dixido de nitrgeno (NO2), y el catin nitrosolium (NO+). El peroxinitrito (OONO ) es considerado ROS y RNS y resulta de la reaccin de superxido (O2.-) y NO.
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Fig. 1. Pathways for production of ROS in mammalian cells. Shown are enzymes thought important in hypertension, which can donate electrons to oxygen to form O 2. A 2-electron of oxygen can form H2O2. H2O2 can also be formed by the action of (SOD) on O2 and is further reduced to water by either catalase or glutathione peroxidases (Gpx). O2 and H2O2 can undergo reactions with transition metals to form OH. ROS can react with lipids to form biologically active lipid radicals. Gpx, glutathione peroxidases; H2O2, hydrogen peroxide; OH, hydroxyl radical; SOD, superoxide dismutase.

Enfermedades cardiovasculares: HTA y arteriosclerosis

HIPERTENSION ARTERIAL
ROS juegan un papel importante en desarrollo de HTA, principalmente debido a exceso de anin superxido (O2.- ) y a inactivacin y baja disponibilidad de NO en musculatura vascular y riones.

El anin superxido (O2.- ) se origina en clulas endoteliales, musculares lisas y adventicias por NAD(P)H oxidasa que produce O2.- por reduccin del oxgeno, usando NAD(P)H, como dador de e-. NAD(P)H oxidasa genera superxido y la angiotensina II puede estimularla. Superxido reacciona con NO produciendo peroxinitrito (ONOO-) que inactiva a NO y adems es un fuerte oxidante. Se desacopla la NO sintetasa que en lugar de oxidar Arg a NO, va a reducir oxgeno molecular a anin superxido.

EL DAO ENDOTELIAL SOBRE NO ESTA ASOCIADO A UN DOBLE EFECTO: SINTESIS DISMINUIDA Y AUMENTO EN LA INACTIVACION OXIDATIVA DE NO.

Efecto neto de ROS sobre tensin arterial y arteriosclerosis Disfuncin endotelial Aumento contractilidad del vaso Crecimiento clulas musculares lisas arteriales Invasin por monocitos Peroxidacin lipdica Inflamacin Aumento deposicin protenas de matriz extracelular

Fig. 4. Vascular effects of ROS contributing to hypertension.

TRATAMIENTO Se ha sugerido que el manejo de ROS podra modular la TA (Aumento antioxidantes y/o disminucin generacin ROS) Efecto AO sobre HTA no concluyente luego de por lo menos 7 grandes estudios (Vit E, carotenoides), solo el ASAP (Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention) con 520 sujetos, demostr que la suplementacin con vitaminas E y C por 6 aos redujeron la progresin de aterosclerosis carotdea

La Canadian Hypertension Society y la American Heart Association recomiendan consumir una dieta balanceada con alto contenido en antioxidanes (aumento de frutas, vegetales y cereales integrales, pero NO recomiendan suplementacin con AO para control de HTA.

ARTERIOSCLEROSIS

HIPOTESIS DE LA MODIFICACION OXIDATIVA.

PAPEL DE ANTIOXIDANTES EN ESTE PROCESO Se ha encontrado que el uso de antioxidantes orales disminuye la velocidad de progreso e inclusive la regresin de la lesin. Aumentando el contenido de vitamina E en LDL se reduce la incidencia de

Ruptura de placa ateromatosa

Adhesin plaquetaria Vasoespasmo

El uso combinado de antioxidantes orales y disminucin de lpidos dieta, tiene mayor efecto en detener el avance de la lesin.

