FARMACOGENTICA

Ana Luza Camila Marcy Caroline Dourado Illo Veloso Lucas Lopes Shirlene Medeiros

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o estudo das bases genticas da variao Farmacogentica da resposta ao frmaco.

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CONTEXTO HISTRICO

1970 e 1980 (Debrisoquina)

Sculo XX(Suxametnio, Isoniazida)
Era Pr - Genmica

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BRUTON, Laurence L. As bases farmacolgicas da teraputica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.

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BRUTON, Laurence L. As bases farmacolgicas da teraputica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.

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Gentipo
Constituio gnica de um indivduo, herdada hereditariamente;

Fentipo
a caracterstica expressada pelo indivduo, determinada pela interao do gentipo com o ambiente

Polimorfismo
Variao na sequncia do DNA que est presente a uma frequncia allica igual ou superior a 1% em determinada populao.

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BASES GENMICAS DA FARMACOGENTICA

TIPOS DE VARIANTES GENTICAS
Polimorfismos de um nico nucleotdeo (PUN);

- No sinnimos codificadores;
- Sinnimos codificadores.

Inseres/ Supresses (Indels);

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DIVERSIDADE TNICA

Frequncias de polimorfismos diferentes nas populaes humanas; PUN sinnimos predominam; Polimorfismo especfico X Cosmopolita;

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SELEO DOS POLIMORFISMOS

Variao gentica pode acarretar um fentipo de

doena: - Fibrose cstica; - Anemia falciforme.

Sofre uma seleo negativa;

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VARIVEIS FARMACOLGICAS
TRAO FARMACOGENTICO
atividade enzimtica;

nveis do frmaco, ou metablito no plasma,ou na urina; reduo da presso arterial.

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Vantagens

Vantagens: o efeito final das contribuies de todos os genes que influenciam esse trao est refletido na medida fenotpica.

Desvantagens: reflete influncias no-genticas Desvantagens (dieta, interaes farmacolgicas), sendo assim, instvel.

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GENES CANDIDATOS x GENOMA GLOBAL

ETAPAS:
Identificar os genes envolvidos nas reaes de

resposta ao frmaco;
Identificar os polimorfismos genticos.

Obs: Existem vrios bancos de dados com informaes sobre polimorfismos e mutaes dos genes.

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FENTIPOS FARMACOGENTICOS
Genes candidatos para teraputicas e adversas:
Farmacocinticos; Receptor/alvo;

as

respostas

Modificadores da doena e das respostas ao frmaco.

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FARMACOCINTICOS
Interferncia no metabolismo enzimtico dos

frmacos;

Polimorfismo nos genes das isoformas citocromo P450;

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METZGER, Ingrid, COSTA, Dbora, SANTOS, Jos, Farmacogentica: princpios, aplicaes e perspectivas. Simpsio: FARMACOGENTICA Medicina. Ribeiro Preto, 39 (4): 515-21, out./dez. 2006.

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TRATAMENTO COM VARFARINA

Anticoagulante;
Metabolizada pela CYP2C9; Apresenta mais de 50 polimorfismos nas regies regulatrios e codificadoras; Polimorfismo nos alelos 2 e 3 atividade enzimtica.

reduo da

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TRATAMENTO COM INIBIDORES DE BOMBA DE PRTONS

Metabolizados pela CYP2C19;
Existem 8 alelos que reduzem sua funo;
Metabolizador lento

Metabolizador extensivo heterozigticos

Metabolizador extensivo

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ESTUDO CLNICO
20mg de Omeprazol

- Metabolizadores lentos, pH = 4,5

- Metabolizadores extensivos heterozigticos, pH = 3,3 - Metabolizadores extensivos pH = 2,1

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TERAPIA ANTI DEPRESSIVA

reduz a morbidade;

melhora o desfecho clnico da depresso;

Reao adversa Farmacogentica Tentativas e erros

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Antidepressivos substratos enzimtico Citocromo P450; Isoformas:

do

sistema

- CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2;

- CYP2D6;

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CYP2D6:

Mutao

Duplicao

7% dos caucasianos

10% dos caucasianos

Concentraes elevadas ou txicas de drogas

Baixas concentraes adequadas

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Principal classe de medicamentos utilizados:

- Inibidores seletivos de recaptao de serotonina

(ISRS).
Marcadores

biolgicos

estudados

(transmisso

serotoninrgica):
- Enzimas de Sntese;
- Transportadores; - Receptores; - Metabolizadores de neurotransmissores.

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TRATAMENTO COM TIOPURINAS

Catalisada pela Tiopurina metiltransferase (TPMT)
Polimorfismo gera 3 fentipos:

90%

10%

0,3%

Receber de 6 a 10% da dose padro (dose subteraputicas)

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INTERFERNCIA NO TRANSPORTE DE MEDICAMENTOS

Clulas intestinais, hepticas e no epitlio renal;

Polimorfismo

Expresso/ conformao

Afinadade

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TERAPIA COM PRAVASTATINA

OATP-C : transporte do frmaco do sangue para os hepatcitos;

OATP-C*5 do transporte do frmaco nveis plasmticos

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POLIMORFISMO EM RECEPTORES
Mais frequntes em receptores -adrenrgicos e canais de sdios SCN1; Alterao nas suas conformaes;

Perda funcional e dificuldade de acoplamento!

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EXEMPLOS
Tratamento com carbamazepina;

Tratamento com albuterol;

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GENTICA DO USO ABUSIVO DE LCOOL

Fatores:
Foras no biolgicas;

Fator gentico 60%

- Polimorfismo no receptor opiide; - Polimorfismo em genes relacionados com a

sntese de dopamina; - Polimorfismo em receptores GABA;

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lcool

Interao com diversos receptores

Dificuldade no tratamento do alcoolismo

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ANTAGONISTA DOS RECEPTORES OPIIDES

Diminuem os efeitos prazerosos proporcionados pelo etanol; Exemplos:
- Naltrexona; - Naloxona;

- Nalmefene;

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Afinidade Alelo A Polimorfismo OPRM1 Alelo G

Recada

Afinidade

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MARTTN, Miguel, ENCINAS, Isabel, GZMAN, Javier. Farmacogentica en el tratamiento del Alcoholismo. Actualidad en Farmacologa y Teraputica. Salamanca, v.10, n.3, p. 158-182, Septiembre. 2012.

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