TEMA 15 INMUNIDAD. LA RESPUESTA INMUNE.

ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. LA DEFENSA FRENTE A LO EXTRAO LAS BARRERAS PRIMARIAS DE DEFENSA EL SISTEMA INMUNITARIO LA RESPUESTA INMUNE LA INMUNIDAD NATURAL FRENTE A LA ARTIFICIAL ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO INMUNODEFICIENCIAS HIPERSENSIBILIDAD TOLERANCIA Y AUTOINMUNIDAD

10. INMUNIDAD TUMORAL 11. INMUNIDAD FRENTE A LOS TRASPLANTES 12. LA INMUNOTERAPIA Y LA IMPORTANCIA DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES
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1. LA DEFENSA FRENTE A LO EXTRAO Nuestro cuerpo es un ecosistema en equilibrio continuamente expuesto a la agresin de otros organismos, molculas o partculas que nos resultan extraos y pueden romper o alterar ese equilibrio. Nuestro cuerpo dispone de diferentes mecanismos de defensa que nos permiten afrontar estas agresiones, neutralizarlas y eliminarlas.

Concepto de inmunidad: estado en el cual un individuo se mantiene

libre de enfermedad. Existen varios mecanismos destinados a mantenerlo, cada uno ms complejo que el anterior. Son:

Las barreras fsico-qumicas.

El sistema inmunitario innato. El sistema inmunitario adquirido o adaptativo.

 En funcin de si se debe a procesos naturales o artificiales: La inmunidad que un individuo desarrolla frente a determinados antgenos puede deberse a procesos naturales (inmunidad natural) o bien a la aplicacin de ciertas tcnicas mdicas (inmunidad artificial). En cada uno de estos tipos la inmunidad puede ser pasiva (se adquiere al recibir anticuerpos especficos fabricados por otro organismo) y activa (si el propio organismo sintetiza los anticuerpos tras la introduccin del antgeno, gracias a sus defensas inmunitarias). Se distinguen por tanto los siguientes tipos de inmunidad:

Tipos de inmunidad:

Inmunidad natural pasiva: se adquiere por la transferencia de Ac de la madre al feto y al nio a travs de la placenta y la leche materna, respectivamente. El nio recibe Ac de manera constante en un periodo durante el cual su sistema inmunolgico no est desarrollado por completo. Inmunidad natural activa: se produce despus de superar una enfermedad infecciosa, ya que el organismo queda cargado con los anticuerpos sintetizados y, sobre todo, con linfocitos de memoria, por lo que durante un tiempo (en ocasiones 4 toda la vida) se evita la reinfeccin.

Inmunidad artificial pasiva y activa. Tambin denominada proceso de inmunizacin, se obtiene estimulando el SI del individuo por medio de tcnicas mdicas.

En funcin de su especificidad la inmunidad puede ser:

Especfica. Es una respuesta inmune que se dirige nicamente a un tipo especfico de antgenos. Elabora una respuesta especfica frente a cada agresor. Crea una memoria inmune que permite rechazar, con mayor efectividad, al mismo antgeno si vuelve a aparecer. Inespecfica. Es una respuesta inmune que no distingue unos microorganismos de otros. Elabora la misma respuesta frente a todos los agresores.

 En funcin de si los patogenos estn dentro o fuera de la clula: Respuesta inmunitaria humoral: El objetivo de esta respuesta es la produccin de anticuerpos por las clulas plasmticas. Estos se fijarn a los organismos y molculas extraas con capacidad antignica provocando una serie de reacciones que conducirn a la destruccin de los agentes extraos, que sern fagocitados por los macrfagos fundamentalmente. Esta respuesta se dirige sobre todo a los agentes extraos, virus, por ejemplo, que salen de las clulas infectadas para infectar nuevas clulas.

Respuesta inmunitaria celular: La respuesta humoral es poco

eficaz si lo que se trata es de destruir a los agentes extraos que estn en el interior de las clulas del propio organismo. La respuesta celular va dirigida a destruir estas clulas infectadas y a evitar que los agentes extraos puedan seguir reproducindose en ellas.

Ambas respuestas actan coordinadamente contra los agentes patgenos circulantes, los que se encuentran en el interior de las clulas y las toxinas producidas por ellos. 6

2. LAS BARRERAS PRIMARIAS DE DEFENSA Cualquier agente infeccioso que pretenda invadir a otro organismo debe hacerlo entrando a travs de su superficie externa o de un orificio natural.

La oposicin que estas estructuras ejercen es el primer mecanismo fsico o qumico de inmunidad, y el ms eficaz. Las barreras fisico-qumicas se encuentran en todos los organismos y su complejidad depender del organismo de que se trate. Su funcin es impedir la entrada del agente patgeno al interior del cuerpo.

Ejemplos de barreras fisico-qumicas que encontramos:

BARRERAS NATURALES PRIMARIAS DE DEFENSA

Lisozimas, espermina

3. EL SISTEMA INMUNITARIO Si el patgeno o molcula logran atravesar las barreras primarias, el organismo invadido desarrolla lo que se denomina una respuesta inmune, cuyo objetivo es eliminar el agente extrao causando el menor dao posible al organismo.

La respuesta inmune conlleva una serie de acontecimientos organizados en el espacio y en el tiempo que implican a diversas molculas, clulas y tejidos u rganos, que a su vez componen el sistema inmunitario.

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A. Caractersticas del Sistema Inmunitario

Permite al sistema inmunitario volver a su estado de latencia o reposo una vez pasada la infeccin.

