MEDICAMENTOS

ANTINEOPLSICOS

Dr. C. Vctor Armando Tamez Rodrguez Departamento de Farmacologa y Toxicologa Facultad de Medicina U.A.N.L.

Antineoplsicos
Son substancias que impiden el desarrollo,

crecimiento o proliferacin de las clulas tumorales malignas. Pueden ser de origen natural, sinttico o semisinttico.

 Los Antineoplsicos tienen como objetivo destruir la clula tumoral alterando el DNA o los microtbulos.

CICLO CELULAR
Es la serie de eventos que se suceden en una clula en divisin. Se reconocen dos etapas: 1. MITOSIS, divisin del ncleo en dos ncleos hijos y divisin del citoplasma. 2. INTERFASE, durante la cual la clula crece y el DNA se duplica. Comprende 3 fases: Fase G1: reposo presntesis Fase S: sntesis de DNA Fase G2: perodo postsntesis de DNA, con sntesis de RNA y protenas

FASES DEL CICLO CELULAR

30 - 60

Postsntesis 1 3 Hs. Presntesis

10 72 Hs.

10 20 Hs. Sntesis

 Alteracin en los mecanismos de regulacin de la divisin celular. Replicacin excesiva e incontrolada de las clulas del propio organismo.
- Cambios bioqumicos, morfolgicos e inmunolgicos. - Penetracin en tejidos adyacentes. - Compresin de estructuras vecinas (nervios, vasos). - Migracin y proliferacin en otros territorios (metstasis).

Resultado de la aplicacin de una dosis nica y baja de un carcingeno, el cual produce una alteracin estructural en el DNA que conlleva la activacin de un oncogn o la inactivacin de un gen supresor.
Es un proceso irreversible y con memoria.

 No requiere necesariamente la exposicin al agente carcingeno pero s a un segundo agente denominado promotor. Se caracteriza por la expansin de la poblacin iniciada. Es reversible. Se desencadena por estmulo de receptores de membrana.

La neoplasia ya establecida adquiere propiedades que

conllevan mayor malignidad, como la capacidad de

diseminar a distancia o la resistencia a frmacos, probablemente por acumulacin de nuevas mutaciones en

el DNA celular.

Biologa del Cncer Emergencia de clulas tumorales

Neoplasia primaria

Metstasis

TRANSFORMACIN

EVOLUCIN DEL TUMOR Y PROGRESIN

EVOLUCIN DEL TUMOR METASTASIS Y PROGRESIN

Cmo funciona la Quimioterapia

Actan solamente sobre las clulas en crecimiento, destruyndolas antes de que crezcan y se reproduzcan.
Ello evita que las clulas cancerosas se multipliquen y el cncer crezca de tamao y en nmero de clulas. Pero la quimioterapia no distingue entre clulas cancerosas y clulas normales. Es por ello que la quimioterapia lesiona tambin las clulas normales que se estn desarrollando y reproduciendo y causa efectos secundarios en diferentes tejidos y rganos del cuerpo.

Principios bsicos
Alc. Vinca Taxanos

ANTIMETABOLITOS

Arab. Citosina 5-FLU Hidroxiurea 6- mercaptopurina MTX

FASE INESPECFICOS Alquilantes Nitrosoureas ATB antitumorales Cisplatino Procarbazina - dacarbazina

Objetivos de la quimioterapia
Curacin: Curar el cncer significa que desaparezca el cncer o el tumor y que no reaparezca. Control: Si la curacin no es posible, controlar la enfermedad: detener el crecimiento y la diseminacin del cncer, con objeto de mantener la mejor calidad de vida posible.

Paliacin:
Si no se puede curar ni controlar el cncer.
Paliacin significa aliviar los sntomas producidos
por el cncer, mejorando en lo posible la calidad de

vida, sin prolongar la esperanza de vida.

1 Kg 1 x 10 X
12

100% 1%

1 x 10

10

Formas de uso de la quimioterapia

En algunos casos la quimioterapia se emplea de forma neoadyuvante y se administra antes de emplear la ciruga o la radioterapia, para hacer ms pequeo el tumor y que sea ms fcil la intervencin quirrgica o para que se empleen menores dosis de radiacin.

 En otros casos la quimioterapia se emplea de

forma adyuvante, despus de la ciruga o la radioterapia para prevenir el desarrollo de clulas cancerosas que hayan podido quedar en el organismo tras el tratamiento con ciruga o radiacin.

