Cncer de Bexiga

David Muniz R3 Oncologia Clnica 23/05/2012

 385.000 novos casos no mundo em 2008 Nos EUA, representa 4,5% de todos os cnceres, com 70.530 casos novos por ano No Brasil, 16 causa de morte por cncer no ano 2000 Mediana: 70 anos Homens 2,5:1 Mulher 70% no invadem muscular prpria 1530% dos tumores superficiais de alto grau progridem para doena invasiva 50% dos pacientes com doena invasiva evoluem para bito em 5 anos
DeVita, Vincent T. 9th ed James et al. NEJM 2012;366:1477-88 INCA, 2003

Sobrevida livre de recorrncia/sobrevida global aps cistectomia

Estadiamento T0, Ta, Tis N0 T1 N0 Sobrevida livre de recorrncia (%) 5 anos 89 83 10 anos 85 78 Sobrevida global(%) 5 anos 85 76 10 anos 67 52

T2 N0
T3a N0 T3b N0 T4a N0 Qualquer N

89
78 62 50 35

87
76 61 45 34

77
64 49 44 31

57
44 29 23 23

JCO 2001; 19:666-675

Tratamento

Doena msculo invasiva

Quimioterapia neoadjuvante

Quimioterapia adjuvante

Preservao seletiva da bexiga

QT neoadjuvante
Baseada em cisplatina (MVAC, CMV) Quimioterapia combinada baseada em platina mostrou benefcio significativo na sobrevida global HR-0,86 (IC: 95% 0,77-0,95. p=0,003) Aumento de sobrevida global de 45 para 50%

Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration . Neo-adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD005246. DOI: 10.1002/14651858.CD005246

Quimioterapia adjuvante
MVAC ou GC Evidncia insuficiente, mas pode ser considerada em N+ Meta-anlise com poder limitado Hazard ratio = 0,75 (IC 95% 0,6-0,96 p=0,019)
Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration . Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer (individual patient data). Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD006018. DOI: 10.1002/14651858.CD006018

Tratamento: doena msculo-invasiva

Preservao Seletiva da bexiga
Alternativa a cirurgia Opo paliativa em pacientes no aptos a cirurgia Combinao trimodal: TUR + QRT baseada em cisplatina (II,A)

Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi45vi49, 2011

Sobrevida global e preservao de bexiga

Estudo Cistectomia U.S.C (2001) M.S.K.C.C (2001) Preservao seletiva Erlangen (2002) CDDP/CBDCA +5FU 326 M.G.H. (2001) MCV+ RT e CDDP RTOG (1998) MCV+ RT e CDDP 190 123 45% 54% 49% 42% 43% 36% 633 181 48% 36% N SG em 5 anos 5 anos com bexiga intacta

DeVita, Vincent T. 9th ed

N Engl J Med 2012;366:1477-88.

 50% dos pacientes apresentam DPOC e/ou DRC Nos EUA, 35% dos pacientes entre 70 e 80 anos no receberam terapia potencialmente curativa Acima de 80 anos, proporo aumenta para 55% Radioterapia alternativa em pacientes debilitados Radioterapia associada a alta taxa de respostas incompletas e de recorrncia local Preservao da bexiga pode se tornar uma alternativa e melhorar a qualidade de vida QRDT tem vantagens em relao a RDT apenas

Racional
Radiossensibilizao com cisplatina no ideal Foi testada a hiptese de que QRT concomitante com 5-FU e mitomicina C seria mais eficaz do que RDT apenas

Fase 3 Controlado Aberto Multicntrico Randomizado T2-T4a ECOG 0-2 RFG>25ml/min Permitido QT neoadjuvante 458 pacientes Capacidade vesical TC do abdome e pelve RX ou TC de trax Cistoscopia e resseo do tumor NCIC Toxicity Criteria RTOG LENT/SOM

R A N D O M I Z A O

182 pacientes Mitomicina C 12mg/m2 D1 5-FU 500mg /m2 dias 1-5 (S1 e S4) + Radioterapia 55Gy ou 64Gy

