Ignacio Alfredo Valerio Morales Medico Residente en Reumatologa Instituto Nacional de Rehabilitacin

ABRIL 2013

Introduccin
Definiciones: Inflamacin: Respuesta primariamente protectora, reaccin compleja en tejidos que consiste primariamente en diversas respuestas de vasos sanguneos y leucocitos desencadenada por un estmulo inicial (lesin celular, microbios, toxinas o bien mediadores solubles) que bien puede evolucionar hacia la autolimitacin (aguda) o perpetuarse mediante mltiples mecanismos patolgicos (crnica)

Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of disease, Profesional Ed. Ed Saunders 2009

Introduccin
Definiciones: Artritis-OA: Enfermedad articular degenerativa; Caracterizada por erosin progresiva del cartlago articular.

itis: Implica inflamacin sin embargo se considera enfermedad intrnseca del cartlago (alteraciones genticas, bioqumicas y metablicas)

Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of disease, Profesional Ed. Ed Saunders 2009

Introduccin
EULAR: Trastorno crnico articular de mayor frecuencia resultante en dolor y deformidad llevando a discapacidad crnica, es un proceso complejo de degradacin y reparacin del cartlago articular, hueso subcondral acompaado de inflamacin sinovial.

Enfermedad articular crnica, degenerativa, con componente inflamatorio, caracterizada por la degeneracin y prdida progresiva del cartlago hialino y hueso subcondral y dao del tejido sinovial, asociados a engrosamiento y esclerosis de la lmina subcondral, formacin de osteofitos en el borde articular, distensin de la cpsula articular y cambios en los tejidos blandos periarticulares.

Johannes WJBijlsma; Textbook on the Rheumatic Diseases 1st. ed BMJ 2012 Espinosa-Morales R y col. Med Int Mex 2013; 29(1): 67-92

Inflamacin: Aspectos histricos

Descripciones papiros Egipcios 3000.c. Celsus: Rubor, Tumor, Calor, dolor Rudolf Virchow: Prdida de la funcin siglo 19 1793 Cirujano John Hunter: Respuesta saludable 1880 Elie Metchninoff: Fagocitosis Thomas Lewis: histamina regula cambios vasculares en inflamacin.

Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of disease, Profesional Ed. Ed Saunders 2009

Inflamacin: Fisiopatologa
Estmulos;
Infecciones Tejido necrtico
Hipoxia* Trauma Isquemia Lesin trmica

Cuerpos extraos Reacciones inmunolgicas

Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of disease, Profesional Ed. Ed Saunders 2009

Inflamacin: Esquemtico

Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of disease, Profesional Ed. Ed Saunders 2009

Relacin Inflamacin y OA?

OA-itis no es igual que OA-osis

OsteOArtritis: Enfermedad dependiente de uso y dao causas esencialmente mecnicas.

Teora inflamatoria: 10 aos de estudio sinovitis y hueso subcondral como mecanismo de participacin.

Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of disease, Profesional Ed. Ed Saunders 2009 OsteOArthritis and Cartilage 21 (2013) 16e21

Estructuras + Mecanismos Involucrados

Johannes WJBijlsma; Textbook on the Rheumatic Diseases 1st. ed BMJ 2012 Espinosa-Morales R y col. Med Int Mex 2013; 29(1): 67-92

Inflamacin y degradacin del cartlago

Inflamacin sistmica de bajo grado

Sinovitis

Inmunidad Innata

Envejecimiento e inflamacin

Mecanorreceptores e inflamacin

Postmenopausia e inflamacin

OsteOArthritis and Cartilage 21 (2013) 16e21

Sinovitis (inflamacin local en OA)

Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35

Sinovitis (inflamacin local en OA)

La ruptura del cartlago articular produce amplificacin de la inflamacin sinovial, consecuentemente la sinovia produce mediadores catablicos y proinflamatorios que levan a un exceso en la produccin de enzimas proteolticas responsables de la ruptura de cartlago creando un proceso de retroalimentacin positiva La distribucin macroscpica de la inflamacin en OA es en parches y confinada en reas adyacentes al sitio de la condropata. Las caractersticas histolgicas ms frecuentes de la inflamacin de la membrana sinovial son hiperplasia, con un numero incrementado de clulas de revestimiento y un infiltrado celular heterogneo. Las clulas mas abundantes son los macrfagos y clulas T. Tanto las clulas como los mediadores inflamatorios solubles estn presentes desde etapas tempranas hasta tardas de la OA.

Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35

Sinovitis (inflamacin local en OA): Relevancia Clnica

- Palpable
Pannus Derrame Inflamacin

Estudios de imagen (USG/IRM)

Sinovitis (asintomtica)

Severidad/Progresin

Dolor inflamatorio en OA
Incremento sbito/cambio patrn Dolor nocturno Rigidez articular matutina 30
Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35

Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35

Sinovitis en OA: Biomarcadores.

OA Generalizada

hsCRP Incremento grado de infiltrado inflamatorio en tejido sinovial IL-6 progresin en OA temprana [IL-6] Cuenta leucocitaria en Liq Sin.
MPO en Lis sin. IL-1 & IL-18*
Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35 Bone 51 (2012) 265277

Sinovitis en OA: Histopatologa

Hipertrofia Hiperplasia Clulas de revestimiento incrementadas Infiltrado subepitelial linfocitario/macrfagos; Thick Vascularidad incrementada Fases avanzadas: Depsitos de fibrina incrementados as como infiltrado leucocitario Parches (OA) vs difusa (AR) Proceso adyacente a lesin cartilaginosa: 5MMmargen
Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35 Clinical and Experimental Rheumatology 2008; 26: 554-560.

Infiltrado celular Inflamatorio

T CD4+ > CD8+ y B activados* + Macrfagos Activacin in situ LT Molculas de adhesin y QTx (CXC-L 13) Expansin oligloclonal (TCR y rearreglos v) restringidos Respuesta vs auto antgenos (Chitinasa-Like- 3 protein 2[TKL-39] T-II-Col, protenas de unin de Proteoglucanos), del cartlago o MS inicia y amplifica

Benito et al. LSOAe, VEGD, Molcula de adhesin intercelular-1 CD4+ y CD68+ Mph > OAL. Crosstalk V-S
OAe + Inflamacin OAL TLR2 y TLR4 a la alza implican inmunidad innata: Hialuronano y fibronectina, tenacsina-c y alarminas Activacin sinovial e inflamacin.

Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35

Angiognesis en MS
De por s es vascularizado Proliferacin de clulas endoteliales Desbalance factores proangiognicos vs antiangiognicos +VEGF HIF- 1 Alfa incrementado Factores proangiognicos. Claramente relacionada con sinovitis crnica.

Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35

Mediadores inflamatorios
Origen: Sinovial, cartlago, Hueso subcondral. 2 Principales: IL-1 & (TNF) Macrfagos sinoviales CD14+ Est. Parcrina c/Fibroblastossinovial, condrocitos Equilibrio: IL-1Ra (-) / IL-1

Cantidades supranormales: IL-6, IL-10, GM-CSF, IL-8 CXCL-8, Proteina-1 quimiotctica de monocitos (CC-quimiocina ligando2). IL-15, IL-17.
Similitud Sinovial RA y OA: TNF, IL-8, TIMP-1, PGE2. IL-17 Fibroblastos, Fibroblastos GRO-alfa. IL-15, IL-21: Innata produccin MMP, recluta CD8+ Adipocinas: visfatina (transfersa de fosforribosil nicotinamida).

Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35

Neuropptidos
Sistema Nociceptivo Hiperreactor Origen del dolor no es cartlago, receptores nociceptivos capsula articular, MS, meniscos, mdula sea, hueso subcondral y osteofitos. Cambios sntesis y liberacin de neurotransmisores en sinovitis crnica Hiperalgia mediadores inflamatorios Bradicinina se produce en MS de OA con Brad-R a la alzaBradi-R bloqueado = analgesia prolongada Sustancia P: Porcin subntima sinovial induce sinoviocitos PGE2, colagenasas, proliferacin. endorphin & metencephalin, NGF

Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35

Complemento en OA: Crucial

Anormalmente elevadas expresin y activacin. Ratones sin C6 protegidos vs desarrollo de OA y sinovitis inducida por meniscectoma Medial

Sin CD 59 Inhibidor de MAC OA mas severa

Actividad mediada por MAC a la baja si se bloquea baja mRNA jun, fos proinflamatorios Cristales CPP o AU NALP-3 inflamasomme debatible.
Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35 Nat Med. ; 17(12): 16741679.