Objetivos:

1.-Erradicacin completa de las clulas cancerosas 2.-Reducir el tamao del tumor y el n de clulas cancerosas alivio de los sntomas mejora de la calidad de vida prolongacin de la supervivencia
Aproximaciones teraputicas: Ciruga Radioterapia Quimioterapia (frmacos antineoplsicos)

Frmacos antineoplsicos:
Actan preferentemente sobre la fraccin tumoral en fase de divisin.

A mayor velocidad de crecimiento tumoral, mayor

respuesta al tratamiento farmacolgico.

Cintica de destruccin del tumor Una dosis determinada de un frmaco citotxico

destruye

un

fraccin

constante

de

clulas

independientemente del tamao del tumor (cintica de orden 1).

Toxicidad - Los frmacos antineoplsicos afectan a clulas no tumorales, en especial aqullas con mayor tasa de replicacin: Epitelios Mdula sea Clulas germinales - ndice teraputico = 1

CASIFICACIN
1. Alquilantes, Antimetabolitos, antibiticos = Activos sobre DNA 2. Alcaloides (inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de tubulina) = Inhibidores de la mitosis 3. Inmunoterapia (IFN, ILK), hormonoterapia (Tamoxifen) = Factores extracelulares 4. Terapias blanco o Biolgicas (anticuerpos monoclonales) = Potenciadores de defensas inmunitarias

ACTIVOS SOBRE DNA

Caractersticas: Afectan la integridad de las cadenas de cidos ncleicos. Ocurren en cualquier momento del ciclo celular (Efecto en fase G1 a la S). Pertenecen la mayora de los antineoplsicos clsicos. La mielodepresin es una caracterstica comn.

A.- Agentes alquilantes Mostazas nitrogenadas Ciclofosfamida Clorambucilo Ifosfamida Melfalan Trofosfamida Nitrosoureas Carmustina Estramustina Lomustina

Etilenoiminas

Altretamina Tiotepa

Alquilsulfonatos

Busulfan

Triazenos

Dacarbazina Procarbazina

B.- Complejos de platino Carboplatino Cisplatino

C.- Antimetabolitos Anlogos de pirimidinas Citarabina Tegafur Fluorouracilo Anlogos de purinas Cladribina Fludarabina Pentostatina Tioguanina Mercaptopurina Anlogos de cido flico Metrotexato

D.- Antibiticos Citostticos

Antraciclinas Daunorubicina Doxorubicina Epirubicina Idarubicina Mitoxantrona Pirarubicina Amsacrina Otros Bleomicina Mitomicina

E.- Derivados de las epipodofilotoxina Etopsido Tenipsido

F.- Camptotecinas Irinotecn Topotecn

INHIBIDORES

DE LAS MITOSIS
Interfieren en el proceso de la mitosis sin afectar al DNA.
Son especficos de fase. Escasa accin en clulas que no se dividen.

Antagonizan su efectos los frmacos que retrasan el paso de

las clulas a la fase M.

A.- Alcaloides de la Vinca Vinblastina Vincristina Vindesina Vinorelbina

B.- Taxoides Docetaxel Paclitaxel

FACTORES EXTRACELULARES
Los frmacos hormonales solo tienen efecto en tejidos cuyo crecimiento depende de estmulo hormonal. Se usan casi exclusivamente en procesos dependientes de hormonas sexuales (mama y prstata). La indicacin se basa en que los tejidos conservan los receptores para las hormonas y capacidad parcial de respuesta a las mismas.

A.- Antagonistas de estrgenos: Bloqueantes de receptores Tamoxifeno Toremifeno

Inhibidores de la aromatasa Aminoglutetimida Anastrozol Formestano Letrozol

B.- Antagonistas de andrgenos: Bloqueantes de receptores Flutamida Bicalutamida Estrgenos Fosfetrol

C.- Progestgenos Caproato de gestonorona Medroxiprogesterona Megestrol D.- Anlogos de LHRH (La hormona liberadora de gonadotropina) Buserelina Goserelina Leuprorelina Triptorelina E.- Interferones

POTENCIADORES DE DEFENSAS INMUNITARIAS Las vacunas contra el cncer son un viejo sueo sin realizar. Los frmacos son potenciadores de las defensas del organismo que las clulas cancerosas las pueden reconocer y eliminar. Los anticuerpos monoclonales constituyen la forma ms evolucionada de este tipo de tratamiento.

A.- Interleucinas Aldesleukina

B.- Anticuerpos monoclonales Rituximab C.- Vacuna BCG

Mecanismos y lugares de accin de los principales antineoplsicos

A.- AGENTES ALQUILANTES Mostazas nitrogenadas * Ciclofosfamida Ifosfamida

Clorambucilo Melfalan

Trofosfamida

Forman enlaces covalentes con grupos nucleoflicos del DNA impidiendo su replicacin. Son depresores de la mdula sea (principal efecto txico). Otros efectos: vmitos, alopecia, y depresin de la gametognesis.