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B. Elementos del Sistema Inmunitario Los elementos del Sistema Inmunitario son: molculas, clulas y rganos linfoides. B.1 Molculas Existen 2 tipos importantes de molculas del S.I: los Antgenos y los Anticuerpos. Adems dentro de esta categora veremos tambin el complejo principal de histocompatibilidad o MHC, entre otros. Antgenos

Son cualquier sustancia capaz de desencadenar una respuesta inmune. El nombre surge de la adaptacin de la expresin inglesa antibody generation (generacin de anticuerpos) y se abrevia como Ag. La zona de la molcula reconocida por el anticuerpo se denomina eptopo o determinante antignico.
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Los antgenos tienen las siguientes caractersticas:

Son casi siempre protenas, aunque tambin pueden ser carbohidratos y glucoprotenas. Los lpidos puros no son inmungenos aunque si lo son conjugagos con otras molculas.

Tienen un peso molecular elevado (>10.000 daltons), aunque se conocen protenas ms pequeas como la insulina y el glucagn que s inducen respuesta inmune.
Tienen estructura terciaria que conlleva una conformacin tridimensional. Si se pierde la estructura se pierde la capacidad de reconocimiento por parte del anticuerpo.

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Los antgenos se pueden clasificar segn 2 parmetros, su origen y la respuesta inmune que ocasionan:

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 Anticuerpos (Ac)

Son protenas de tipo inmunoglobulinas o Ig.

globulinas

denominadas

tambin

Son las molculas efectoras en la respuesta inmune humoral. Son producidos y secretados por las clulas plasmticas, que son linfocitos B diferenciados. Se encuentran: En el suero. En el lquido intersticial. Recubriendo algunos epitelios. Sobre la superficie de linfocitos B (receptores de las clulas B).

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Estructura de los Ac:

Cada molcula de Ig est formada por 4 cadenas polipeptdicas: 2 cadenas pesadas o H. 2 cadenas ligeras o L Cada cadena a su vez consta de: 1 regin constante o C. 1 regin variable o V Cada 100-110 aa se establece un dominio de inmunoglobulina mediante un puente disulfuro intracatenario (S-S), que le proporciona una apariencia globular. Por lo general la cadena pesada H tiene 3 dominios C (CH1, CH2 y CH3) y un domino V (VH). Por lo general la cadena ligera L tiene un nico dominio C (CL) y uno V (VL) Cada cadena H est unida a una cadena L mediante un puente disulfuro intercatenario. En las cadenas H hay una zona de 15 aa de gran flexibilidad que constituye la regin bisagra, donde se deforma la molcula de Ig cuando se une al Ag. 20

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Cuando hablamos de Ig es frecuente encontrar los trminos Fc o fraccin cristalizable y Fab o fraccin de unin a Ag. Estas fracciones surgen al digerir la molcula con la proteasa papaina, que rompe la Ig por la regin bisagra, dejando:

Una Fc: CH2 + CH3 Corresponde a los extremos carboxilo COOH de las cadenas H.

Es la parte de la molcula que se une a otras molculas efectoras y a clulas (a travs del receptor Fc) y en l se encuentran los sitios de glucosilacin (de unin a hidratos de carbono) de la molcula.

Dos Fab: CH1 + VH + CL + VL Es la fraccin que reacciona con el Ag. Todos los Ac tienen por tanto, dos sitios de unin al Ag.

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Clases de Ig:
Dependiendo de la cadena pesada de la molcula se pueden distinguir 5 tipos de Ig: Ig G (cadena pesada ).
Ig M (cadena pesada ) Ig A (cadena pesada ) Ig D (cadena pesada ) Ig E (cadena pesada )

A su vez, los humanos tenemos cuatro clases de Ig G y dos de Ig A, que contienen subclases de las correspondientes cadenas pesadas.

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 La interaccin entre Ag y Ac

El sitio de unin al Ag (Fab) de las Ig se encuentra en su regin variable, donde estn las llamadas regiones de hipervariabilidad. Cuando un Ac est ensamblado (2 cadenas H + 2 cadenas L), las regiones hipervariables de VL y VH estn prximas creando un nico sitio de unin al Ag en el extremo de los fragmentos Fab. Estas regiones se llaman regiones de complementariedad o CDR. determinantes de

El conjunto de los CDR de una molcula de Ac constituye el partopo, que se complementa con el eptopo del Ag reconocido.

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Las propiedades de la interaccin entre un Ag y un Ac son:

Especificidad. Es la capacidad de distinguir entre 2 ligandos o ms. Es una regin muy precisa y de afinidad muy elevada. Rapidez. Tiene lugar en milsimas de segundo, aunque la disociacin es ms lenta. Espontaneidad. La unin no requiere energa adicional para producirse. Reversibilidad. La unin se debe a fuerzas no covalentes, es decir, es reversible y se ve afectada por factores como T, proporcin Ag-Ac, pH y fuerza inica.

