Síndrome de Cushing

ULBRA/2008
CLÍNICA MÉDICA III – ENDOCRINOLOGIA
Prof. Tiago Schuch
 Síndrome de Cushing
• Definição
• Fisiologia eixo CRH-ACTH-cortisol
• Epidemiologia
• Etiologia / Diagnóstico diferencial
• Manifestações clínicas
• Diagnóstico
• Bases do tratamento
Síndrome de Cushing
Definições

Estado clínico que resulta da exposição

prolongada e inapropriada a quantidades
excessivas de glicocorticóides

Doença de Cushing
Síndrome de Cushing de etiologia hipofísária
Fisiologia: Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Secreção cortisol: ritmo circadiano

Enciclopedia Britanica
Fisiologia: ações do cortisol
• Hiperglicemiantes

• Cutâneo-musculares

• Ósseas

• Antiinflamatórias

• Ações sobre sistema nervoso central

• Controle da pressão arterial

 Síndrome de Cushing
EPIDEMIOLOGIA

• Incidência:
Doença de Cushing: 5-10 casos por milhão/ano

Síndrome do ACTH ectópico: 0,5% dos

pacientes com câncer de pulmão

Cushing exógeno/iatrogênico: prevalência

50% nos usuários crônicos
 Síndrome de Cushing: etiologia
Síndrome de Cushing endógena
• Síndrome de Cushing ACTH-dependente
DOENÇA DE CUSHING
SÍNDROME DO ACTH ECTÓPICO

• Síndrome de Cushing não-ACTH dependente

ADENOMA DE ADRENAL
CARCINOMA DE ADRENAL
HIPERPLASIA BILATERAL MICRO / MACRONODULAR
DE ADRENAL
 Síndrome de Cushing: clínica

 Efeitos sobre pele e músculos

 Efeitos sobre metabolismo glicêmico

 Efeitos sobre osso

 Efeitos sobre controle da pressão arterial

 Efeitos sobre o humor

 Efeitos endócrinos
Symptoms and signs of Cushing's syndrome
Symptom or sign Reported incidence, percent
Centripetal obesity 79-97
Facial plethora 50-94
Glucose intolerance 39-90
Weakness, proximal myopathy 29-90
Hypertension 74-87
Psychological changes 31-86
Easy bruisability 23-84
Hirsutism 64-81
Oligomenorrhea or amenorrhea 55-80
Impotence 55-80
Acne, oily skin 26-80
Abdominal striae 51-71
Ankle edema 28-60
Backache, vertebral collapse, fracture 40-50
Polydipsia, polyuria 25-44
Renal calculi 15-19
Hyperpigmentation 4-16
Headache 0-47
Exophthalmos 0-33
Cushing: sinais cutâneos clássicos

• Fáscies “lua
cheia”,
“cushingóide”,
“moon face”

• Pletora facial,
rubicundez

• Hirsutismo

• Fossas
supraclaviculares
cheias

Up to Date
Cushing: sinais cutâneos clássicos
Fragilidade cutânea: estrias violáceas
Cushing: sinais cutâneos clássicos
Fragilidade cutânea: estrias violáceas
Obesidade centrípeta
Cushing: sinais cutâneos clássicos
Fragilidade cutânea: equimoses
Cushing: efeitos sobre músculo
Sintoma: fraqueza
muscular
Sinais:
- Atrofia muscular proximal
(cintura pélvica e
escapular)
- Inabilidade de agachar e
levantar sem apoio
- Inabilidade para subir
escadas
- Inabilidade para estender
roupas no varal
 Síndrome de Cushing: efeitos sobre
metabolismo glicêmico e controle da
pressão arterial

DETERMINANTES DE MORTALIDADE PRECOCE!

- Incidência de hipertensão (principalmente diastólica)

cerca de 80%!

- Incidência de tolerância diminuída à glicose

cerca de 40 a 90%!
 Síndrome de Cushing: efeitos sobre
metabolismo ósseo

- Freqüente osteopenia / osteporose

- Aumento do risco de
-fraturas

- causa osteonecrose
-(necrose avascular)

Up to Date
Síndrome de Cushing: efeitos sobre sistema
nervoso / humor

- Indução de morte neuronal cerebral

(especialmente hipocampo)?