A.- AGENTES ALQUILANTES Mostazas nitrogenadas * Ciclofosfamida Clorambucilo Trofosfamida Ifosfamida Melfalan *Ciclofosfamida: Producen una complicacin caracterstica: Cistitis hemorrgica debido a su metabolito la acrolena. >>> Ifosfamida Se evita utilizando MESNA (Uromitexan que es un protector de clulas de la vejiga). Es obligatorio utilizarlo.

Usos: Amplio espectro: Linfomas, leucemias, CA de mama y otros tumores slidos.

Nitrosoureas Carmustina* Estramustina Lomustina

Muy lipoflico. Alcanza fcilmente cerebrales).

SNC

(se

emplea

en

tumores

B.- Complejos de platino:

Son inyectables. No existen VO Cisplatino Su reaccin adversa ms importante: Nefrotxica. Produce nuseas y vmitos de gran intensidad. Usos: Cncer de clulas microcticas de pulmn, estmago, testculo, ovario y linfoma no Hodgkin. Carboplatino << Nefrotoxicidad >>> Mielotoxicidad Uso: CA avanzado de ovario. Oxaliplatino <<< Nefrotoxicidad Uso: Cncer colorectal.

>>>Neurotoxicidad

C.- Antimetabolitos
Son depresores de la mdula sea. Su toxicidad depende de la dosis y el tiempo de administracin. Son especficos de la fase S del ciclo celular. Interfieren con la biodisponibilidad normal de los precursores de los nucletidos de purina o pirimidina.
Anlogos de pirimidinas Citarabina Fluorouracilo Tegafur

Anlogos de purinas

Cladribina Fludarabina Pentostatina Tioguanina Mercaptopurina Metrotexato

Anlogos de cido flico

Anlogos de cido flico Metotrexato Inhibe la dihidrofolato reductasa. Produce: mielosupresin, Toxicidad pulmonar en nios.

Usos: A dosis bajas en psoriasis, artritis reumatoide, leucemia linfoctica, Cncer de mama. Mercaptopurina: Anlogo de la hipoxantina. Se metaboliza por la xantina oxidasa (posible interaccin con alopurinol). Inhibe la sntesis de purinas.

Anlogos de pirimidinas Citarabina Tegafur Fluorouracilo Fluorouracilo: Reacciones adversas: Leucopenia y alteraciones TGI. Usos Cncer de colon, mama y ovario.

D.- Antibiticos: Citostticos

Antraciclinas Daunorubicina Doxorubicina Epirubicina Idarubicina Mitoxantrona Pirarubicina Amsacrina

Otros

Bleomicina Mitomicina

Doxorubicina o Adriamicina: Producen rotura del DNA por generacin de radicales libres o por accin de la topoisomerasa II. Reacciones adversas: Leucopenia y alteraciones TGI. Utilidad clnica limitada debido a su cardiotoxicidad (irreversible). <<< Cardiotxica Epirubicina Usos: Asociada en Linfomas no Hodkin. Ca de mama metastsico, Ca de pulmn. Sarcoma de Kaposi (HIV).
Bleomicina: Produce reacciones en piel: Ulceraciones e hiperpigmentacin. Usos: Ca de testculo. Mitomicina: Muy txica (trombocitopenia, insuficiencia renal. TGI).

E.- Derivados de las epipodofilotoxina: Etopsido Tenipsido Son inhibidores de las topoisomerasas II. Impiden de forma irreversible la ruptura de la doble cadena de DNA, detenindose el ciclo celular en el final de la fase S-G2. Producen mielosupresin, TGI. Usos Leucemias y linfomas.

F.- Camptotecinas Irinotecn Topotecn Usos Ca colorrectal avanzado combinado con fluorouracilo. Produce mucha diarrea y sndrome colinrgico: bradicardia, hipersalivacin. Tx. Atropina.

A.- Alcaloides de la Vinca: Vinblastina Vincristina Vindesina Vinorelbina

Se unen a la tubulina y bloquean su capacidad de polimerizarse en microtbulos, por lo que se detiene la divisin celular. Poco txicos a mdula sea. Vincristina es neurotxico. Producen alopecia total, txicas para los folculos pilosos. Son agentes vesicantes que producen ulceracin si hay extravasacin. Usos: Enfermedad de Hodgin, linfomas y leucemias.