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Entre el Ag y el Ac pueden darse varias reacciones:

Precipitacin. Se produce cuando la molcula de Ag es soluble en el plasma. Sin embargo, el complejo Ag-Ac formado es insoluble, por lo que precipita. Aglutinacin. Cuando los Ag son clulas o molculas procedentes de ellas, se produce un agregado de clulas aglutinadas con las molculas de Ac como nexo de unin entre ellas. Neutralizacin. Consiste en una disminucin de la capacidad infectiva de un virus cuando los Ac se unen a determinantes antignicos de la cpsula viral. Opsonizacin. Los anticuerpos denominados opsoninas se unen a las clulas infectadas de modo que inducen la fagocitosis de estas. O se recubren los agentes patgenos por Ac y esto favorece su fagocitosis.
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 Complejo principal de histocompatibilidad (MHC)

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) o complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 cuyos productos estn implicados en la presentacin de antgenos a los linfocitos T. En humanos se conoce como HLA. Est formado por molculas que se expresan en la superficie de los glbulos blancos y de todas las clulas de los tejidos de un individuo. Existen 2 tipos de molculas MHC: MHC I: expresados tanto en clulas inmunes como no inmunes. MHC-II : expresados en las clulas conocidas como clulas presentadoras de antgeno o APC. Ambos tipos de molculas presentan pptidos antignicos a los linfocitos T, responsables de la respuesta inmune especfica para eliminar el patgeno responsable de la produccin de dichos antgenos. 32

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CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENOS

MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MACRFAGOS

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El MHC se asocia con la capacidad para rechazar o aceptar un rgano o tejido trasplantado. En el caso de un trasplante las molculas HLA de las clulas del rgano trasplantado funcionan como Ag. Pueden desencadenar una respuesta inmunitaria en el receptor, provocando el rechazo del trasplante. El reconocimiento de los antgenos MHC en clulas de otro individuo es una de las respuestas inmunes ms intensas que se conocen.

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 El sistema del complemento

Est formado por un grupo de 30 protenas plasmticas, producidas fundamentalmente por el hgado, que interaccionan entre s a modo de cascada para atacar patgenos extracelulares. La cascada de reacciones culmina con la formacin sobre la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana o MAC, que forma poros en ella por los que entran de forma masiva agua y electrolitos que inducen la lisis del microorganismo. Por otra parte, el complemento, puede alterar la superficie del patgeno para favorecer su fagocitosis por neutrfilos y macrfagos, lo que es conocido como opsonizacin.

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SISTEMA MAC

Crea poros en la membrana de los patgenos Entrada masiva de agua y electrolitos Muerte del patgeno: lisis celular
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 Citocinas

Son protenas que actan como mediadores qumicos liberados por clulas. Afectan al comportamiento de otras clulas a las que se unen mediante receptores especficos. Tienen funciones muy diversas: Proliferacin y diferenciacin celular. Quimiotaxis (proceso de extravasacin de leucocitos dirigido por las citocinas). Modulacin de la secrecin de Ig Etc. Son por ejemplo: Interleucinas (IL) Interferones (IFN) Factores de necrosis tumoral (TNF)
Son los receptores de las clulas T y B, principalmente. Se estudiarn a continuacin con sus clulas correspondientes.
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Receptores

B.2 Las clulas del Sistema Inmunitario Son clulas sanguneas que tienen su origen en la mdula sea a partir de una clula precursora o clula madre llamada hemocitoblasto. Clulas de la lnea mieloide: Segn sus caractersticas se dividen en: Granulocitos o leucocitos polimorfonucleares: Presentan numerosos grnulos en su citoplasma y un ncleo lobulado en varios segmentos. Aprox. El 65% de todos los leucocitos. Se dividen en: Neutrfilos. Fagocitan las bacterias y las digieren mediante enzimas de sus fagosomas. Eosinfilos y basfilos. Participan en procesos inflamatorios y en reacciones alrgicas. Los basfilos se tien con colorantes bsicos y los eosinfilos con colorantes cidos.
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Monocitos: Se transforman en macrfagos cuando migran a algn tejido. Su principal funcin es la de fagocitar, es decir, comerse a diferentes microorganismos o restos celulares Son fagocitos que actan como APC. Mastocitos o clulas cebadas: Se encuentran en tejidos conectivos y en mucosas. Son elementos fundamentales en la alergia, ya que tienen Ig E en su membrana y producen grandes cantidades de histamina (la amina responsable de los procesos de inflamacin y alergia). Son los responsables de los choques anafilcticos (reaccin inmunitaria generalizada del organismo)

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 Clulas de la lnea linfoide: Los linfocitos se dividen en 3 tipos: linfocitos T, linfocitos B y linfocitos citolticos naturales o clulas NK (clulas asesinas naturales). Linfocitos B: Se diferencian en la mdula sea de mamferos. Participan en la respuesta inmune humoral: reconocen un Ag determinado a travs del receptor de clulas B o BCR, se activan y se trasforman en clulas plasmticas, capaces de secretar Ac especficos para ese Ag.
Linfocitos T: Se originan en la mdula sea, pero maduran en el timo. Participan en la respuesta inmune celular: reconocen un Ag determinado a travs del receptor TCR, que se asocia a otras molculas de membrana denominadas complejo CD3. Este complejo va acompaado de molculas correceptoras, que definen el tipo y funcin del linfocito. No es capaz de reconocer el Ag nativo, sino que reconoce el complejo MHC-pptido en la superficie 42 de las clulas APC.

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Clulas asesinas naturales (Natural Killer - NK). Son clulas linfoides que se parecen a los linfocitos y que provocan la muerte de los microorganismos, clulas infectadas, clulas tumorales o clulas ajenas. Las destruyen unindose a ellas y fabricando "perforina" una protena que, como su propio nombre indica, crea agujeros en la membrana de las clulas atacadas matndolas. Son pues clulas citolticas.