Diabetes

Evidencia creciente indica que el stress oxidativo, puede jugar un rol importante en la progresin de la diabetes por induccin de resistencia a la insulina en los tejidos perifricos, y la alteracin de la secrecin de insulina por la clulas -pancreticas Uno de los mecanismos que pueden estar implicados es el desbalance entre ROS y los antioxidantes, lo cual resulta en un dao oxidativo

Algunos mecanismos propuestos para el desarrollo de complicaciones en diabetes mellitus son: Glicosilacin aumentada de endoproductos, lo cual aumenta la produccin de superxido

Alteraciones en el metabolismo de glutatin el cual juega un rol fundamental en la defensa antioxidante

Descontrol de la actividad de SOD y catalasa enzimas importantes en la defensa antioxidante. Exposicin de vasos sanguineos a ROS lo cual podra explicar la etiologa de las alteraciones micro y macrovasculares presentes en la diabetes mellitus

Estos efectos adems de contribuir al dao oxidativo conducen a alteraciones en el potencial redox de la clula con la consecuente activacin de genes redox-sensibles, como es el caso de NFkB, que se transloca al ncleo y activa una variedad de genes blanco ligados al desarrollo de complicaciones de la diabetes, como por ejemplo en la retina, donde se ha demostrado que la activacin de NFkB es uno de los eventos tempranos en el desarrollo de retinopata.

Cncer

Entre los principales eventos que afectan la evolucin del cncer esta la desregulacin de la proliferacin celular y la evasin de la apoptosis (muerte celular programada). Stress oxidativo e inflamacin favorecen carcinogenesis por diferentes mecanismos que incluyen dao directo a ADN y alteracin vas sealizacin celular.
Como respuesta el organismo recurre al aumento de la sntesis de las defensas AO enzimticas, mediada por factores de transcripcin los que destaca el factor 2 relacionado con NF-E2 (Nrf-2).

Fitoqumicos y en general AO activan sealizacin de Nrf-2 que favorece la transcripcin de un grupo de enzimas que incluyen NAD(P)H:Quinona oxidoreductasa (NQO-1), Superxido dismutasa (SOD), Glutatin-S- transferasa (GST), Hemoxigenasa-1 (HO-1), g-glutamil cistein ligasa (GCL).

El aumento de ROS activa otros factores de transcripcin como el factor nuclear kappa B (NF-kB) y la protena activadora 1 (AP-1) que actan como interruptores moleculares que convierten clulas normales en pre malignas.
A parte del efecto directo de ROS sobre ADN y cncer, se ha postulado un papel de la inflamacin en carcinognesis. Ciertos mediadores pro inflamatorios como citoquinas, prostaglandinas, NO, leucotrienos promueven la transformacin neoplsica por alteracin en cascada de sealizacin celular. Varias IL y el TNF han sido implicados en promocin de tumorignesis en animales experimentales.

FIGURE 1 Role of oxidative stress and inflammation in carcinogenesis

Surh, Y.-J. et al. J. Nutr. 2005;135:2993S-3001S

Antioxidantes en prevencin y tratamiento de cncer Se han utilizado carotenoides, vitaminas A, E y C, as como algunos fitoqumicos para el tratamiento del cncer El uso de estos compuestos no se considera la cura para el cncer, pero ha sido demostrado que pueden utilizarse para retrasarlo o prevenir su aparicin e inclusive hay reportes de remisin. Debido a recientes avances sobre carcinognesis, se puede actuar a diferentes niveles del proceso para evitarlo o tratarlo. Prevenir inflamacin, como ataque temprano al proceso.

Antioxidantes en el tratamiento y prevencin de enfermedades crnicas no transmisibles

ANTIOXIDANTES
El aumento de la prevalencia de las enfermedades crnicas no transmisibles (ECNT), ha conducido a un mayor inters por estudiar el papel de la dieta, ya que parece haber una relacin inversa entre la aparicin de ECNT y patrones alimentarios que involucran un alto consumo de frutas y verduras .

El efecto protector de los alimentos de origen vegetal, se atribuye a diversos nutrientes y fitoqumicos con actividad antioxidante, aunque no se ha encontrado una clara relacin entre el consumo de nutrientes antioxidantes con la prevalencia de ECNT.

El sistema de defensa antioxidante para contrarrestar ROS incluye Sistemas enzimticos endgenos que incluyen catalasa, glutatin reductasa y SOD, as como glutatin ureato y coenzima Q. Factores exgenos como selenio, vitaminas A, E y C, carotenoides, polifenoles, etc. Recientemente se describi el sistema hemoxigenasabiliverdin-reductasa (HO-BVR) como antioxidante. HO es una enzima microsomal que transforma hemo en Fe, monxido de carbono y biliverdina. Esta ultima es reducida por BVR a bilirrubina que es un potente antioxidante intracelular. Todos actan transformando ROS en formas mas estables, menos dainas

VITAMINA C Antioxidante mas importante en fluidos extracelulares es capaz de atrapar superxido (O2-), perxido de hidrgeno (H2O2), radical hidroxilo (OH), radical peroxilo (ROO) y singlete de oxgeno( O2).

