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Definio
Anemia Hemoltica Auto Imune representa uma condio clnica na qual auto-anticorpos ligados a antgenos pertencentes as membranas dos eritrcitos iniciam sua destruio via sistema de complemento e sistema reticuloendotelial.
Am J Hematol. 2002 Apr; 69 (4) : 258-71
Histria Clnica
Sintomas associados a anemia
Associao com exposio ao frio Ingesto de drogas
Doenas infecciosas
Doenas auto imunes Doenas linfoproliferativas
Exame Fsico :
Ictercia Febre Esplenomegalia Hepatomegalia Acrocianose Letargia
Obnubilao
Edema pulmonar Insuficincia Renal
Quando a histria, exame fsico e resultados laboratoriais so sugestivos de anemia hemoltica auto-imune, a confirmao do diagnstico depende dos resultados dos testes imuno hematolgicos e so classificadas de acordo com as caractersticas de reatividade trmica do auto-anticorpo ligado ao eritrcito
L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
Idioptica Secundria:
LLC, Linfomas, Lupus eritematoso sistmico, TMO
Idioptica Secundria:
D. no malignas: infeces por m. pneumoniae, mononucleose, e virais D. malignas: doenas linfoproliferativas e outras neoplasias
Idioptica Secundria
Sndromes virais e sfilis
Idioptica Secundria
Fornecer informao se os eritrcitos esto recobertos por imunoglobulinas (anticorpos), complemento ou ambos Fornecer as caractersticas dos anticorpos do soro e do eluato do paciente
L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
Antgenos
So molculas estruturalmente complexas capazes estimular in vivo o sistema imunolgico (resposta imune). Diversidade estrutural ex:
Protenas: sistemas Rh, M, N Glicolipdios: sistemas ABH, Lewis, I i, P Glicoprotenas: sistema HLA Lipoprotenas: HBsAg Medicamentos
Tcnicas Modernas em Banco de Sangue e Transfuso 2 edio
Anticorpos
So imunoglobulinas encontradas nos lquidos corporais humanos Diferem com respeito ao tamanho molecular, contedos dos carboidratos, atividade biolgica e meia vida plasmtica So formadas por 4 cadeias polipeptdicas sendo 2 cadeias leves idnticas e 2 cadeias pesadas idnticas A estrutura qumica da cadeia pesada a responsvel pela diversidade das classes de imunoglobulinas Existem 5 classes: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM No soro encontramos :
IgG 80% IgA 13% (80% monmeros) IgM 6% IgD 1% IgE presente em quantidade desprezvel
Tcnicas Modernas em Banco de Sangue e Transfuso 2 edio
Molcula de IgG
STIO DE LIGAO DO ANTGENO
Cadeia Pesada
Cadeia Leve
FRAGMENTO Fc
Sistema Complemento
O sistema complemento composto de pelo menos 20 tipos de protenas sricas, qumica e imunologicamente diferentes Atividades enzimticas Atividades inibidoras Interagem umas com as outras, com os anticorpos e com a membrana celular A funo biolgica mais importante do complemento, na sorologia dos grupos sanguneos, a lise celular em alvos revestidos por anticorpos A ativao do sistema cascata do complemento pode ser realizada atravs de 3 vias independentes e 1 via citoltica comum.*
Tcnicas Modernas em banco de sangue e transfuso 2 edio *Hematology Basic Principle and practice 4 edition
Sistema de Complementos
Fisiopatologia
A especificidade sorolgica dos autos anticorpos que causam destruio dos eritrcitos em pacientes com AHAI podem ser idnticos aos auto anticorpos encontrados em pessoas saudveis e sem sinais de hemlise.