178 pacientes Radioterapia apenas 55Gy ou 64Gy

Excluso:
Gravidez Cncer ou radioterapia prvios Doena inflamatrioa intestinal

Desfecho primrio

Desfecho Secundrio sobrevida livre de doena sobrevida livre de metstase efeitos txicos mudana na capacidade vesical qualidade de vida

Desfecho Tercirio efeitos txicos agudos Controle local cistoscpico Taxa de cistectomia de resgate Sobrevida global

sobrevida livre de doena locorregional (taxa de sobrevida livre de recorrncia em linfonodos plvicos ou bexiga)

Teste estratificado log-rank Desfechos de sobrevida e tempo at cistectomia

Modelo de Cox Clculo das diferenas absolutas e hazard ratios Teste estratificado de Mantel-Haenszel Anlise de eventos adversos
Princpio de inteno-de-tratar desfechos de eficcia Tratamento recebido desfechos de toxicidade

 Originalmente:
460 pacientes (194 eventos) poder de 90% para detectar melhora de 15%(de 50% para 65%) no desfecho primrio em 2 anos Hazard ratio 0,62

2005
Lentido no recrutamento Poder do estudo foi reduzido para 80% Amostra revisada: 350 pacientes (140 eventos)

Mtodos

Consideraes da Tcnica Radioterpica

Henrique Braga R2 - Radioterapia

Radioterapia

Official Title: - 2X2 Factorial Randomized Phase III Study Comparing Standard Versus Reduced Volume Radiotherapy With and Without Synchronous Chemotherapy in Muscle Invasive Bladder Cancer
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00024349 N Engl J Med 2012;366:1477-88.

Radioterapia
Fatorial 2x2 parcial Randomizado multicntrico
Estratificao: centro / QT neoadjuvante / aceitao de 1 ou 2 randomizaes

RT
2 randomizao

QT = 5FU + Mitomicina

QT = 5FU + Mitomicina

n = 182

RT Padro

RT Reduzida

360 Pacientes

QT (1:1)
n = 178
Sem QT Sem QT

RT Padro

RT Reduzida

N Engl J Med 2012;366:1477-88.

Radioterapia

Dose (de acordo com padro do centro)

AdenoCA / Transicional / CEC 64 Gy (32 x 200 cGy) ou 55 Gy (20 x 275 cGy)
RESTRIES NA RADIOTERAPIA (3D ) DE PELVE

RGO Reto

Tcnica
Simulao e tratamento Todos: Bexiga vazia, Reto vazio
Bexiga Cabea Femoral Bulbo Intestino Delgado

RESTRIO Dmax = 82 Gy V75Gy 10% V70Gy 25% V65Gy 35% V60Gy 40% V50Gy 50% Dmax = 82 Gy V80Gy 15% V75Gy 25% V70Gy 35% V65Gy 50% D50 Gy < 5% Dmed = 52,5 Gy V40Gy 100% V45Gy 66% V50Gy 33% Dmax = 60 Gy

N Engl J Med 2012;366:1477-88.

Radioterapia
RT Padro
Standard (sRT) / Whole Bladder Volume-Alvo (Planning Target Volume - PTV): PTV = ( Bexiga* + Tumor ) + 1,5-2cm Pacientes com tumores multifocais recebiam RDT padro (sem randomizao) No inclua drenagem eletiva

Em homens, incluir uretra prosttica

N Engl J Med 2012;366:1477-88.

