MICROBIOLOGIA FARMACEUTICA

AUTOINMUNIDAD

Doc: Q.F. TATIANA DEL CASTILLO Integrantes: Paredes Barrientos Mara Elena Huaracha Arqque Marleni Lopez-Aliaga Orosco Gilda Leonor Cordova Ramirez Sofia Milagros

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AUTOINMUNIDAD

Insuficiencia o prdida de los mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio. La respuesta autoinmune es una consecuencia natural de los repertorios abiertos de los receptores de T y de B.

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Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condicin en la que existe injuria de rganos o tejidos provocada por los autoanticuerpos o los LT autorreactivos Es un Sndrome Clnico Las terapias desarrolladas recientemente con xito se dirigen al dao en el rgano y no a la causa subyacente

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MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD

Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a lo propio. Anormalidades primarias de linfocitos T, B o ambos

Falla de la tolerancia central: Falla la seleccin y delecin de linfocitos inmaduros autoreactivos con receptores de alta afinidad para antgenos propios.

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MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD

Falla de tolerancia perifrica de clulas T Defecto en molculas que normalmente inactivan clulas T: CTLA-4 funciona como inhibidor de respuesta inmune contra antgenos propios. Mutaciones que interfieren con la apoptosis de linfocitos maduros. Ratones lpr/lpr (linfoproliferacin y manifestaciones autoinmunes) tienen defecto en receptor Fas que induce apoptosis.

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MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD

Falla de tolerancia perifrica de clulas T

Defecto de supresin mediada por linfocitos T.

Algunos autoantgenos pueden inducir linfocitos T reguladores que producen citoquinas inmunosupresoras.

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MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD

Falla de tolerancia de clulas B

Activadores policlonales (LPS) pueden activar gran nmero de linfocitos B incluyendo algunos especficos contra antgenos propios. Son anticuerpos de baja afinidad, no patognicos. Se requiere cooperacin de linfocitos T Helper.

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AUTOINMUNIDAD CAUSADA POR EL FRACASO DE LA TOLERANCIA DE CLULAS T

Mecanismo de tolerancia Deleccin clonal Causa del fracaso de la tolerancia -Mutaciones del Fas,Fas-l Ejemplos de enfermedades resultantes Modelos murinos. Enfermedad humana Sme linfoproliferativo autoinmune Modelos animales de DMID

Anergia clonal

-Expresin aberrante de coestimuladores en las APC tisulares -Mutaciones de CTLA-4

Ratones con inhibicin gnica selectiva de CTLA-4: Infiltracin linfoctica multiorgnica

Supresin mediada por clulas T

-Defectos de las clulas T reguladoras

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Clasificacin actual de los cuatro principales mecanismos inmunolgicos involucrados en reacciones patolgicas.
Clase / tiempo* Tipo I / segundos a minutos Tipo II.a / horas a das Tipo II.b / horas a das Componente inmunolgico Mecanismos efectores Antgeno Ejemplos
rinitis alrgica, anafilaxis dependiente de IgE, etc anti-Rh, cardiopata chagsica, etc Tiroiditis de Graves, Miastenia gravis,etc

IgE

mastocitos, basfilos alergenos y mediadores solubles producidos (ags. solubles) por stos

IgG, (ocasionalmente
IgM)

complemento, ADCC
anticuerpos que alteran la sealizacin por unin al receptor

antgenos tisulares
receptores de superficie celular

* tiempo de aparicin de la sintomatologa

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Clasificacin actual de los cuatro principales mecanismos inmunolgicos involucrados en reacciones patolgicas.
Clase / tiempo* Componente inmunolgico Mecanismos efectores Antgeno Ejemplos

Tipo III / horas a das

inmunocomplejos insolubles

reaccin de complemento, ADCC, polisacridos Arthus, reclutamiento de clulas bacterianos, glomerulonefritis inflamatorias protenas (SLE), etc

Tipo IV.a1 / 24 a 72 horas

linfocitos Th1 y citoquinas proinflamatorias secretadas

macrfagos

protenas solubles

dermatitis de contacto, etc inflamacin alrgica crnica, etc

rechazo a transplantes,etc

Tipo IV.a2 / 24 a 72 horas

Tipo IV.b / 24 a 72 horas

linfocitos Th2 y citoquinas secretadas

linfocitos T citotxicos

eosinfilos, basfilos, etc.

citotoxicidad celular directa

protenas solubles
protenas de membrana

* tiempo de aparicin de la sintomatologa

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Factores que interactan entre s para el desarrollo de las enfermedades autoinmunes

A) Factores predisponentes Herencia Endocrino (sexo) Edad Raza B) Factores Desencadenantes Agentes biolgicos Agentes fsicos Agentes Qumicos Psiconeurologicos

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FACTORES GENTICOS

Los factores genticos como los antgenos HLA son importantes en las enfermedades autoinmunes y es probable que cada enfermedad, involucre varios factores. Esto se debe a que la habilidad y capacidad de respuesta de las clulas T, depende de su genotipo MHC. Genes distintos a los HLA asociados con autoinmunidad: Deficiencias congnitas de protenas del complemento (C2, C4): LES Gen de CTLA-4: DMID. Gen de IL-2. Gen de Fas y su ligando.