Papel patognico de sinovitis en OA

Sinovitis de bajo grado (NO, PGE2, LTB4) acelera catabolismo del cartlago articular. MS: produce altas cantidades de MM-Ps (MM-P1, MMP- 3, MMP-9, and MMP-13) TIMP-1 Agrecanasas inducidas por TNF Macrfagos sinoviales: BMP-2 y 4 estimulacin clulas mesenquimatosas Formacin de osteofitos mediada por TGF-

Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35

Disrupcin cartilaginosa

Sinovitis

Auto antgenos

Inmunidad adquirida

Inmunidad innata

Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35 Kapoor, M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 3342 2011 Cell Mol Life Sci (2010) ; 67:4197-4211

Nat Rev Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35 Kapoor, M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 3342 2011

Inflamacin y degradacin del cartlago

Inflamacin sistmica de bajo grado

Sinovitis

Inmunidad Innata

Envejecimiento e inflamacin

Mecanorreceptores e inflamacin

Postmenopausia e inflamacin

OsteOArthritis and Cartilage 21 (2013) 16e21

Inflamacin silente
Produccin local de mediadores inflamatorios Repercusin sistmica de fenmeno local? Gentica: Leucocitos en sangre perifrica activados. Marca IL-1B: Mayor actividad, mayor dolor, menor funcionalidad, progresin radiolgica. Riesgo de OA de mano 2x en obesos no peso es afeccin sistmica. Sx metablico y teora de las adipocinas. Asociacin grosor ntima cartidas OAR (RM 1.7 IC 1.2-1.7) OAM (RM 1.4 IC 1.2-1.7) Primero OA, Primero Inflamacin sistmica?

Pathobiology of Aging & Age-related Diseases 2012, 2: 17470

Inflamacin y degradacin del cartlago

Inflamacin sistmica de bajo grado

Sinovitis

Inmunidad Innata

Envejecimiento e inflamacin

Mecanorreceptores e inflamacin

Postmenopausia e inflamacin

OsteOArthritis and Cartilage 21 (2013) 16e21

Envejecimiento e inflamacin: OA
Senescencia: Replicativa o Secretoria. Capacidad replicativa celular hasta que se cansa Capacidad replicativa estable + fenotipo secretor (condrocito). Mediadores solubles. Se denomina senescence-associated secretory Phenotype (SASP) definido por mltiples mediadores inflamatorios y prodegradacin ligados a estrs oxidativo SASP respuesta tarda a dao (epi) gnmico Condrocitos viejos adquieren SASP por dao celular medidado por IL-1B y MMP-13

AGE producidos por mecanismos no enzimaticos debiitan cartilago activan catabolismo de condrocitos al unirse a RAGE y ciclo proinflamatorio.

Pathobiology of Aging & Age-related Diseases 2012, 2: 17470 Clin J Pain 2013;00:000000

Inflamacin y degradacin del cartlago

Inflamacin sistmica de bajo grado

Sinovitis

Inmunidad Innata

Envejecimiento e inflamacin

Mecanorreceptores e inflamacin

Postmenopausia e inflamacin

OsteOArthritis and Cartilage 21 (2013) 16e21

Inflamacin y degradacin del cartlago

Inflamacin sistmica de bajo grado

Sinovitis

Inmunidad Innata

Envejecimiento e inflamacin

Mecanorreceptores e inflamacin

Postmenopausia e inflamacin

OsteOArthritis and Cartilage 21 (2013) 16e21

Postmenopausia OA e inflamacin
Receptor de estrgenos presente en condrocitos, sinoviocitos y osteoblastos subcondrales con respuesta variable a los estmulos [estrognicos] Expresan y secretan citocinas proinflamatorias a haber cese del estmulo estrognico Inflamacin silente. Debatible