Radioterapia

ASTRO 2011 Plenary

Radioterapia
RT Padro
Bexiga vazia PTV = ( Bexiga* + Tumor ) + 1,5-2cm

Radioterapia
RT Padro
Bexiga vazia PTV = ( Bexiga* + Tumor ) + 1,5-2cm

Radioterapia
RT Padro
Bexiga vazia PTV = ( Bexiga* + Tumor ) + 1,5-2cm

Radioterapia
RT Reduzida
Modified-Volume radiotherapy Volume-Alvo (Planning Target Volume - PTV):
PTV 1fase = Tumor + 1,5-2cm de margem + Bexiga* restante PTV Boost = Tumor + 1,5-2cm de margem 100% da dose 80% da dose

No inclua drenagem eletiva

* Em homens, incluir uretra prosttica

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010. 78-3, Supplement: S2-S3, 1

Radioterapia
RT Reduzida
PTV 1fase = Tumor + 1,5-2cm de margem + Bexiga* restante ---> 80% da dose PTV Boost = Tumor + 1,5-2cm de margem ---> 100% da dose

Radioterapia
RT Reduzida
PTV 1fase = Tumor + 1,5-2cm de margem + Bexiga* restante ---> 80% da dose PTV Boost = Tumor + 1,5-2cm de margem ---> 100% da dose

Radioterapia
RT Reduzida
PTV 1fase = Tumor + 1,5-2cm de margem + Bexiga* restante ---> 80% da dose PTV Boost = Tumor + 1,5-2cm de margem ---> 100% da dose

Radioterapia
Dificuldade na tcnica = REPRODUTIBILIDADE
Anteriormente
1 Fase whole-bladder + drenagens. Bexiga vazia Boost com bexiga cheia

Bexiga cheia

Reto vazio

Radioterapia
Simulao

Cone-Beam

Radioterapia

Volume Tumoral (Gross Tumor Volume GTV) Volume-Alvo (Planning Target Volume PTV)

Radioterapia

Volume Tumoral (Gross Tumor Volume GTV) Volume-Alvo (Planning Target Volume PTV)

Radioterapia
Em Setembro/2006 aps anlise interina, a randomizao das tcnicas radioterpicas foi fechada RT Padro
n = 63

RT Reduzida
n = 58

RT Padro (Eletiva)
n = 239

N Engl J Med 2012;366:1477-88.

RESULTADOS

Hazard ratio: 0,68 (95% CI 0,48-0,96)

Hazard ratio: 0,57 (CI 95% 0,37-0,9)

Hazard ratio: 0,82 (CI 95% 0,63-1,09)

Radioterapia
Resultados

N Engl J Med 2012;366:1477-88.

Discusso

 Mediana de acompanhamenrto de 68,9 meses RRR de 33% no risco de recorrncia locorregional Reduo de 50% em recorrncia invasiva Benefcio no foi afetado pela histria de QT neoadjuvante prvia

 Houve tendncia a aumento da taxa de cistectomias de resgate no grupo radioterapia

hazard ratio de 0,58 (95% CI, 0,33 a 1,03; p=0,07)

Radiossensibilizao pode ser alcanada sem o uso de cisplatina Papel da preservao da bexiga no tratamento da doena msculo-invasiva em pacientes sob alto risco para complicaes relacionadas cirurgia A proporo de pacientes que necessitou de cistectomia de resgate foi baixa A cistectomia de resgate permanece como retaguarda curativa

Interveno cirrgica X outros tratamentos

Braos provavelmente sero muito diferentes Dificuldade em considerar randomizao entre cirurgia e qualquer outro tratamento, como radio ou quimioterapia, ou alguma forma de interveno atrasada ou de monitoramento Incerteza com relao a tratamentos recomendados Colaborao e coordenao entre diferentes especialidades Diferentes intervenes levam a desfechos de longo prazo similares, mas efeitos adversos de curto prazo so diferentes Diferenas entre estadiamento clnico e cirrgico

Estudo SPARE
Selective bladder Preservation Against Radical Excision comparar cirurgia radical com preservao seletiva da bexiga Objetivo primrio era demonstrar a no inferioridade do SBP em relao a cirurgia em termos de sobrevida global (amostra de 1015 pacientes) Estudo encerrado por dificuldade no recrutamento de pacientes

David Muniz Oncologia Clnica Agradecimentos Dr. Antnio Cavaleiro Dr. Carlos dos Anjos Dr. Bruno Protsio Henrique Braga - Radioterapia Agradecimentos Dr. Joo Victor Salvajoli Dr. Carlos Vita Abreu