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EJEMPLOS DE DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES ASOCIADAS A HLA

Enfermedad

Alelo HLA

Riesgo relativo
90-100 4 5

Espondiloartritis B27 anquilosante Artritis Reumatodea DR4 LES DM insulino dependiente Pnfigo vulgar Esclerosis mltiple DR2/DR3

DR3, DR4 5, 6 Heterozigo DR3/DR4 25 DR4 14 DR2 4

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FACTORES MICROBIANOS Las infecciones virales y bacterianas, en la mayora de los casos el microorganismo no est presentes las lesiones ni en el organismo cuando se desarrolla la autoinmunidad y se debe a: No se debe al agente infeccioso mismo, sino a la respuesta disrregulada provocan un aumento en la expresin de molculas coestimuladoras en CPA (ruptura de anergia de LT) La lesin tisular puede llevar a la formacin de neoantgenos o liberacin de antgenos secuestrados (ruptura de la ignorancia clonal) Reaccin cruzada de antgenos microbianos y autoantgenos (mimetismo molecular) Activacin policlonal de linfocitos B
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MDL-LII-FQ

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Mimetismo molecular
Reactividad cruzada de
Keratoconjuntivitis herptica Fiebre Reumtica Guillain-Barr DBT autoinumne Esclerosis mltiple prot viral con antgeno corneano prot del Estafiloco y miosina cardaca LPS C. Jejuni y ganglisidos humanos prot. Viorus Coxackiey port GAD VEB, influenza A, Papilomavirus y prot bsica de mielina

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MIMETISMO
AUTOINMUNE AUTOANTIGENO PATOGENO CROSS REACTIVITY

DIABETES TIPO 1

GAD65

COSAKIE

CEL T

AR

HLA-DRB1

40KD HEAT-SHOCK PROTEIN HEAT-SHOCK PROTEIN 65 MICOBACTEIRUM TBC

CEL T Y B

AR

HEAT-SHOCK PROTEIN 60

CEL T Y B

SM

PROTEINA BASICA DE LA MIELINA HLA-B27

MULTIPLES VIRUS

CEL T

ESPONDILOARTROPATIAS

PROTEINAS DE GRAM NEG

CEL B

GRAVES

RECEPTOR TIROTROFINA

YERSINIA

CEL B

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ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Enfermedades rgano especficas Autoanticuerpos dirigidos contra un rgano en particular Invasin linfoide, destruccin parenquimatosa por hipersensibilidad mediada por anticuerpos o por clulas Enfermedades no rgano especficas Autoanticuerpos que no se dirigen contra ningn rgano en particular y pueden afectar a varios Lesiones debidas al depsito de inmunocomplejos antgeno anticuerpo

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DIAGNOSTICO El diagnstico de enfermades autoinmunes se basa generalmente en el seguimiento de criterios establecidos que definen la enfermedad, entre estos criterios son indispensables las determinaciones de laboratorio del espectro de los anticuerpos sericos. Todas las tcnicas revisadas ant|eriormente, particularmente la inmunofluorescencia, el ELISA, la aglutinacin pasiva, y anlisis molecular entre otras, se utilizan en el labora-torio clnico, para apoyar el diagnstico.

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TRATAMIENTO
El tratamiento de enfermedades rgano-especficas generalmente involucra control metablico y terapia de reemplazo. El tratamiento de enfermedades sistmicas incluye el uso de medicamentos antiinflamatorios e inmunosupresores. Los tratamientos futuros probblemente se dirigirn a la manipulacin de anticuerpos y de idiotipos de clulas T autoreactivas hacia antgenos o pptidos.. La induccin de tolerancia, implica que eptopos aislados supriman clulas patgenas dentro del mismo rgano que reaccionan con otros eptopos sobre el mismo antgeno u otros. El recambio de plasma puede tener valor, sobre todo en combinacin con frmacos antimicrobianos.

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BIBLIOGRAFIA

ABBAS, Abul K. Inmunologia Celular y Molecular. 4ta Ed. Editorial Mc Graw Hill. Espaa. 2002 ALVE, Silvia Luisa. Laboratorio Clnico Inmunologia. Ed. Mc Graw Hill Espaa. 1994 BARRETT, JAMES. Inmunologia Mdica. 5ta ed Janeway, Charles A. Inmunobiologia. 4ta ed. Ed. Masson S.A. Espaa.2000 PRESCOTT, Harley. Microbiologa ROITT. Inmunologia .10ava ed. Editorial Medica Panamericana. Espaa 2004 Sanchez Perez, Miguel. Inmunologia Aplicada y tecnicas inmunologicas. Ed. Sntesis. Espaa.1998

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GRACIAS

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