CAROTENOIDES
Los carotenoides forman sistemas amplios de dobles enlaces conjugados, responsables de su actividad antioxidante. Los carotenoides con por lo menos 11 dobles enlaces conjugados, son 5 veces mas efectivos que los retinoides confiriendo resistencia oxidativa.

Son capaces de desactivar singlete de oxgeno ( O2) y radicales peroxilo (ROO) y su papel en la prevencin de cncer ha sido ampliamente demostrado.
Parecen tener efecto protector diferencial dependiendo del tejido. Se ha encontrado un papel directo del licopeno protegiendo contra el cncer de prstata y de lutena y zeaxantina en degeneracin macular.

VITAMINA A

Vitamina liposoluble, poderoso antioxidante por atrapar radicales peroxilo (ROO). Es mas eficiente que la vitamina E en las membranas, pero no en solucin probablemente debido a que la vitamina A no posee un extremo polar .
En sistemas in vitro se ha encontrado que la actividad antioxidante de vitamina A es: Retinol > retinal >> retinil palmitato > Ac. retinoico

VITAMINA E
Principal antioxidante liposoluble que juega un importante papel inhibiendo la peroxidacin lipdica y el dao a membranas.

Radical peroxilo Radical peroxilo

Hidroperxido Hidroperxido

La vitamina E evita o rompe la propagacin de la oxidacin lipdica formando un hidroperxido lipdico relativamente estable y constituyndose en un radical hidroperoxil que luego es regenerado con ayuda de otros antioxidantes.

Otros fitoqumicos

Curcumina Pigmento amarillo aislado de Crcuma longa (uso como colorante y componente del curry) Inhibe carcinognesis por Disrupcin complejo Nrf-2 Keap-1 activando Nrf-2 y defensa antioxidante Suprime expresin de c-Jun y c-Fos, evitando activacin de proliferacin celular Inhibe traslocacin de NF-kB, porque bloquea la fosforilacin de IkBa.

Resveratol Fitoalexina presente en uvas, vino tinto, man, ostras, nueces. Efecto antitumorignico por inhibicin de citocromo P450 e induccin de NAD(P)H:quinona oxidoreductasa. Inhibe activacin de NF-kB y AP-1

RESVERATROL

Epigalocatequina galato Polifenol antioxidante presente en t verde, con propiedades quimioprotectoras. Favorece sntesis de glutatin peroxidasa, glutatin-Soxidasa, SOD y catalasa. Inhibe activacin de NF-kB y AP-1

Epigalocatequina galato

Acido cafeico El fenil ster del cido cafeico (CAPE), presente en caf y el propleo de abejas de la miel es un antioxidante con propiedades antitumorignicas porque: Favorece traslocacin de Nrf-2 y unin a ARE, que resulta en produccin de Hemoxigenasa-1 Suprime actividad de NF-kB sin afectar IkBa.

Acido cafeico

Isotiocianatos Compuesto quimioprotector presente en vegetales como el brcoli. El sulforafano y sus anlogos inhiben carcinognesis inducida en modelos animales. Induce produccin de AO por activacin de Nrf-2, que resulta en produccin de Hemoxigenasa-1 y glutatin Inhibe unin de NF-kB a ADN in vitro en CA de prstata

Otros antioxidantes

Nombre Nmero atmico Valencia Estado de oxidacin Electronegatividad Radio covalente () Radio inico () Radio atmico () Configuracin electrnica Primer potencial de ionizacin (eV) Masa atmica (g/mol)