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B.3 Los rganos linfoides Segn su funcin se clasifican en: rganos linfoides primarios: En ellos se produce la formacin y maduracin de las clulas del S.I. Son: Mdula sea. Se encuentra en el interior de algunos de los huesos ms grandes del cuerpo como crneo, cadera, vrtebras, costillas, etc. Puede ser de 2 tipos: Mdula sea roja. Ocupa el tejido esponjoso de los huesos planos. Tiene una funcin hematopoytica. Contiene tanto hemocitoblastos, como diversos estados de formacin de clulas sanguneas. Mdula sea amarilla. Es el tejido adiposo localizado en los canales medulares de los huesos largos. Proporciona la reserva energtica. Timo. rgano blanquecino localizado en la cavidad torcica por encima del corazn. A l llegan las clulas T inmaduras (timocitos). Tras un proceso de maduracin salen a la circulacin como linfocitos T maduros. 47

 rganos linfoides secundarios o perifricos: En ellos se inicia la respuesta inmune especfica adquirida. Estn especializados en atrapar Ag para poder iniciar una respuesta inmune. Independientemente de por donde entre al organismo el Ag, ste y los linfocitos se encontrarn siempre en los rganos linfoides secundarios. Son: Ganglios linfticos. Son estructuras del sistema linftico (por donde circula la linfa) muy bien organizados. Son especialmente abundantes en axilas, ingles, cuello, mediastino y cavidad abdominal. Su inflamacin es indicativa de una infeccin. En los ganglios linfticos podemos distinguir: Corteza o zona B. Paracorteza o zona de clulas T. Mdula. Tiene clulas plasmticas y macrfagos.

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 Bazo. rgano esponjoso situado en la cavidad abdominal justo detrs del estmago junto a las costillas. Realiza 2 funciones diferenciadas: La pulpa roja se encarga de la eliminacin de clulas sanguneas viejas (eritrocitos y plaquetas). La pulpa blanca que tiene funcin linfoide (atrapa Ag procedentes de la circulacin y desarrolla la respuesta inmune especfica).

Tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT). Se localiza a lo largo de las mucosas. Protege de los agentes patgenos que utilizan las mucosas como vas de entrada. Dependiendo de su localizacin podemos distinguir: GALT. Tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal: amgdalas, adenoides, placas de Peyer (ID) y apndice. BALT. Tejido linfoide asociado a los bronquios. MALT. Cmulos linfoides del aparato urogenital.
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ORGANOS LINFOIDES

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4. LA RESPUESTA INMUNE Es el conjunto de mecanismos de actuacin y como se coordinan entre s para conseguir la inmunidad del organismo.

La inmunidad del organismo tiene 2 fases diferenciadas, la inespecfica y la especfica.

A. La respuesta inmune innata inespecfica

Es la fase ms temprana de la respuesta de un individuo frente a una infeccin o un agente patgeno.

Es un tipo de inmunidad que tiene las siguientes caractersticas: Est presente en todos los individuos de una misma sp y en todo momento. No supone aprendizaje o memoria ni se incrementa con exposiciones repetidas al agente. No distingue entre los diferentes agentes extraos (inespecfica). Los mecanismos efectores de la respuesta innata son la fagocitosis y el sistema de complemento. Las clulas especficas de la inmunidad inespecfica son los 51 macrfagos y las clulas NK.

A.1 La fagocitosis y la respuesta inflamatoria En las partes del cuerpo que estn ms expuestas a la entrada de infecciones, como la piel, existen macrfagos residentes y mastocitos encargados de poner en marcha una respuesta inflamatoria en caso de infeccin. Los macrfagos y mastocitos son clulas fagocticas que tienen en su superficie receptores que han evolucionado para reconocer y unirse a constituyentes comunes de la superficie de muchas bacterias. Las molculas bacterianas que se unen a estos receptores inducen: La fagocitosis de la bacteria. La secrecin de mediadores qumicos, como citocinas, por los fagocitos. Estas citocinas inducen el proceso de quimiotaxis.

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Las etapas de la respuesta innata son:

1. 2.

El microorganismo entra en el organismo a travs de una lesin en la piel o herida. Los macrfagos residentes y mastocitos reconocen al patgeno y liberan mediadores qumicos o citocinas. Estas citocinas actan sobre los vasos sanguneos de la zona. Estos se dilatan y aumentan su permeabilidad. Esto da lugar a la salida de lquido desde los vasos sanguneos hacia el sitio de la infeccin, provocando calor, enrojecimiento e hinchazn. Los leucocitos circulantes (linfocitos y neutrfilos) se adhieren a las clulas endoteliales de los vasos, las atraviesan (extravasacin) y van al sitio de la infeccin, provocando dolor. Estas clulas se conocen como clulas inflamatorias y funcionan como macrfagos residentes que ayudan a eliminar al patgeno. Tambin se produce la activacin del sistema del complemento o componente humoral de la respuesta innata, que favorece la lisis de los microorganismos.

3.

4.

Todo este proceso se manifiesta en el organismo como una inflamacin.

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B. La respuesta inmune especfica A diferencia de la respuesta inmune inespecfica, las defensas especficas se dirigen nicamente a un tipo concreto de antgenos.

Para cada Ag extrao que es detectado en un organismo se produce una respuesta que acta especficamente contra l. Adems, una vez detectado un Ag, se crea una memoria inmunitaria que permite rechazar al mismo Ag, con mayor efectividad, cuando vuelve a aparecer. Las principales clulas implicadas en la respuesta especfica son los linfocitos.

