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Randolph Alonso
OBJETIVOS DOCENTES
- Recordar la fisiologa del sistema nervioso autnomo. - Lenguaje electroqumico de las neuronas, para comunicarse entre s y con las clulas que inervan. - Conocer las distintas etapas del proceso de neurotransmisin. - Valorar la importancia de las etapas del proceso de neurotransmisin adrenrgica (catecolaminrgica), sntesis, almacenamiento, liberacin, recaptacin, inactivacin y acciones a nivel de receptores de las catecolaminas.
OBJETIVOS DOCENTES
SNTESIS DE CATECOLAMINAS TIPOS DE RECEPTORES ADRENRGICOS LOS RECEPTORES se subdividen en 1 y 2; y stos, a su vez en 1A,1B, 1D y 2A, 2B, 2C. Pertenecen a la superfamilia de receptores con siete segmentos trasmembrana, acoplados a protenas G, a fosfolipasas y a canales de calcio activados LOS RECEPTORES se subdividen en 1, 2, y 3. Pertenecen tambin a la superfamilia de los receptores con siete segmentos transmembrana acoplados a protenas G. Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de calcio L.
OBJETIVOS DOCENTES
FRMACOS QUE AFECTAN LA NEUROTRANSMISIN ADRENRGICA A nivel central, por accin sedante (reserpina) o bien por estmulo de un receptor alfaadrenrgico (alfa-metil-dopa, clonidina). Bloqueando la transmisin ganglionar (hexametonio, trimetafn, clorisondamina). Inhibiendo la biosntesis de noradrenalina (alfa-metil-para-tirosina). Provocando la deplecin de los depsitos endgenos de noradrenalina y adrenalina (reserpina). Bloqueando la liberacin de noradrenalina (guanetidina). Bloqueando los receptores adrenrgicos, evitando as la accin de la noradrenalina liberada (bloqueantes alfa: fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin; bloqueantes beta:propranolol). Estimulando los receptores 2 presinpticos e inhibiendo as la liberacin de noradrenalina (clonidina), o los receptores postsinpticos 1 (fenilefrina, metoxamina) o (isoproterenol, salbutamol). Inhibidores de la MAO, enzima responsable de la inactivacin metablica de noradrenalina (pargilina, iproniazida). Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone).
Introduccin
En el siglo XX Hormona Adrenalina (Epinefrina)
Introduccin
Norepinefrina y Epinefrina Catecolaminas
OH HO NHR
Norepinefrina R = H Epinefrina R = CH3
HO
Introduccin
La ACh es el neurotransmisor entre la fibra pre ganglionar La fibra post ganglionar libera Norepinefrina que acta unindose al receptor.
Adrenrgicos rata y fuerza de la contraccin cardiovascular SN Simptico presin Cardiovascular, dilatacin de la pupilas , dilatacin de los bronquios
glucosa en la sangre
Neuro-transmisin
Regulacin pre-sinptica
Dianas
Biosntesis
Receptores Adrenrgicos
Se clasifican en 1 (postsinpticos en el sistema simptico), 2 (presinpticos en el sistema simptico y postsinpticos en el cerebro), 1 (en el corazn) y 2 (en otras estructuras inervadas por el simptico).
- LOS RECEPTORES (en nmero de 6) se subdividen en 1 y 2; y stos, a su vez en 1A, 1B, 1D y 2A, 2B, 2C. Pertenecen a la superfamilia de receptores con siete dominios trasmembrana, acoplados a protenas G, a fosfolipasas y a canales de calcio activados por voltaje. - LOS RECEPTORES se subdividen en 1, 2, y 3. Pertenecen tambin a la superfamilia de los receptores con siete dominios transmembrana acoplados a protenas G. Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de calcio.
Receptor Adrenrgico
Norepinefrina (NEP) acta sobre los receptores y , Estos receptores y , estn acoplados a la PG-GTP cadena polipeptdica tiene 7 dominios transmembrana TMD-1 TMD-7
Receptor Adrenrgico
Epinefrina
Receptor Adrenrgico
Son protenas que son capaces de trasladar el cambio de conformacin que causa la activacin de eventos qumicos en la clula.
