UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE CENTRO DE EDUCAO E SADE UNIDADE ACADMICA DE SADE DISCIPLINA: QUMICA FARMACUTICA I DOCENTE: PROF.

DR. JOS ALIXANDRE DE SOUSA LUIS

Seminrio de Qumica Farmacutica I

Cuit -PB

Francielly Macedo Francisco Neto Ysabel Arianne

INTRODUO
Origem grega, atropos = sem rotao; Tipo de estereisomerismo onde a rotao em torno de ligao

simples impedida;
Gera uma barreira energtica elevada;
Isolamento

ou atropoisomeros;

deteco

dos

rotmeros,

os

chamados

Caracterizado pela atividade tica promovida por um eixo de

ligao;
No necessrio que o elemento quiral seja C.

INTRODUO
Observado por Christie e Kenner em resoluo cido 6,6-

dinitro-2,2-difnico;

A nomenclatura de substncias que apresentam quiralidade axial

pode ser atribuda como R ou S.

INTRODUO
Aplicao das regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog: Deve-se definir a ordem de prioridade dos grupos funcionais; Iniciando por aqueles mais prximos ao observador e, em

seguida, atribuir a configurao absoluta R ou S; Substituinte de maior prioridade para o de menor prioridade.

TIPOS DE ATROPOISOMERISMO
Comum em sistemas de eixo quiral composto por sp-sp; Principalmente em sistemas biarila com substituies nas

posies orto;

TIPOS DE ATROPOISOMERISMO
No se limita ao sistema biarila; Pode ocorrer em sistemas sp-sp;

Ou at mesmo em sp-sp.

MTODOS DE DETERMINAO E RESOLUO DE ATROPOISMEROS

Derivatizao

da diastereoisomrica;

mistura

enantiomrica

em

mistura

Reao com um derivado com quiralidade definida; Favorece a separao por processos simples de cromatografia

em coluna;
CLAE : utilizada quando a derivatizao inviavel devido a

baixa energia necessria para interconverso dos rotmeros.

MTODOS DE DETERMINAO E RESOLUO DE ATROPOISMEROS

RMN : caracterizao de uma relao atropoisomrica em

compostos diastereoisomricos;

Dricoismo

Circular: Determina excesso enantiodiastereoisomrico de misturas atropoisomricas.

ou

APLICAO DE ATROPOISMEROS ENANTIOMERICAMENTE PUROS

Uso do atropoisomerismo em reaes assmetricas:
So

amplamente utilizados catalisadas por metais;

em

snteses

assimtricas

Promovem

a formao de complexos organometlicos

quirais.

Uso do atropoisomerismo em reaes assmetricas

Tambm usado, em menor proporo como auxiliar quiral em

reaes assimtricas.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

observado em muitos compostos naturais e sintticos que apresentam atividade farmacolgica. Ex.: Padro estrutural das kadsulignanas - (Kadsura coccinea)

DESORDENS GASTROENTRICAS

ARTRITE REUMATIDE

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Foram descritos o isolamento, elucidao estrutural dos compostos, incluindo a determinao das configuraes absolutas; Aspectos relacionados sua atropoisomerizao; O derivado dibenzociclooctadieno - atividade in vitro contra o vrus HIV.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

VIMBLASTINA
Anticancergeno natural; Inibidor da polimerizao de tubulina em clulas tumorais; Kuehne e colaboradores desenvolveram uma estratgia simples para sua sntese.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Viabilizou posteriormente a preparao enantiosseletiva de seu atropoismero; No qual o anel piperidnico se apresenta em uma conformao cadeira invertida em relao quela encontrada na vimblastina natural; O atropoismero obtido no apresentou citotoxicidade;

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Exibiu atividade inibitria da polimerizao de tubulina;

A interconverso destes atropoismeros ocorre a 100 c, permitindo que o atropoismero possa ser convertido na vimblastina atravs de aquecimento; O ismero poderia ser considerado um pr-frmaco da vimblastina;
Elevada barreira energtica - impede o processo de interconverso in vivo.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Objetivo de sintetizar anlogos da vimblastina e atropoismeros, ativos contra o cncer e sem citotoxicidade; seus