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B.1 La respuesta inmune adquirida frente a patgenos extracelulares: respuesta inmune humoral. La respuesta inmune humoral se encarga de la eliminacin de patgenos extracelulares y de evitar la diseminacin de patgenos intracelulares que se mueven de clula a clula a travs del lquido intercelular, por ejemplo: parsitos intestinales, hongos, protozoos, algunos virus y bacterias, etc. Respuestas primaria y secundaria Respuesta inmune primaria: Se produce cuando un antgeno se presenta por primera vez ante el sistema inmunitario especfico. Tiene lugar principalmente en los ganglios linfticos o en el bazo. Hay una fase de retardo tras el estmulo antgeno; se desarrolla en 1 o 2 semanas. El anticuerpo predominante es la IgM, con bajos niveles de IgG. Los niveles de Ac declinan rpidamente (de das a semanas). Esta respuesta permite elaborar una memoria inmunolgica que ser la base de la respuesta inmune 56 secundaria.

Respuesta inmune secundaria: Se da a partir de la siguiente exposicin al mismo Ag. Tras la respuesta primaria se originan clulas de memoria que se activan en la respuesta secundaria. Se desarrolla mucho ms rpido, y la fase de retardo es mucho menor (varios das). Estas clulas de memoria producen en poco tiempo (1-3 das) de 100 a 1000 veces ms Ac de IgG. Se produce la expresin de receptores ms afines por el Ag. Los niveles de Ac permanecen altos por largos periodos de tiempo (aos). El proceso se divide bsicamente en 2 fases con distintas ubicaciones: Activacin de clulas B y produccin de Ac especficos: Procesamiento del Ag: Cuando se produce un foco de infeccin, en el lugar de la infeccin, las clulas fagocticas engullen al patgeno (lo digieren en los fagosomas) y el eptopo del Ag (normalmente un pptido) se combina con una molcula de MHC de clase II que se dirige a la membrana.
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Estas clulas, convertidas en APC, llevan el Ag hasta un rgano linfoide secundario, donde tendr lugar el encuentro de todas las clulas inmunes necesarias para desarrollar la respuesta: macrfagos transformados en clulas dendrticas (APC), linfocitos Th y linfocitos B. La clula dendrtica APC interacciona a travs del MHC-II + Ag con el TCR de la clula Th2 (desencadena la respuesta humoral) especfica del Ag presentado, lo que provoca la activacin y proliferacin clonal del linfocito. Una parte de estas clulas se convierte en clulas T de memoria. Por otro lado, la clula B, que es capaz de reconocer directamente al Ag nativo a travs de su BCR, internaliza y procesa este Ag para presentarlo en su MHC-II. La interaccin en el rgano linfoide secundario de la clula Th2 del paso 1 y de la clula B del paso 2 (ambas clulas especficas del mismo patgeno) va a inducir la proliferacin de la clula B gracias a la secrecin 58 de citocinas.

 La clula B se diferenciar a clula plasmtica que secretar a la circulacin grandes cantidades de Ac para combatir la infeccin; o quedar en circulacin como clula B de memoria de larga vida. Accin efectora de los Ac: Los Ac secretados por las clulas plasmticas, son las molculas efectoras de la respuesta inmune humoral. Los Ac utilizan 3 formas principales para defender al organismo de una infeccin: Neutralizacin. Opsonizacin. Activacin del sistema de complemento.

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B.2 La respuesta inmune especfica frente a patgenos intracelulares: respuesta inmune celular. La respuesta inmune celular se encarga de defendernos de las infecciones intracelulares (eliminar patgenos, que por encontrarse dentro de las clulas del hospedador no son accesibles para los Ac). Por ejemplo: virus (VIH, virus del herpes simple), bacterias (Listeria, Leishmania, Chlamydia) o protozoos (Schistosoma, Chrytosporidium). El componente efector encargado de destruir al patgeno lo constituyen las clulas, especialmente macrfagos y clulas T citotxicas.

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 Activacin de macrfagos. Se pude dividir en 3 fases: - Fase inicial: El macrfago sin activar fagocita al patgeno en el lugar de la infeccin. - Presentacin del Ag: Los macrfagos son APC que procesan el Ag y lo presentan en su superficie asociado al MHC-II para que sea reconocido por el TCR de la clula Th1(desencadenan la respuesta celular). - Fase efectora: La clula Th1 activada migra hasta el tejido infectado donde interacciona con el macrfago, secreta citocinas y lo activa, potenciando su capacidad fagoctica.

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 Imunidad mediada por clulas T citotxicas:

Existen patgenos, como los virus y las bacterias citoplasmicas, que crecen y se dividen en clulas no inmunes del organismo que no son capaces de expresar molculas de MHC-II y, por tanto, pasan desapercibidos tanto a los Ac como a las clulas Th.
Su eliminacin solo es posible destruyendo las clulas infectadas. Esta funcin es llevada a cabo por las clulas T citotxicas (Tc). Pero cuando una clula es infectada o se transforma (clulas tumorales), el MHC-I puede asociarse a Ag extraos que s son reconocidos por las clulas Tc. El proceso pude resumirse en 3 etapas:
Infeccin de las clulas hospedadoras que, como consecuencia de la infeccin, presentan en su superficie complejos MHC-I + Ag extrao. La clula Tc reconoce el MHC-I + Ag en la clula infectada a travs de su TCR. El linfocito Tc enva seales al interior de la clula infectada induciendo63 su muerte.

5. LA INMUNIDAD NATURAL FRENTE A LA ARTIFICIAL El principio de la inmunidad artificial es proteger a un individuo frente a un patgeno o una partcula nociva sin que tenga que sufrir las consecuencias de la infeccin o el contacto con la misma.

A lo largo de la historia se han producido muchos intentos para conseguir este objetivo, pues las vacunas no se descubrieron hasta 1771, cuando Edgar Jenner realiz sus experimentos de vacunacin frente a la viruela.