Todos los receptores adrenrgico estn acoplados a PG y activan a la Adenilato ciclasa y AMPc fosforilacin de protenas
Receptores -adrenrgicos 1 receptor PGi inhibe la adenilatociclasa activa DAG PKc Activa fosfolipasa C la catlisis de PIP2 IP3 Ca contraccin msculo liso
SAR
SAR
SAR
Agonistas Adrenrgico Feniletanolamina (SAR) Amina aliftica 1ria y 2ria cadena con 2 tomos de carbono R1= H, CH3 afinidad por = receptor R1= CH(CH3)2 afinidad por receptor afinidad por receptor R1= (CH2)3CH3 Butil bloqueante 1 receptor R1= t-Butil receptor selectivo R1= isopropil 1 y 2 receptor no selectivo
R2= metabolismo mas lento por parte de la MAO R2= etil- afinidad receptor afinidad receptor R2= 1R, 2S-CH3 afinidad 2 receptor 1 receptor -metildopa antihipertensivo
R3= Monocatecol MAO resistente OH 3-5 2 receptor selectivo OMe 2-5 -agonista, -bloqueante
Agonistas selectivos 1
h la resistencia vascular perifrica y h PA Fenilefrina Descongestionante nasal y midritico. 48 especialidades Metoxamina. IV, IM. 1 especialidad Tratamiento Hipotensin y en algunas taquicardias supraventriculares Mefentermina, Metaraminol, Midodrina
Agonistas selectivos 1
Estimula el msculo liso vascular, mantenimiento de la presin arterial
Agonistas selectivos 1
Agonistas selectivos a1
Agonistas selectivos 2
CLONIDINA. (Catapresan), Efecto agonista 2 (receptor Imidazolina) en centros de control CV en el SNC, que suprime la activacin simptica del tronco del encfalo. Va oral: biodisp100%; T1/2 12h (6-24 h) Tratamiento del Glaucoma en colirio
Formacin vasoconstrictor)
humor
acuoso
(efecto
Agonistas selectivos 2
Clonidina
Sntesis Clonidina
Cl H2N H N H N S N Cl CH3 N Cl NH Cl
H2N
NH2
H N
Cl SH H N N
2-aminoethylamine
+
S S dithioxomethane
N 4,5-dihydro-1H-imidazole-2-thiol
N H
Cl
2-Agonista-Adrenrgico
Guanfacina Anillo (antihipertensivo) imidazol abierto
2-Agonista-Adrenrgico
L--Metildopa para Parkinson (antihipertensivo) sintetizado
Anfetamina
(Efectos y y estimulante SNC y del centro respiratorio bulbar)
Activacin cortical y del S. Reticular Activador A. Liberan aminas simpticas de sus vesculas pre-sinpticas Liberacin de NA: Alerta, anorexia, parte de la activacin locomotora Liberacin de DA (neoestriado): Activacin locomotora y mov. Estereotipados. Cambios de comportamiento. Liberacin de 5HT y DA (mesolmbico) a dosis altas: comportamiento psictico Tambin tiene efecto directo sobre 5HT
Continuamos
-Adrenrgico -Adrenrgico
1-Agonista Adrenrgico Dopamina (catecolamina) estimula 1 cardiacos y estimula los receptores Dopaminergicos dilatacin de los vasos renales
NH2
HO OH
Dopamina
Va inhalatoria
Espaciadores o cmaras
Moteluca
Se absorbe rpida pero incompletamente (30%) y el 90% es eliminada en la orina como conjugados inactivos. Alrededor del 50% se elimina sin modificacin. Su cintica no se conoce todava completamente. Se utiliza para cortar las contracciones de parto prematuras. Primero por va IV y luego por va oral Aunque retrasan el parto, no se ha comprobado que tengan un efecto claro en la mortalidad perinatal y algunos datos indican un posible aumento en la mortalidad materna. (The Canadian Preterm Labor
Investigators Group, 1992; Higby et al., 1993; Johnson, 1993).
2 Agonista Adrenrgico
2 Agonista Adrenrgico Albuterol (No catecol) LogP 0.66 = 4 horas Salmeterol LogP 3.88 = 12 horas
Antagonistas Adrenrgicos
Antagonistas Antagonistas 1 (prazosin)
Antagonistas 1A
(tamsulosina)
Antagonismo irreversible (fenoxibenzamina) Alcaloides cornezuelo del centeno (ergotamina) Otros antagonistas (Urapidilo) Antagonistas 2 (yohimbina) Antagonistas Antagonistas no selectivos Antagonistas 1 Aplicaciones teraputicas
Inhibicin irreversible
Fenoxibenzamina Bloqueo irreversible 1 y 2 Relacionados con las mostazas nitrogenadas Disminucin progresiva de RP y h GC (reflejo) h taquicardia por h la liberacin NA (bloqueo 2) Vasodilatacin por adrenalina Hipotensin ortosttica Uso limitado a investigacin.
Antagonista -Adrenrgico
Antagonista -Adrenrgico
Compuestos -Agonistas vasoconstriccin presin arterial Fenoxibenzamida (in aziridinium) bloquea al receptor (Tumor la medula adrenal)
Antagonista 1 selectivo
Prazosina (Minipres) Afinidad 1.000 veces mayor por 1 que 2 y similar para 1A, 1B y 1D. Es tambin inhibidor de la fosfodiesterasa Disminucin marcada de la RP por vasodilatacin arterial y venosa: i retorno venoso, sin aumento de FC. Disminuye el tono simptico central y los baroceptores. Sncopes e Hipotensin ortosttica (cefalea, mareos y astenia) Gran unin a protenas plasmticas (5% libre)
Antagonista -Adrenrgico Yohimbina alcaloide indlico Antagonista 2Adrenrgico 1-Adrenrgico Antagonista de la serotonina 5HT.