Hematology Basic Principle and practice 4 Edition
Antgenos alvos:
Densidade, expresso e idade do paciente
Fisiopatologia
A classe ou subclasse do anticorpo envolvido um determinante crucial na fisiopatologia AHAI As IgA, IgM, IgG1 e IgG3 podem fixar complemento Se houver a ativao de C5 para C9 ocorre hemlise intravascular A hemlise intra vascular pode ser prevenida pelos mecanismos reguladores dos nveis de C4b, C3b que detm o sistema de cascata
Fisiopatologia
A hemlise imune in vivo comea com a opsonizao do eritrcito por um auto anticorpo e pode terminar por levar a destruio do eritrcito na circulao (intra-vascular ataque da membrana) ou provocar sua retirada pelos tecidos macrofgicos no bao, fgado ou ambos (extra vascular via clssica ou alternativa)
Fisiopatologia
A interao dos eritrcitos recobertos com IgG ou C3b ou por ambos, ocorre atravs de receptores especficos encontrado nos macrfagos da:
Eritrcitos ligados somente a IgG sofrem destruio extra vascular por fagocitose dos macrfagos primariamente no bao, mas se ligados a C3b ou IgM so destrudos por macrfagos no fgado.
A presena de ambos IgG e C3b aceleram o clearence imune sugerindo que os receptores macrofgicos do Fc e do C3b atuam de modo sinrgico
Anticorpos IgM ativam a via clssica do complemento facilmente O sistema reticuloendotelial no apresenta receptores com atividade para a frao Fc da IgM, como os da IgG, porem apresentam receptores abundantes para C3b e iC3b resultantes da ativao do complemento IgM que reage a uma temperatura de 37 sem a presena de IgG excepcionalmente rara 2% a 73% dos casos de AHAI com anticorpos IgM, ocorrem associados a IgG
Hemcias adsorvidos por IgM, sob certas circunstncias, provocam hemlise intra vascular severas via C3 e iC3b. Existem relatos na literatura de hemlises fatais mediadas por IgM reativa a quente.
Protenas reguladoras na superfcie do eritrcitos CD 55 e CD59 podem eliminar a hemlise intra vascular pela modulao do efeito patognico. A hemlise predominante nesses casos extra vascular uma vez que esses complementos permanecendo ligados membrana, tornando-os alvos para a fagocitose do sistema reticuloendotelial
A incidncia de IgA sozinha provocando AHAI de 0,2% dos casos 14% a 21% dos casos de AHAI com IgA, apresenta-se associada a IgG A IgA pode provocar a hemlise intra vascular porem o seu mecanismo
Receptores da frao Fc da IgA, foram descobertos nos linfcitos, granulcitos e moncitos de seres humanos e presume-se que possam mediar hemlise extra vascular
Os auto-anticorpos so tipicamente pan aglutininas reagindo com todas as clulas do painel de hemcias
Estudos recentes empregando o mtodo de Imunoblott tm implicado antgenos do sistema Rh; protena banda 4.1, banda 3 e glicoforina A da membrana como os alvos nos eritrcitos
Outros estudos demonstraram anticorpos com especificidade para antgenos : A, B, K, Jka, Fyb, M, N, S, LW, U, Wrb, Ena e Ge
O papel do coombs direto de auxiliar na avaliao de etiologia da hemlise quando presente, e considerado patognomnico de hemlise
imuno mediada.
Indica se existe in vivo eritrcitos ligados ou a IgG e/ou C3d (produto de degradao do C3b) O teste realizado misturando-se eritrcitos anticoagulados do paciente com soro de antiglobulina humana poliespecfico (atividade anti-IgG e anti-C3d)
Quando o teste de CD +, a amostra deve ser testada separadamente com reagentes especficos para anti-IgG e anti-C3d
Reaes transfusionais hemolticas agudas ou tardias Transplantes Anticorpos droga induzidos Administrao de vrias teraputicas incluindo: imunoglobulina intravenosa, imunoglobulina Rh, globulina antilinfoctica e globulina antitimoctica
Doena falciforme Talassemia Doena renal Mieloma mltiplo Doenas auto-imunes AIDS Doenas com elevada globulina srica
Risco de Vida ?
No
No
PAI Positivo ?
Sim Transfuso com mais de 3 meses? Sim Painel com eluato Eluato eluio cida tratamento de Hemcias com cloroquina Eluato eluio cida tratamento de Hemcias com cloroquina Painel com eluato Eluato eluio cida Fenotipagem eritrocitria se reticulcitos (>1,5/mm) No No
No
Sim
Sim Pan reatividade ? Sim Fenotipagem eritrocitria do paciente Realiza autoadsoro autolga Reatividade com intensidades diferentes? sim No Painel de hemcias Identificao do auto-anticorpo Bolsa com antgenos iguais ao paciente No Painel de hemcias com soro diluido No Realiza autoadsoro alogenica R1R1, R2R2, rr
No
No
No
Aloanticorpo identificado?