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A. Vacunas Son preparados antignicos constituidos por microorganismos no virulentos, es decir, muertos o desprovistos de su patogenicidad. Para que sean tiles deben tener 2 propiedades principales:

Eficacia. Tienen que desencadenar la respuesta inmune correcta. Inocuidad. Deben carecer de poder patognico.

Tradicionalmente hay 4 tipos de vacunas: Inactivadas. Los microorganismos estn muertos, por lo que no

pueden reproducirse en el organismo. Ej: vacunas gripe, clera y la hepatitis A. Vivas atenuadas. Los microorganismos estn vivos, aunque debilitados (pierden los elementos implicados en la patogenicidad), originan una infeccin muy limitada. Ej: sarampin, rubeola, paperas. Toxoides. Componentes txicos inactivados de los microorganismos que son los causantes de la enfermedad. Ej: ttanos, difteria.
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Subunitarias. Compuestas por fragmentos de un microorganismo (parte de una protena) que inducen respuesta inmune.

Actualmente se estn desarrollando vacunas de ADN, en las que se utiliza el material gentico de la bacteria o el virus patgeno. B. Sueroterapia Los sueros confieren inmunidad pasiva inmediata. Consiste en inocular Ac especficos para neutralizar a corto plazo al patgeno. Es una intervencin rpida, menos duradera e intensa que la obtenida con la vacunacin. Pueden utilizarse: Sueros homlogos, obtenidos de humanos con un Ac especfico. Sueros heterlogos, procedentes de otras especies pero frente a Ag para patgenos humanos. As se obtienen las antitoxinas, que 66 son sueros frente a venenos de serpientes.

6. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO El funcionamiento del SI puede verse alterado por muchas causas. Alteraciones congnitas o innatas las que tienen origen

gentico. Alteraciones adquiridas aquellas que se desarrollan a lo largo de la vida del organismo. Ej: SIDA y procesos alrgicos.

Muchos de estos procesos desembocan en enfermedades que se conocen como inmunopatologas: enfermedades relacionadas con el

S.I., en las que falla el mecanismo de discriminacin entre los propio y lo extrao.

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7. INMUNODEFICIENCIAS: alteraciones de los componentes del S.I. Son patologas que se caracterizan por la ausencia fsica o funcional de algn componente del S.I. Pueden ser: Inespecficas: afectan a componentes inespecficos del S.I., como

los macrfagos o el complemento. Especficas: afectan a los linfocitos o al tejido linfoide.

Ambos tipos de inmunodeficiencias alteran la capacidad del organismo para defenderse de patgenos (virus, bacterias y hongos) y afectan tambin a mecanismos tan importantes como el control del desarrollo de tumores aumentando, en consecuencia, su aparicin. Los sntomas son: Infecciones recurrentes, sobre todo a nivel respiratorio y que suelen derivar en neumona. Infecciones en la boca (llagas), ojos y aparato digestivo. Prdida de peso. Retraso del desarrollo en nios. Las inmunodeficiencias pueden clasificarse en congnitas o primarias y 69 adquiridas o secundarias.

A. Inmunodeficiencias congnitas o primarias Son inmunodeficiencias debidas a anomalas genticas a menudo del cromosoma X, por lo que afectan ms a varones (60%) que a mujeres. Un ejemplo de este tipo de enfermedad es la inmunodeficiencia severa combinada (SCID), que padecen los denominados nios burbuja: disfuncin de los linfocitos que provoca la muerte del paciente antes de los 2 aos de edad por infeccin masiva. Tratamientos: Trasplante de clulas madre hematopoyticas de un individuo compatible. Terapia gnica.

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B. Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias Son inmunodeficiencias que aparecen a lo largo de la vida del individuo y que estn causadas por mltiples factores: Disfuncin orgnica. Infeccin vrica. Irradiacin o contaminacin qumica Se observan prcticamente tras cualquier enfermedad grave, por ejemplo: Cncer. Enfermedades hematolgicas (anemia aplsica, leucemia, mielofibrosis). Enfermedades del rin, hgado o bazo. Diabetes (el elevado nivel de glucosa en sangre afecta a la funcin de los glbulos blancos inmunodeficiencia). Estados de desnutricin extrema (prdida de peso de hasta el 7080% con respecto al peso recomendado). Uso de frmacos inmunosupresores (trasplantes y tratamientos frente al cncer).
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C. Infeccin por VIH: el sida El SIDA o Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida es la ltima fase clnica de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El virus se encuentra en la mayora de los fluidos corporales, aunque su transmisin se produce a travs de la sangre, el semen y la placenta. La infeccin se manifiesta por aparicin de Ac en plasma frente al virus, lo que se denomina seroconversin. Tras un periodo de latencia en que el sistema inmunitario controla al virus, este pierde el control y se produce la enfermedad con la disminucin del n de linfocitos Th<200 clulas/mm3 (los valores normales son de 1000- 4500 linfocitos/mL). A partir de este momento se desencadenan una serie de situaciones patolgicas que dan origen al sida. La persona muere por infecciones oportunistas, como tuberculosis 72 pulmonar, neumona, entre otras.

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8. HIPERSENSIBILIDAD Se define como una respuesta inmune adaptativa excesiva ante sustancias normalmente inofensivas como: Alimentos. Polen. Medicinas. Metales. Por norma general tiene como resultado la lesin de tejidos y puede incluso causar la muerte. Las reacciones de hipersensibilidad se dividen actualmente en 5 grupos en funcin del mecanismo implicado en las mismas y el tiempo que tardan en manifestarse: Tipos I y II entre minutos y horas. Tipos IV y V si tarda ms de 24 horas.