- Oscilações do humor: depressão,

euforia, psicose (“glucocorticoid
madness”)
 Síndrome de Cushing: efeitos endócrinos

- Supressão do GnRH / FSH / LH

(hipogonadismo – amenorréia, redução
de libido, impotência)

- Supressão de função tireoidiana

Síndrome de Cushing: diagnóstico

PASSOS

• Confirmação do
hipercortisolismo

2) Definição da dependência
do ACTH

3) Definição da etiologia

Ann Intern Med 2003

 Síndrome de Cushing: diagnóstico

PASSO 1: CONFIRMAÇÃO DO
HIPERCORTISOLISMO

 Teste de supressão do cortisol com dexametasona

1mg overnight
 Cortisol salivar ou sérico da meia noite

 Cortisol livre urinário de 24h (mínimo 2 amostras)

 Determinação do ritmo do cortisol

 Síndrome de Cushing: diagnóstico

PASSO 2: DEFINIÇÃO DA DEPENDÊNCIA DO ACTH

Coleta do ACTH (tubos congelados)

 ACTH normal / normal alto / elevado:

- Síndrome de Cushing ACTH-dependente

 ACTH supresso:

- Síndrome de Cushing não-ACTH dependente

 Síndrome de Cushing: diagnóstico
PASSO 3: DEFINIÇÃO DA ETIOLOGIA

ACTH-dependente
Doença de Cushing X Síndrome do ACTH ectópico
 Teste de estímulo do ACTH e cortisol com DDAVP
ou CRH
 Teste de supressão do cortisol com 8mg
dexametasona
 RMN de sela turca; exames de localização tumoral
(ACTH ectópico)
 Síndrome de Cushing: diagnóstico
PASSO 3: DEFINIÇÃO DA ETIOLOGIA

ACTH-dependente
Doença de Cushing X Síndrome do ACTH ectópico
 Se teste de estímulo em discordância com imagem:

- ACTH e cortisol respondem ao estímulo com DDAVP ou CRH,

porém ressonância de sela turca sem tumor

- microadenoma na ressonância, porém ACTH e cortisol não

respondem ao estímulo

CATETERISMO DE SEIO PETROSO INFERIOR

 Síndrome de Cushing: diagnóstico
PASSO 3: DEFINIÇÃO DA ETIOLOGIA

ACTH-dependente
CATETERISMO DE SEIO PETROSO INFERIOR

Localização / lateralização
da doença

 cálculo do gradiente
centro-periferia do ACTH
sob estímulo do DDAVP ou
CRH
 Síndrome de Cushing: diagnóstico
PASSO 3: DEFINIÇÃO DA ETIOLOGIA

não ACTH-dependente (ACTH supresso)

adenoma X carcinoma X hiperplasia bilateral das
adrenais
 CT de adrenais: detecta ≈ 100% dos tumores
produtores de cortisol

• Lesão <4cm.: sugere adenoma

• Lesão >6cm.: sugere carcinoma

Síndrome de Cushing não ACTH dependente

ADENOMA DE ADRENAL
- menor que 4cm.
- arredondado, margens regulares
- valores de atenuação na CT <10 UH

CARCINOMA DE ADRENAL
- maiores que 4cm.
- irregulares, não homogêneos
- presença de calcificações
- atenuação alta na CT > 20 UH
ADENOMA DE ADRENAL
CARCINOMA DE ADRENAL

Up to Date
HIPERPLASIA DE ADRENAL
 Síndrome de Cushing: tratamento

Repensar: diagnóstico etiológico /

localização da doença bem
determinada?
 Síndrome de Cushing: tratamento

Doença de Cushing (adenoma hipofisário)

- Se possível: cirurgia transesfenoidal

- Radioterapia convencional / radiocirurgia

- Bloqueio bioquímico da síntese / secreção / ação
do cortisol (cetoconazol, mitotano, metirapona)
- Em casos muito graves: adrenalectomia bilateral
 Síndrome de Cushing: tratamento

Síndrome do ACTH ectópico

- Se possível: ressecção / tratamento do tumor
primário

- Bloqueio bioquímico da síntese / secreção / ação

do cortisol (cetoconazol, mitotano, metirapona)
- Em casos muito graves: adrenalectomia bilateral
 Síndrome de Cushing: tratamento

Adenoma adrenal
- Adrenalectomia unilateral

Carcinoma Adrenal
- Se possível: adrenalectomia
- Quimioterapia adjuvante: mitotano
 Síndrome de Cushing: tratamento

Hiperplasia bilateral micronodular

pigmentada das adrenais (PPNAD)

Hiperplasia macronodular das adrenais

Insuficiência adrenal
 Insuficiência adrenal

Deficiência dos hormônios da córtex adrenal

e suas conseqüentes manifestações
clínicas.
Hormônios adrenais
Insuficiência adrenal: quadro clínico
Sinais / sintomas dependentes de deficiência:
2) Glicocorticóide
- astenia, fraqueza, indisposição
- anorexia, emagrecimento
- hipotensão
- hipoglicemia