Selenio 34 +2,-2,4,6

-2
2,4 1,16 1,98 1,40 [Ar]3d104s24p4 9,82

Selenio Elemento esencial de la glutatin peroxidasa Esta involucrado en actividad de hemoxigenasa, metabolismo de glutatin, metabolismo CHO y lpidos Involucrado en sntesis de hormonas tiroideas y funcionamiento de neutrfilos Se encuentra como Se-met o Se-cys en pan, cereales, nueces, carne, pescado y el contenido en los alimentos varia mucho dependiendo de la composicin de los suelos

Melatonina N-acetil 5 metoxitriptamina es un producto hormonal de la glndula pineal que tiene funciones sobre reproduccin, respuesta inmunitaria e inhibicin de stress oxidativo por atrapar ROS. Varios estudios muestran disminucin de la peroxidacin lipdica en ratas diabticas tratadas con melatonina y en tratamiento de neuropata diabtica. N-acetil cistena Atrapa ROS y aumenta contenido de glutatin intracelular. Este efecto antioxidante es doble: por una parte N-acetil cistena es precursor de cys que se requiere para la sntesis de glutatin y por otra parte su capacidad AO per se, de atrapar ROS que ahorra uso del glutatin. .

Acido lipoico (AL) Compuesto derivado del cido octanoico, usado como antioxidante y detoxificante de metales pesados. AL se reduce a cido dihidroxilipoico, atrapando ROS y adems inhibe directamente NF-kB. Se ha usado en el tratamiento de diabetes mejorando flujo sanguneo, conduccin nerviosa y captacin de glucosa. Dobesilato de calcio Atrapa ROS. Su administracin en ratas diabticas mejora funcin vascular.

Antioxi dantes en la dieta

Se ha reportado que la inclusin de antioxidantes en la dieta se asocia a prevencin de cncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurolgicas y envejecimiento. Adems de vitaminas A,C,E se recomienda el uso de caroteniodes y compuestos fenlicos como flavonoides (antocianinas, flavonoides, catequinas).

Algunas bebidas como el t, vino tinto, chocolate y caf, son ricos en antioxidantes, que tambin se asocian con actividad antimicrobiana y antiviral, quelantes de Fe, regulacin de expresin gnica y mejorar funcin endotelial.

Estudio 2008, reporta actividad antioxidante por lo menos por 4 mtodos experimentales (debido a variacin contenido antioxidantes y limitaciones en mtodos de deteccin) y seala alta capacidad antioxidante (por orden mayor a menor) en vino tinto, te verde, jugo naranja, jugo de uvas, jugo vegetales y jugo manzana.

Comparacin de la capacidad antioxidante de frutos con y sin cscara

ALAN, dic. 2006, vol.56, no.4, p.361-365.

Comparacin de la capacidad antioxidante de alimentos crudos y cocidos

ALAN, dic. 2006, vol.56, no.4, p.361-365.

Aunque la mayora de las evidencias cientficas apuntan a un efecto beneficiosos de antioxidantes en la dieta disminuyendo la generacin de ROS, algunos estudios muestran que el exceso de ciertos nutrientes como Fe, vitamina E, b-caroteno, pueden actuar como oxidantes y causar dao celular.

Debe considerarse este aspecto sobre todo cuando se usan antioxidantes de forma teraputica

An important question being raised by nutritionists today is whether available scientific data support an important role for polyphenols in the prevention of pathologic conditions that represent an important public health burden, such as cardiovascular diseases, cancers, and osteoporosis. More broadly, when can we consider scientific knowledge sufficient to allow specific public health implications and recommendations? The history of the relationship between -carotene and cancer illustrates the complexity of the research process leading to the demonstration of a causal relationship between nutritional factors and the prevention of disease. The -carotene story, which has developed in the past 30 y, is particularly significant and illustrative because of apparent controversies that are far from resolved. This is an extremely interesting example from which many lessons can be learned. For carotene, we need to collect sufficient information from experimental, clinical, and epidemiologic research before we support any specific public health recommendations. The same principles must be applied to recommendations regarding polyphenols (in particular, which polyphenols, at which doses, to achieve which benefits for which populations). If these questions are not answered, then we run the risk of needing to renounce recommendations regarding polyphenols in the future, damaging the credibility of nutritional recommendations for public health. American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 81, No. 1, January 2005

GRACIAS!!