B.- Taxoides Docetaxel Paclitaxel Se unen a la tubulina favoreciendo la polimerizacin en microtbulos estables, detiene la divisin celular. Producen leucopenia, neutropenia, y con mayor frecuencia reacciones de hipersensibilidad. Paclitaxel: Combinado con cisplatino en CA de ovario, Ca de mama, Ca de pulmn.

A.- Antagonistas de estrgenos: Bloqueantes de receptores *Tamoxifeno Toremifeno *Suprime los efectos promotores del crecimiento de los estrgenos. Se utiliza en Ca de mama Inhibidores de la aromatasa Aminoglutetimida Anastrozol Formestano Letrozol Aminoglutetimida: Inhibe la sntesis de cortisol por bloquear la conversin de colesterol en pregnenolona. Inhibe la aromatasa responsable de la sntesis de estrgeno. Uso en Ca de mama y prstata.

Anlogos de LHRH Buserelina *Goserelina *Leuprorelina Triptorelina

*Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas. Inhiben la LH y la FSH y subsecuentemente la sntesis de andrgenos y estrgenos.
Usos: Cncer prosttico y de mama.

A.- Interleucinas Aldesleukina Promueven la proliferacin de Linfocitos T citotxicos, linfocitos B y timocitos. B.- Anticuerpos monoclonales Rituximab Se utiliza en el tx de linfomas.

C.- Vacuna BCG Son cepas atenuadas de M. bovis. Se emplea en el cncer de vejiga. Actan mediante la activacin de macrfagos.

Efectos secundarios de la quimioterapia

Cada agente antineoplsico afecta de forma distinta a diferentes clulas y puede producir efectos secundarios distintos. La lesin de estos diferentes tipos de clulas produce a su vez diferentes signos y sntomas.

EFECTOS SECUNDARIOS

En general son ms txicos para las clulas tumorales que para las normales (por ser ms activos sobre clulas en fase de reproduccin). Los tumores malignos estn en continuo divisin celular sin fases de reposo (lo que lo hacen ms sensibles). Clulas de la mdula sea, mucosa del TGI, folculo piloso se dividen tambin con relativa rapidez por lo que son ms sensibles a los citostticos.

EFECTOS SECUNDARIOS Principal problema: Elevada toxicidad debido a la incapacidad para diferenciar las clulas tumorales de las sanas.

Es frecuente administrar 2 3 citostticos juntos (para ampliar la potencia si se emplean con diferente mecanismo de accin).

Inconveniente: se suman los efectos txicos. La mayora se administran va IV. La dosis se ajusta por la superficie corporal (peso y talla). Se administran en ciclos con perodos de descanso. (para que las clulas normales mdula sea se recuperen. Efecto ms comn y grave: Depresin de mdula sea. Anemia y trombocitopenia: se corrige con transfusiones. Leucopenia: Se mejora con frmacos estimulantes de colonias de granulocitos.

Efectos secundarios

Afectacin de mucosas de TGI: Intensa inflamacin de la mucosa bucofarngea

(estomatitis, mucositis).
Mucositis: tx son los lavados con anestsicos locales,

antifngicos (nistatina).
Diarrea y hemorragia digestiva.

Efectos secundarios Retraso en el crecimiento en nios. Mala cicatrizacin en heridas.

Teratogenicidad.
Mutagenicidad.

Carcinogenicidad.

Efectos secundarios

Afectacin de los folculos pilosos: Alopecia total: se resuelve al finalizar el tratamiento.

Alteracin de las gnadas: En mujeres: Amenorrea En hombres: Oligoespermia y esterilidad (permanente). Malformaciones y enfermedades congnitas (evitar embarazos durante y despus de 6 meses posterior al tx).

Efectos secundarios Emesis: Los antiemticos clsicos no son efectivos.

Frmacos de eleccin: Ondansetron Amp o Tab 4 u 8 mg (antagonista de receptores 5-HT3, bloquea la accin de serotonina que causa nuseas y vmito).

Los efectos secundarios ms frecuentes de la quimioterapia se dan en aquellos rganos y tejidos que se estn multiplicando rpidamente:

Clulas sanguneas: eritrocitos, leucocitos, y plaquetas. Clulas de los folculos pilosos. Clulas del aparato reproductor. Clulas del tracto digestivo.

QUE CADA PERSONA QUE SE ACERQUE A TI, SEA AL IRSE, UNA PERSONA MEJOR Y MS DICHOSA. Teresa de Calcuta

Educar es un acto humano entre el maestro y el alumno

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