Foram capazes de obter atropoismeros com menores barreiras energticas de interconverso que a encontrada para a vimblastina;
Visando a otimizao do ndice teraputico dos derivados obtidos e viabilizao de sua aplicao no tratamento do cncer.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

VANCOMICINA
Antibitico atropoisomrico de origem natural obtido como produto de fermentao de cepas da bactria filamentosa Streptomyces orientalis; Mecanismo de ao envolve sua complexao, atravs de ligaes de hidrognio, com o peptdeo D-Ala-D-Ala precursor da parede celular, impedindo sua formao e provocando a conseqente morte bacteriana;

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

O mecanismo de resistncia bacteriana surgiu com a substituio do peptdeo D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Lac; Contribuiu para reduo da afinidade do frmaco pelo peptdeo precursor da parede;

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Ma e colaboradores propuseram modificaes na estrutura desse antibitico atropoisomrico; O anlogo da vancomicina estruturalmente simplificado proposto, explorando a inverso da conformao do grupo amida como principal modificao estrutural; Apresentou grande eficcia contra cepas de enterococcus resistentes vancomicina (vre), com perfil de ao equipotente ao synercid clinicamente usado contra vre; Seu atropoismero apresentou marcante reduo de eficcia no combate a diferentes cepas de enterococcus resistentes vancomicina.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

GOSSIPOL
Dialdedo polifenlico isolado das sementes, troncos e razes do algodo (Gossypium sp.);

Atividade contraceptiva;
Atividades antiviral e antiparasitria in vitro em concentraes da ordem de micromolar; Pronunciada atividade antitumoral.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Apresenta atropoisomerismo como resultado da restrio rotacional ao redor da ligao C-C do sistema binaftila, resultando em duas formas opticamente ativas; O enantimero (aR)-(-)-gossipol aquele que apresenta perfil mais pronunciado de bioatividade, quando comparado ao antpoda tico (aS)-(+)- gossipol e ao racemato correspondente.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

DERIVADOS PIRAZINNICOS
Elevada afinidade como ligantes de receptores gabargicos; As piridazinonas bioativas, caracterizadas por um sistema heteroarila-arila, apresentam certas vantagens sobre os atropoismeros bifenlicos clssicos; O ganho de interaes eletrnicas e geomtricas inexistentes em um sistema bifenlico tradicional.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

NAFTOISOQUINOLINAS
Bringmann e colaboradores descobriram recentemente uma nova classe de alcalides; Apresentando o ncleo naftilisoquinolnico com potente atividade tripanossomicida; Merecem destaque os compostos atropoisomricos dioncofilina A e ancistrolanzanina B; Apresentaram IC50 contra T. cruzi de 0,70 e 1,5 g/mL, respectivamente.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Esses resultados levaram Bringmann et al. a sintetizar uma variedade de compostos biarlicos anlogos aos produtos naturais; Utilizando como estratgia a abertura estereosseletiva de intermedirios lactonas em presena de aminas quirais; Obtendo, assim, compostos atropoisomricos com elevados excessos diastereoisomricos.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Desta forma, foram realizadas as snteses estereosseletivas dos 4 ismeros do composto [(M,R)-, (M,S)-, (P,R)- e (P,S)-54]; A partir da abertura da lactona 52 na presena dos enantimeros da 2-feniletilamina; Para investigar a influncia dos dois elementos de quiralidade presentes nestes derivados com atividade tripanossomicida.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Os testes farmacolgicos indicaram a elevada atividade tripanossomicida dos triflatos correspondentes ao derivado fenlico 54; Sendo os melhores resultados obtidos para o estereoismero (M,S)55 (IC50= 1,6 g/mL), que apresentou ainda um baixo nvel de citotoxidade (IC50/MIC > 90 g/mL).