Sim
Eluio
Adsoro
Existem 2 entidades clnicas distintas de anemia hemoltica com auto-anticorpo reativo frio.
16% a 32% das AHAI Idioptica: atingem adultos velhos com maior incidncia aos 70 anos Secundria: esto ligadas a desordens linfoproliferativas, infeces por micoplasma pneumonia, mononucleose (adultos jovens), adenovirus, HIV, Varicella Zooster, E. Coli, Listria , Treponema pallidum A AHAI secundria a processos infecciosos costumam ser breves e por doenas linfoproliferativas de curso mais crnico
Geralmente o laboratrio geral fornece a 1 evidencia de SAF devido as complicaes na realizao do esfregao de sangue perifrico e da passagem no contador automatizado. H formao de grumo que desaparece com o aquecimento da amostra. Este grupo de pacientes tem um CD mais homogneo do que o grupo das AHAI a quente A fisiopatologia envolve tipicamente IgM e complemento. O paciente ter um CD+ com reagentes anti-C3 e poliespecficos, e CD- com anti-IgG O auto-anticorpo IgM dissocia-se do eritrcito com subseqente ligao de C3 e geralmente no detectado in vitro Raramente os anticorpos frios so IgG ou IgA Nos casos SAF, as imunoglobulinas IgM so monoclonais em doenas de origem idioptica e doenas linfoproliferativas e policlonais para processos infecciosos
temperaturas maiores
So detectados, quando testados a 0-4C, na maioria de pessoas saudveis e por isso considerados claramente benignos na sua grande maioria
Os auto-anticorpos patognicos so caracterizados por uma grande amplitude termal ou um alto ttulo, mas a amplitude termal o melhor valor preditivo para a hemlise
A amplitude trmica determina se, e onde ocorre a iniciao A hemlise se inicia quando um auto-anticorpo frio ligase ao eritrcito na circulao resfriada perifrica Como a temperatura na extremidade distal apresenta uma faixa de variao entre 28 a 31C, anticorpos frios com um titulo significante a 30C ou mais, pode causar hemlise Aglutininas frias com uma amplitude termal inferior, requer meio ambiente excessivamente frio para ligar-se ao eritrcito.
Aps a ligao com o eritrcito na extremidade, o autoanticorpo IgM fixa o complemento C1 e inicia a via clssica da cascata do complemento. A temperatura alta da circulao central facilita a hemlise por:
1 Maximizar a fixao e ativao do complemento 2 Provocar dissociao da aglutinina fria que permite ento ligao adicional ao retornar a circulao perifrica fria, repetindo o ciclo 3 Progresso do mecanismo de cascata ate o complexo de ataque da membrana resultando em hemlise intra vascular. Se no houver ativao do imunocomplexo de ataque da membrana, a ligao com C3b leva para hemlise extravascular
Os auto-anticorpos frios mostram comumente especificidade contra os antgenos do sistema Ii (90% so direcionado contra o antgeno I) Anticorpo com especificidade anti-I so comuns tanto nas formas idioptica como nas secundria da SAF causadas por infeco de mycoplasma pneumonie e doenas linfoproliferativas Anticorpos com especificidade anti-i ocorrem com maior freqncia nas infeces por mononucleose ( 8-69%), mas somente 0,1-3% desenvolvem hemlise Raramente pacientes com mononucleose e linfoadenopatia angioimunoblstica podem desenvolver SAF por anticorpo IgG com especificidade anti-i . Esses pacientes tambm produzem anticorpos IgM anti-IgG que por fim iniciam a aglutinao e hemlise
Anticorpos frios foram identificados contra antgenos Pr que podem ser suspeitado quando a aglutinina a frio reage forte e igualmente com ambos, sangue de cordo e de eritrcitos adultos. Se a aglutinao desaparecer, quando tratados com papaina, a sugesto ainda maior de se tratar de especificidade anti- Pr As aglutininas anti Pr freqentemente so patolgicas devido ao alto titulo e alta amplitude termal Outro estudos relatam especificidade contra Gd, As, Lud, Fl, Vo, M, N, D e P
30-34C
30-37C
Geralmente < 64
Ttulo a 22C
Natureza do auto-anticorpo