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A. Hipersensibilidad de tipo I: alergias La palabra alergia proviene de un trmino griego que significa capacidad alterada del organismo para reaccionar ante sustancias inocuas. Est producida por antgenos en principio inocuos, denominados alrgenos. A.1 Etapas de la reaccin alrgica Sensibilizacin: En un primer contacto con el alrgeno, se produce una respuesta inmune primaria similar a la inducida por cualquier Ag, solo que las clulas plasmticas generan IgE especfica del alrgeno en lugar de Ig M o Ig G. No suele producir ningn sntoma externo. Unin a mastocitos y basfilos: La IgE en circulacin se une a receptores especficos en la membrana de mastocitos y basfilos, especialmente abundantes en nariz, ojos, pulmones y aparato gastrointestinal.
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Degranulacin: Cuando aparece de nuevo el alrgeno, este se une a la IgE fijada a leucocitos, desencadenando la liberacin de sustancias mediadoras, como histamina, leucotrienos, heparina, etc., en el proceso de degranulacin, que actan sobre rganos y tejidos causando los sntomas tpicos de la alergia. Esta reaccin da lugar a un grupo de trastornos alrgicos denominados en su conjunto enfermedades atpicas o por atopa: Conjuntivitis alrgica. Rinitis. Dermatitis alrgica. Urticaria. Asma bronquial, etc. Anafilaxis: reaccin generalizada que puede desembocar en un choque anafilctico en la muerte del paciente.

El desarrollo de estos procesos est determinado tanto por factores genticos como ambientales. En estudios realizados a familias atpicas se han identificado regiones en los cromosomas 11q y 5q determinantes de este proceso.
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B. Hipersensibilidad de tipo II: reacciones hemolticas Se debe a transfusiones entre grupos sanguneos incompatibles. En el suero de las personas de un grupo sanguneo existen Ac preformados que pueden reaccionar con Ag de membrana de los eritrocitos de un grupo diferente. Puede provocar una reaccin inmunolgica que desemboca en: Hemolisis. Anemia. Insuficiencia renal. Shock. Muerte.

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9. TOLERACIA Y AUTOINMUNIDAD El S.I., adems de proteger al organismo de patgenos o alrgenos, es el encargado de permitir el contacto con molculas extraas beneficiosas as como respetar a los tejidos propios, lo que se conoce como tolerancia. Cuando se rompe la tolerancia, se producen fenmenos de autoinmunidad. A. Tolerancia y rotura de la misma Tolerancia: carencia de reactividad inmunolgica especfica frente a un Ag, ya sea propio (autoantgeno) o extrao (tolergeno), como resultado de una exposicin a dicho Ag. La tolerancia a los componentes propios se adquiere durante el desarrollo fetal (tolerancia fetal) o en edades tempranas.

El mecanismo para obtener tolerancia a nivel general es la seleccin clonal negativa: eliminacin en el timo de clulas T autorreactivas por procesos de apptosis.
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B. Qu es la autoinmunidad? Es la prdida o ausencia de tolerancia a lo propio, situacin en la cual se desarrolla una respuesta autoinmune frente a autoantgenos. Estas respuestas causan daos en clulas o tejidos debidos a la respuesta inmune normal. Las enfermedades autoinmunes se dividen en: Especficas de rgano. La enfermedad afecta al rgano donde reside el Ag que interviene en la reaccin. Ej: Tiroides de Hashimoto (tiroides). Miastenia gravis (sistema neuromuscular). Diabetes juvenil autoinmune (clulas del pncreas). Esclerosis mltiple (vaina de mielina de los nervios). Multiorgnicas o sistmicas. Afectan a varios rganos en los que se depositan los complejos autoantgeno-autoanticuerpo.

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Entre los factores que determinan la aparicin de enfermedades autoinmunes podemos encontrar: Genticos. Ambientales. Agentes infecciosos que pueden inducir un fenmeno de mimetismo molecular. Ej: en pacientes con fiebre reumtica aparecen Ac que reaccionan tanto con el streptococo como con el tejido cardiaco del enfermo. Factores hormonales. Como los estrgenos, por lo que es ms frecuente en mujeres que en hombres.

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10. INMUNIDAD TUMORAL

A. Defensa del husped frete a tumores

Los tumores son masas de clulas de proliferacin incontrolada asociada a cambios en el metabolismo y en la diferenciacin celular. La mayora comienza con una nica clula que ha acumulado muchas mutaciones. Los tumores invaden tejidos vecinos, y, con frecuencia, colonizan sitios distantes al lugar de origen metstasis. En la conversin de una clula normal en tumoral intervienen muchos factores: Agentes qumicos y radiaciones ionizantes. Errores durante la duplicacin celular del ADN. Interaccin de determinados agentes virales con el genoma de la clula husped. Factores hereditarios, entre otros. Este proceso se denomina oncognesis y los agentes que la inducen, 84 carcingenos.

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B. Concepto de inmunovigilacia Conjunto de mecanismos eficaces que posee el S.I para proteger al organismo de la generacin diaria de clulas potencialmente malignas. Las clulas tumorales expresan Ag de manera diferencial con respecto a las clulas normales, lo que hace que sean reconocidas como extraas y destruidas. Sin embargo, si escapan al control del S.I. o este ltimo no desempea bien su papel, puede aparecer un tumor, e incluso metstasis.