8) Mineralocorticóide
- “salt craving”, hiponatremia
- hipovolemia / desidratação
- hipercalemia, acidose metabólica
Insuficiência adrenal: quadro clínico
Sinais / sintomas dependentes de deficiência:

3) Androgênios adrenais
- perda de pêlos axilares e redução de libido (♀)
IA primária: hiperpigmentação
IA primária: hiperpigmentação
IA primária: hiperpigmentação
 Apresentação clínica:
IA primária X IA secundária
1) IA primária: ACTH alto = hiperpigmentação
IA secundária: deficiência de ACTH / CRH =
sem hiperpigmentação!

2) IA secundária: camada glomerulosa

preservada (dependente de aldosterona) =
sem hipovolemia, sem hipercalemia!
 Apresentação clínica: IA aguda
(crise addisoniana / crise adrenal)
Emergência endocrinológica!

Quadro clínico de apresentação súbita:

- quadro de choque: hipotensão, hipovolemia,
alteração do nível de consciência
- sinais / sintomas: dor abdominal, vômitos, apatia,
fraqueza, febre
- laboratório: hiponatremia, hipercalemia, acidose
metabólica, hipercalcemia, hipoglicemia, eosinofilia,
uremia
Insuficiência adrenal: etiologia
E D
O
T E
N
I Ç
A
O D
L E

O A
D
G D
I
I S
O
A N
Etiologia: doença de Addison
• Causas mais comuns:
- Adrenalite auto-imune (isolada ou associada à
Síndrome Poliglandular Autoimune)
- Infecção por tuberculose
- Infeccção por histoplasma e
paracoccidioidomicose
- Adrenoleucodistrofia
- HIV (SIDA, drogas e infecções oportunistas)
- Hemorragia adrenal bilateral
 Etiologia: IA secundária
Congênita
- Deficiência congênita de ACTH
- Pan-hipopituitarismo congênito

Adquirida
- Uso crônico de glicocorticóide exógeno
- Hipopituitarismo
Insuficiência adrenal: diagnóstico

• Dosagem de cortisol às 8h:

- Valores <3mg/dl confirmam
- Valores >18mg/dl excluem
- Entre 3 e 18mg/dl = teste confirmatório

• Teste confirmatório:
- Estímulo com cortrosina (ACTH sintético)
- Hipoglicemia insulínica
Insuficiência adrenal: diagnóstico

• Teste confirmatório (IA primária):

- Estímulo com cortrosina (ACTH sintético)
( 250mcg de cortrosina EV; coleta cortisol
tempos 0, 30 e 60 minutos)
Valores de pico inferiores a 18mg/dl
confirmam diagnóstico.

Obs: para IA secundária, teste mais adequado com 1mcg!

 Insuficiência adrenal:
diagnóstico diferencial
• Dosagem de ACTH:
- Invariavelmente aumentado na IA primária!

• Outros exames:
- CT adrenais
- Radiologia de tórax
- RM de sela turca
Insuficiência adrenal: tratamento
Crise addisoniana
(se suspeita, não aguardar resultado dos exames!)
3) Acesso venoso calibroso
4) Coleta de glicose, eletrólitos, cortisol e ACTH
5) Solução fisiológica ou glicofisiológica 1-3L EV
(monitorização para sinais de congestão pulmonar)
6) Hidrocortisona 100mg EV

Após estabilização:
9) Manter fluidos EV conforme necessário
10) Hidrocortisona 50-100mg 6/6h
11) Busca por fator precipitante / diagnóstico diferencial
12) Transição para glicocorticóide e mineralocorticóide VO
Insuficiência adrenal: tratamento
Manutenção IA primária
2) Reposição glicocorticóide:
Prednisona 2,5-5mg/dia OU
Hidrocortisona 15-20mg manhã e 5-10mg à tarde

 Monitorar: sintomas e glicemia

2) Reposição mineralocorticóide:
Fludrocortisona 0,1 (0,05 a 0,2) mg/d
Livre ingestão salina

 Monitorar: hipotensão postural, edema, eletrólitos,

renina plasmática
Insuficiência adrenal: tratamento
Manutenção IA primária: situações
especiais

- Doença febril aguda / stress leve:

2-3x dose usual de glicocorticóide

6) Emergência / trauma / stress grave:

hidrocortisona EV – esquema = crise

9) Procedimentos invasivos / cirurgias eletivas:

conforme indicação