UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MORFOLOGA HUMANA BIOLOGA MOLECULAR Y CELULAR

APOPTOSIS
Blga. MARA LETICIA AMSQUITA CRDENAS

PROLIFERACIN Y MUERTE CELULAR

Para mantener el
nmero apropiado de clulas en los

tejidos, se requiere:
Balance entre: Proliferacin celular Muerte celular

APOPTOSIS HOMEOSTASIS
En cuerpo humano alrededor de 100,000 clulas
se producen c/seg. por mitosis y nmero similar muere por apoptosis. Durante nuestra vida 99.9% nuestras clulas mueren por muerte celular programada. Ejemplos relacionados equilibrio celular del organismo, esencial en mltiples procesos fisiolgicos, por ejemplo: mecanismos de maduracin del sistema inmune La eliminacin de linfocitos autoreactivos durante el desarrollo La remocin del exceso celular despus de completarse una respuesta inmune.

ENFERMEDAD Y MUERTE CELULAR PROGRAMADA

Reduccin en la muerte celular

Incremento en la muerte celular

Supervivencia de clulas normalmente destinadas a morir

Padecimientos autoinmunes Cncer

Clulas se pierden por muerte celular excesiva

Enfermedades neurodegenerativas SIDA

Trmino - Apoptosis
Fue propuesto por Kerr, Willie y Currie en 1972. Griego: apo = desde Ptosis= cada colapso rgano parte de l Recuerda a las hojas que caen en otoo desde los rboles.

Causas de

apoptosis

Propuesto dos razones principales por las que las clulas se comprometen al suicidio: Desarrollo y renovacin celular normal Eliminacin celular selectiva

PRINCIPALES TIPOS DE MUERTE CELULAR

DIFERENCIAS APOPTOSIS - NECROSIS

NECROSIS
No requiere sntesis proteica Causado por prdida de homeostasis Prdida de integridad de membrana Hinchamiento celular Sntesis proteica Cambios morfolgicos y bioqumicos Reduce el tamao de clula Aspecto de burbuja de la membrana plasmtica

APOPTOSIS

Contenido celular liberado al exterior Prdida de adhesin celular Respuesta inflamatoria No salida de contenido celular
No inflamacin Compactacin de organelos excepto mitocondria Cromatina se condensa Desintegracin nuclear y fragmentacin de DNA

Externalizacin de fosfolpido fosfatidilserina

Clulas apoptticas fagocitadas por macrfagos

Exposicin de fosfatidil-serinas en el lado externo de la membrana plasmtica

Fosfatidilserina de superficie clula apopttica se visualiza con anexina V que se une de forma especfica a fosfolpido y acta como un marcador

apopttico que induce a clulas

vecinas y macrofgos a fagocitar clula muerta

Apoptosis Desarrollo y Morfognesis

Papel crtico en desarrollo limitando la sobreproduccin de clulas y contribuyendo de esta manera a la formacin de rganos y tejidos

Modelacin de los dedos mediante apoptosis

Clulas apoptticas aparecen como puntos de color verde claro

Muerte celular tejido entre los dedos

elimin

Apoptosis contribuye a la eliminacin de cola durante la metamorfosis del renacuajo

Formacin de rganos reproductores

Figura 18-2 Biologa molecular de la clula, quinta edicin ( Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)

APOPTOSIS ACTUA COMO OPONENTE DE MITOSIS

P53 activa a genes Solo BH3 (puma y Noxa) va intrnseca autodestruye

Ejerce balance entre mitosis y apoptosis regulando la poblacin celular en cada tejido

CASPASAS
Caspasa ( cistena-aspartato proteasa)
Mediador esencial de apoptosis Cisten- proteasa, caracterizada por presentar residuo de cistena en sitio activo Cortan a nivel de residuo de aspartato

Se descartan

Tetrmero

Figura 18-5a Biologa molecular de la clula, quinta edicin ( Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)

Primeras procaspasas se escinden y activan a muchas procaspasas

Escinden protenas clave de la clula

Protenas clave

Figura 18-5b Biologa molecular de la clula, quinta edicin ( Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)

Como actan las caspasas?

Inhibicin de ADNasa
Fragmentacin del ADN nuclear

Ruptura de las laminas nucleares

Fragmentacin del ncleo

Fragmentacin de protenas del citoesqueleto

Destruccin del citoesqueleto Disociacin de membrana celular FRAGMENTACIN CELULAR

Qu hace que se inicie la apoptosis?, existen dos vas bsicas

La sealizacin ocurre por medio de mltiples vas(dos vas principales: mediada por la mitocondria y mediada por los receptores de muerte)

Seales externas
Fas y el receptor de TNF (factor de necrosis tumoral) son receptores expuestos en la superficie de la clula que al ser estimulados producen la activacin de la caspasa 8 y se inicia el proceso de muerte celular.

Seales internas
Estn implicadas las membranas mitocondriales, del retculo endoplasmtico y de la envoltura nuclear.

Se trata de un balance entre las protenas Bcl2 y Bax.

VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS

Activacin por receptores de muerte
Trmeros unidos a membrana liberados por protelisis

Ricos en cisteina

Death domain

Disc = complejo de sealizacin inductor de muerte

Figura 18-6 Biologa molecular de la clula, quinta edicin ( Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)

VIA INTIRINSECA DE LA APOPTOSIS

Se ejecuta en respuesta a dao de ADN y estrs celular Mitocondria : protenas proapoptticas Relevante la ubicacin de cit-C Familia Bcl-2 esenciales en regulacin de esta va Forma apoptosoma (cit.-c+apaf.1+ caspasa 9)

Figura 18-8 Biologa molecular de la clula, quinta edicin ( Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)

MIEMBROS DE LA FAMILIA Bcl-2

Nombre de familia se debe: gen implicado aislado en linfoma de clulas B ( bcl: B-cell lymphome) Genes proapoptoticos y antiapoptoticos Regulan genes pro-apoptoticos particular Cit. C desde mitoconfrias

Figura 18-9 Biologa molecular de la clula, quinta edicin ( Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)

Papel de la protena Bcl2 proapoptotica BH 123 (Bax y Bak)

Figura 18-10 Biologa molecular de la clula, quinta edicin ( Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)

Regulacin mediante las protenas proapoptticas y anti apoptticas

Puma y noxa

Figura 18-11b Biologa molecular de la clula, quinta edicin ( Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)

Modelo explicativo del papel de los IAP y de las anti-IAP en el control de apoptosis

Figura 18-12b Biologa molecular de la clula, quinta edicin ( Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)

Tres maneras mediante las que los factores de supervivencia extracelular pueden inhibir la apoptosis

Figura 18-14 Biologa molecular de la clula, quinta edicin ( Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)