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C. Antgenos relacionados con los tumores Algunos de los mecanismos de oncognesis suponen la alteracin de genes implicados en diferenciacin o proliferacin. Esto hace que aparezcan en las clulas protenas alteradas que funcionan como Ag. Entre estos encontramos: Ag especficos de tumores. Aparecen solamente en los tumores. Son protenas con alteraciones estructurales. Ag asociados a tumores. Protenas no especficas de tumores pero que se expresan en estos en mayor medida o de forma aberrante. Pueden ser: De origen viral: son Ag especficos de un virus y aparecen tras una infeccin de un virus oncognico, ej: Virus de Epstein-Barr (EBV) linfoma de Burkitt. Virus del papiloma humano cncer de cuello de tero. Virus de la hepatitis B cncer de hgado. Reactivacin de genes embrionarios. Ag producidos normalmente por clulas embrionarias que son expresados por clulas adultas tumorales. Protenas oncognicas: productos de mutacin de protooncogenes. 87

D. Mecanismos efectores antitumorales y de escape de los tumores Los mecanismos responsables de la accin citosttica (interrupcin de la divisin celular) y citotxica del S.I. son muy heterogneos. En el caso de los tumores actan: Los linfocitos Th o CD4 que producen citocinas y los Tc o CD8 de accin citotxica. Las clulas NK que inducen la lisis de las clulas tumorales. Los macrfagos que atacan a las clulas tumorales como si fueran patgenos. Los mediadores solubles o citocinas: interfern-, IL-2, TNF y aquellos que participan en la respuesta inflamatoria.

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11. INMUNIDAD FRENTE A LOS TRASPLANTES

A. Definicin de trasplante y tipos

Un trasplante o injerto es la transferencia de clulas vivas, rganos o tejidos de una parte del organismo a otra o de un individuo a otro. Donante: individuo del que procede el tejido u rgano. Receptor: individuo que lo recibe. Tipos de trasplantes: Autotrasplante: trasplante autlogo o autoinjerto. Donante y receptor son el mismo individuo. Isotrasplante: donante y receptor son genticamente idnticos (gemelos univitelinos). No hay problemas de rechazo ya que son HLA compatibles. Alotrasplante: trasplante alognico u homotrasplante. Ambos individuos son de la misma especie pero no estn emparentados. Es el tipo ms comn en humanos. Xenotrasplante: trasplante heterlogo o heterotrasplantes. Donante y receptor pertenecen a especies diferentes. Ej: vlvulas cardiacas de cerdo implantadas en humanos. Mejor solucin para 89 resolver la escasez de rganos.

B. Rechazo de los trasplantes Se produce cuando el sistema inmunitario del receptor reconoce el injerto o trasplante como extrao y desencadena una respuesta inmune conocida como rechazo. Por tanto el principal factor que influye en el rechazo es la compatibilidad (es decir, la coincidencia) entre el MHC-I del donante y el del receptor, lo que en humanos se denomina compatibilidad HLA. Esto se soluciona en parte: Buscando un rgano o tejido con el mayor compatibilidad HLA posible. Mediante el uso de agentes inmunosupresores. grado de

La reaccin de rechazo consiste en lo siguiente: Procesamiento del aloantgeno del trasplante por las clulas dendrticas (APC). Estas clulas llegan a los ganglios linfticos del receptor y all se produce la activacin de los linfocitos. Los linfocitos migran al rgano trasplantado y producen lesiones en el mismo.
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Se produce un proceso inflamatorio en el rgano trasplantado, con infiltracin de linfocitos.

En la mayora de los casos esta respuesta puede controlarse con frmacos inmunosupresores como ciclosporina A, rapamicina, tacrolimus, corticosteroides o anticuerpos monoclonales frente a CD3.

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C. Reflexin tica ante los nuevos retos de los trasplantes Consideraciones que hay que tener en cuenta: En el caso de alotrasplante de cadaver es necesario contar con el consentimiento del donante antes de la muerte o de sus familiares, y certificar la muerte enceflica antes de realizarlo. Existe una gran desproporcin entre el nmero de pacientes que requieren trasplante y el nmero de donantes. Por este motivo se estn desarrollando tcnicas nuevas como: El alotrasplante de donante vivo HLA compatible (sobre todo de hgado y de otros tejidos que se regeneran pronto). El cultivo de tejidos (crnea o piel). El xenotrasplante. Los trasplantes de rganos y tejidos tradicionales estn dando paso a nuevas posibilidades como: Trasplantes multitejido (antebrazo o rostro). Tejidos artificiales. Trasplante de clulas madre. Actualmente el mayor problema biotico se asocia al uso de embriones humanos para extraer clulas madre para poder diferenciarlas en tejidos y rganos que trasplantar, ya que esto 92 supone la destruccin de embriones humanos.

12. LA INMUNOTERAPIA Y LA IMPORTANCIA DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES Inmunoterapia: conjunto de tratamientos para distintas enfermedades que emplean los componentes del SI y sus respuestas. Podemos obtener frmacos tan especficos como los Ac monoclonales (Acmos) que actan como proyectiles dirigidos contra las clulas diana que expresan las molculas reconocidas por el Ac. Al contrario que los Ac policlonales, los Acmos reconocen especficamente un eptopo del Ag, lo que lo hacen mucho ms especficos a la hora de reconocer la clula o molcula diana. Los Acmos se estn utilizando en el tratamiento de distintos tipos de tumores, por si solos por su capacidad de activar el sistema del complemento. Por ltimo podemos destacar el desarrollo por 1 vez de una vacuna contra un tumor producido por un virus, el cncer de cuello de tero producido por el virus del papiloma humano (VPH) que fue aprobada 93 en el ao 2008.