Otros 1 bloqueantes
Urapidilo (Elgadil) HPA Estructura diferente a Prazosina Labetalol Se estudia como bloqueante , pero tambin es 1 Bunazosina
Tipos de bloqueantes
Propranolol Afinidad relativa 1 2 Actividad simptico-mimtica intrnseca Capacidad de bloqueo Diferencias en liposolubilidad Capacidad de inducir vasodilatacin Propiedades farmacocinticas
Tipos de bloqueantes
Selectividad (Agonista 1 >>2) Metoprolol, Atenolol Actividad Intrnseca (Agonista parcial) Pindolol, Acebutolol Bloqueo 1 y Labetalol, Carvedilol
B Bloqueantes NO selectivos
Propranolol (sumial). Muy lipoflico y muy buena absorcin oral. Primer paso heptico!. Biodisponibilidad (Variabilidad interindiv). 90% unin a Prot Plasm y entra en SNC. Vida media corta (4h) pero efecto 12h!
25%
Bloqueantes NO selectivos
Nadolol Vida media larga. BD 35%. Menos liposolubilidad Pindolol Con AI (Actividad Intrnseca). Menos bradicardia Labetalol Antagonista 1 y 1 -2 . Agonista parcial 2. Muchas ms potente antagonista (5-10) que . Cuatro ismeros con propiedades distintas. BD 20% Carvedilol Antagonista 1 y 1 -2 . Timolol Ms usado en colirio para el tratamiento del Glaucoma
Antagonista -Adrenrgico
Antagonista -Adrenrgico
Sntesis Propranolol
CH3 O OH H3C OH Cl O O H3C NH2 CH3 NH
Bloqueantes selectivos 1
Metoprolol Sin AI. BP 40% (Primer paso hep.) Atenolol Sin AI. Muy poco lipoflico y no entra en SNC Mala absorcin, pero poco metabolismo heptico Esmolol Sin AI. Accin muy breve (Slo IV) (entre 6 y 20) Acebutolol Con AI. Metabolito activo (diacetolol)
Alcaloides de la Ergotamina
Alcaloides indlico Clavices purpurea Agonista Periferia Antagonista Central Ejemplo Metilsergide (Migraa) LSD (dietilamina-cido lisrgico alucingeno)
- Los frmacos que disminuyen o bloquean la neurotransmisin adrenrgica lo hacen a travs de los siguientes mecanismos:
A nivel central, por accin sedante (reserpina) o bien por estmulo de un receptor adrenrgico ( -metil-dopa, clonidina). Bloqueando la transmisin ganglionar (hexametonio, trimetafn, clorisondamina). Inhibiendo la biosntesis de noradrenalina ( -metil-paratirosina). Provocando la deplecin de los depsitos endgenos de noradrenalina y adrenalina (reserpina). Bloqueando la liberacin de noradrenalina (guanetidina).
Bloqueando los receptores adrenrgicos, evitando as la accin de la noradrenalina liberada (bloqueantes : fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin; bloqueantes : propranolol). Estimulando los receptores 2 presinpticos e inhibiendo as la liberacin de noradrenalina (clonidina), o los receptores postsinpticos 1 (fenilefrina, metoxamina) o (isoproterenol, salbutamol). Inhibiendo la MAO, enzima responsable de la inactivacin metablica de noradrenalina (pargilina, iproniazida). Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone). Simpatectoma qumica con 6-OH-dopamina
TIPOS DE -BLOQUEANTES Los ms clsicos son los bloqueantes naturales derivados de los alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina) Existen bloqueantes sintticos no selectivos, reversibles (fentolamina) e irreversibles (la betahaloalquilamina fenoxibenzamina) Los bloqueantes selectivos de los receptores 1 estn representados por el prazosn, terazosn, doxazosn y trimazosn, y los 2 por la yohimbina
-BLOQUEANTES
Bloqueo competitivo de receptores adrenrgicos Bloqueo no competitivo de receptores adrenrgicos: el caso de la fenoxibenzamina
Dependen del tono simptico basal Inhibicin de las respuestas presoras inducidas por aminas simpaticomimtica selectivas y no selectivas: el fenmeno de reversin de la respuesta presora a la adrenalina (Henry Dale) El problema de la vasodilatacin, la hipotensin y la taquicardia refleja (baroreceptores) con: - Bloqueantes no selectivos - Bloqueante 1 selectivos El tema de los receptores presinpticos 2 (clonidina, yohimbina)
ANTAGONISTAS
Relajacin de los msculos del trgono y esfinter vesicales, con disminucin de la resistencia al flujo urinario (hipertrofia benigna de prstata). Inyeccin intracavernosa de fentolamina administracin oral) para la disfuncin erctil. (y
- Cardioselectivos 1 (atenolol, metoprolol) - Bloqueantes y : labetalol ASI (actividad simpatimomimtica acebutolol, oxprenolol) intrnseca:
-BLOQUEANTES
OH HO NHR Norepinefrina R = H
Epinefrina R = CH3
HO