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

ENDOTELINAS Estudando a correlao estrutura-atividade de uma classe de ligantes

de receptores de endotelina A (ETA), Ishizuka et al.59 identificaram que o derivado cromnico 56 apresentou propriedades antagonistas potentes e seletivas;
Novos estudos de relao estrutura-atividade demonstraram a

importncia do fenmeno de atropoisomerismo do grupo R em relao ao anel B para a afinidade com o receptor Eta.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Baseou-se no fato dos compostos 59 e 60, apresentando a ligao C3-C4 saturada, no apresentarem atropoisomerismo e valores de IC50 maiores que seus respectivos anlogos insaturados 56 e 58.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Sob a tica do setor produtivo farmacutico, a caracterizao e a

determinao das taxas de interconverso in vivo de eventuais atropoismeros de determinados prottipos ou frmacos tem se tornado um passo crucial, no que diz respeito ao processo de desenvolvimento de novos medicamentos eficazes e seguros; Shi et al.62 investigaram a estabilidade conformacional do composto 61 sob condies pseudofisiolgicas, sendo que seus estudos cinticos indicaram que a meia-vida de interconverso dos atropoismeros altamente afetada.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Hormnio GnRH

Decapeptdeo amdico linear que exerce ao na hipfise;

Estimula secreo de LH e FSH; Compostos contendo o grupo 6-metil-uracila, como o derivado 62,

so potentes antagonistas de receptores de GnRH, ativos por via oral.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Estudos paralelos realizados por Guo et al. resultaram na sntese do

derivado uracila 63, um anlogo de 62 que no apresenta propriedades atropoisomricas;

A avaliao comparativa da atividade bloqueadora de receptores de

GnRH demonstrou que o anlogo demetilado 63 apresenta potncia antagonista 10 vezes menor que 62, confirmando a importncia do atropoisomerismo na interao com o bioreceptor alvo.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Lin et al. prepararam atropoismeros dos compostos 64-66 e

avaliaram seu perfil inibitrio sobre a esterase pancretica de colesterol; Todos os inibidores atropoisomricos foram caracterizados como inibidores irreversveis stio-dirigidos da esterase pancretica de colesterol; Sendo observada maior atividade dos estereoismeros aS dos carbamatos 64-66.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Durante a evoluo de condies neurodegenerativas, e.g. isquemia

cerebral e epilepsia, a hiperativao dos receptores de glutamato, em particular dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e AMPA, tem sido proposta como um dos processos que contribuem para a morte neuronal;

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Baseado nessa hiptese, Welch et al. identificaram um novo padro estrutural para antagonistas de receptores AMPA, i.e. o derivado 3aril-2-(piridil-2-vinil)-quinazolin-4-ona 67 (piriqualona), que apresentou IC50 de 0,50 M e foi eleito dentre vrios anlogos compostos ensaiados na caracterizao das relaes entre estrutura qumica e atividade farmacolgica.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Derivado aporfnico, i.e. apomorfina 69, um prottipo de agonista

de receptores dopaminrgicos D2 que vem sendo comumente empregado no tratamento da disfuno ertil;
Em contrapartida, a (R)-aporfina 70 mostrou ser muito menos

potente que o derivado 69 como agonista dos receptores dopaminrgicos e exibe atividade central predominantemente decorrente da modulao de receptores serotoninrgicos;

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

A afinidade razovel do derivado 71 para receptores 5-HT7 indicou a possibilidade de se gerar novos ligantes deste receptor, potentes e seletivos, atravs da modificao molecular da estrutura qumica do prottipo, variando-se o padro de substituio no anel fenila ligado em C-11;

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

O perfil destes derivados pode, entretanto, ser modificado pela

introduo, simtrica ou no simtrica, de substituintes nas posies orto da fenila ligada em C-11 no esqueleto aporfnico;
A afinidade dos derivados simetricamente substitudo pelos receptores