Geralmente < 16
Policlonal
A aglutininas a frio causam dificuldade sorolgicas durante o trabalho no banco de sangue, podendo ser necessrio transfuses de unidades com prova cruzada positiva o que aumenta o risco para no ser detectado um aloanticorpo Unidades transfundidas podem potencializar a hemlise. A maioria dos anticorpos so contra antgenos I e unidades antgenos I negativas so muito raras. Quando baixos nveis de complemento limitam a hemlise, o complemento exgeno transfundido (do plasma do doador) pode exacerbar a hemlise
Se for necessrio transfuso, esta dever ser limitada a pacientes com doenas cardiovasculares e cerebrovasculares latentes
As unidades devero ser lavadas para retirar o plasma O sangue e o paciente devero ser aquecidos
Hemoglobinria paroxstica a frio incomum e representa 2% a 10% dos casos de AHAI Clinicamente a HPF caracterizada por febre alta, tremor, dores nas costas ou nas pernas, clicas abdominais e outros sintomas como: cefalia, nuseas, vmitos e diarria Hemoglobinria tpica ocorre produzindo urina de cor vermelha escura a preta. Retrospectivamente poder ser identificado exposio a temperaturas frias
Fisiopatologia da HPF
causada por um auto-anticorpo IgG bifsico (anticorpo de DonathLandsteiner) Fixa complemento a baixas temperaturas e dissocia a altas temperaturas DAT positivo com anti-C3, mas geralmente negativo com anti-IgG (a menos que seja realizado a temperatura fria) A IgG bifsica liga-se ao eritrcito eficientemente em temperatura de 0-4C e subseqentemente fixa complemento C1. Outros componentes do complemento ligam-se com mais eficincia e causam hemlise a temperatura quase normal do corpo
Fisiopatologia da HPF
Teste de Donath-Landsteiner
O teste foi desenvolvido para observar hemlise in vitro incubando-se o soro do paciente com hemcias lavadas do grupo O que expressam o antgeno P So preparadas 3 amostras:
1.
2. 3.
A primeira amostra incubada somente a temperatura de 0-4C A segunda amostra incubada somente a 37C A terceira amostra incubada primeiro a 0-4C por 30 mim e ento a 37C por 60 mim.
Teste de Donath-Landsteiner
Avaliao de resultados :
O diagnostico de HPF s ser realizado quando a hemlise for observada na amostra que foi incubada primeiro a 0-4C por 30 mim e depois a 37C por 60 mim (3 amostra)
Teste de Donath-Landsteiner
Transfuso na HPF
pacientes com anticorpos quentes, tambm possuem aglutininas a frio A maioria dessas aglutininas no so clinicamente significantes, mas ocasionalmente apresentam amplitude termal (> 30C) ou altos ttulos (> 1:1.000 a 0-4C) para indicar Sndrome Aglutininas a Frio (SAF) Os pacientes tem um curso de hemlise crnica com severos perodos de exacerbao que resulta em hemoglobina menores de 5,0 g/dL
Apresentam DAT positivo para IgG e C3 A anemia hemoltica tipo mista produz dificuldades com a investigao dos anticorpos e com da prova cruzada O eluato indica pan-reatividade do auto-anticorpo a quente. O anticorpo frio exibe especificidade contra o antgeno I, mas pode tambm ser contra o antgeno i As unidades transfundidas devem ser com provas cruzadas menos incompatveis devido aos anticorpos
DIAH resulta de vrios tipos de interao entre a droga, anticorpos e componentes do eritrcitos Os trs maiores mecanismos incluem :
1. 2.
3.
Induo de auto-anticorpo: a anticorpo produzido contra a droga Formao de neoantgeno (imuno complexo): A droga liga-se fracamente a um eritrcito normal, o sistema imune no reconhece o complexo droga + eritrcito ou a conformao alterada da membrana do eritrcito interpretando como estranho. Adsoro de drogas sobre o eritrcito: Anticorpos em grande parte direcionado contra a droga interagem com o eritrcito para o qual a droga esta fortemente ligada
TAD
IgG
No reagente a menos que as hemcias estejam ligada a droga
Eluato
L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
No Reativo P Policlonal