D2A, 5-HT1A e 5-HT7 foi diminuda com exceo do derivado dimetoxi 72a, que mostrou ser o anlogo mais seletivo e potente para o receptor 5-HT7.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Atropoisomerismo relatado por Randall et al., durante o estudo da

influncia da configurao absoluta no reconhecimento molecular dos atropoismeros dos derivados de ciproeptadina 73-81.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

As 1,4-benzodiazepinas tambm apresentam atropoisomerismo,

conforme relato de Gilman et al.78, que descreveram as duas possveis conformaes do diazepam 82 e, por inferncia, de outros anlogos apresentado o mesmo esqueleto heterocclico; Ensaios biolgicos com os pares enantiomricos de derivados 1,4benzodiazepnicos, e.g. diazepam 82, indicaram que a configurao 82a aquela reconhecida molecularmente pelos receptores benzodiazepnicos.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Um exemplo muito interessante do uso de atropoisomerismo foi

observado no desenvolvimento de inibidores enzimticos atravs da estratgia de elaborao de estruturas mimticas do estado de transio; Aqui pode ser citado o trabalho de Reymond et al.81, onde foram desenvolvidas estruturas mimticas do estado de transio 84, referente transferncia de hidreto de 1,4 diidroquinolinas acetona.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Receptores do tipo NK (1, 2 ou 3) participam do reconhecimento de

taquicininas endgenas, e.g. substncia P, neurocinina A e neurocinina B, e esto envolvidos na gnese de diversas patologias, como asma, mese, ansiedade, depresso e dor; Em trabalho de Albert et al., o fenmeno do atropoisomerismo foi explorado na construo de antagonistas seletivos de receptores NK1 apresentando um novo padro estrutural, e.g. o derivado naftilamida 88.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Em outro trabalho relacionado com o desenvolvimento de antagonistas

de receptores NK1, Ishichi et al.85 demonstraram que a atividade antagonista de derivados N-benzilcarboxamida 94 est relacionada com estereoqumica aR dos atropoismeros estudados;
Este perfil de bioatividade estereosseletiva decorrente da importncia

das interaes de empilhamento entre os grupos fenila, produzindo o arranjo estrutural representado pela conformao 95, a qual importante para o reconhecimento molecular pelo receptor NK1.

Efeito do atropoisomerismo em molculas bioativas

Importncia da relao espacial entre os grupos arila, uma vez que os

derivados 100 e 101, que apresentam a geometria adequada devido s repulses estereoeletrnicas entre a fenila e o grupamento metila em R1, apresentaram a maior afinidade como antagonistas de receptores NK1.

CONCLUSES
O atropoisomerismo um fenmeno estrutural comumente presente

nos mais diferentes padres estruturais sintticos ou naturais, capaz de influenciar o perfil de reconhecimento molecular de um determinado ligante pelo seu receptor-alvo, produzindo como conseqncia importantes diferenas no perfil de bioatividade de um prottipo ou frmaco. A bio-estereosseletividade, evidenciada para compostos apresentando esta propriedade estrutural, refora a importncia de se caracterizar a quiralidade axial em substncias bioativas como uma etapa essencial diferenciao dos perfis de enantimeros individuais no que se refere aos parmetros segurana, eficcia, absoro, distribuio, metabolismo e excreo, a qual tem sido fortemente recomendada em estudos clnicos com racematos de um candidato a frmaco.

CONCLUSES
Outrossim, a possibilidade de manipulao da estabilidade dos atropoismeros pode ser utilizada como uma poderosa ferramenta na preparao de novos ligantes quirais eficazes e seletivos, empregando metodologias de menor custo e complexidade.

REFERCIAS
Anderson Rouge dos Santos, Alessandra Campbell Pinheiro, Ana Carolina Renn Sodero, Andra Sousa da Cunha, Monica Costa Padilha, Priscila Mesquita de Sousa e Silvia Paredes Fontes; Departamento de Qumica Orgnica, Instituto de Qumica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 21941-972 Rio de Janeiro RJ, Brasil.