Disciplina de Genética – Peter Pêgo

Conceitos

 Condição monogénica (mendeliana)

Genótipo Fenótipo Fenótipo

Intermédio Distante
 Conceitos

 Condição poligénica

Genótipo Fenótipo Fenótipo

Intermédio Distante
 Conceitos

 Condição multifactorial

Factores
Ambientais

Genótipo Fenótipo Fenótipo

Intermédio Distante
 Conceitos
 Modelo monogénico (co-dominância)
70

60

50
Frequência (%)

40

30

20

10

0
Genótipo aa aA AA

Fenótipo
 Conceitos

 Modelo com 2 genes

45
40
35
Frequência (%)

30
25
20
15
10
5
0
aabb aabB aaBB aABB AABB
Genótipo aAbb aAbB AAbB
AAbb

Fenótipo
 Conceitos

 Modelo multifactorial
16

14

12
Frequência (%)

10

0
Genótipo

Fenótipo
 Métodos

 Estudos em gémeos
 Métodos

 Estudos de Associação

• Baseados em genes candidatos

• Incluem conhecimentos mecanísticos
• Resultados podem ser utilizados:
- na saúde pública
- para propor novos alvos terapêuticos
 Associação

 Genes candidatos – Pesquisa bibliográfica

• Genes de proteínas envolvidas no mecanismo

Associação

Receptor
Enzima

Péptido
 Associação

 Genes candidatos – Pesquisa bibiográfica

• Genes de proteínas envolvidas no mecanismo

• Sequência e polimorfismos funcionais do gene
 Associação

http://www.ncbi.nlm.nih.gov
 Associação

CYP1A1

http://www.ncbi.nlm.nih.gov
 Associação

http://www.ncbi.nlm.nih.gov
 Associação

http://www.ncbi.nlm.nih.gov
 Associação

http://www.ncbi.nlm.nih.gov
 Associação

 Genes candidatos – Pesquisa bibiográfica

• Genes de proteínas envolvidas no mecanismo

• Sequência e polimorfismos funcionais do gene
• Efeitos dos polimorfismos
 Associação

 Fenótipo intermédio  Fenótipo distante

• Expressão • Incidência
• Splicing • Penetrância
• Trafficking • Sintomas
• Actividade • Resposta a fármacos
 Associação

 População mundial

6.458.322.298
(14:54 - 05 Agosto 2005 )

http://www.census.gov/ipc/www/world.html
 Associação

 Estatística
 Associação

 Frequência genotípica (FG)

Número de indivíduos com o genótipo

FG =
Número total de indivíduos
 Associação
 Frequência genotípica (FG)

CC
FG (CC) =
CC + TC + TT

TT – 52 TC – 157 CC – 35
TT CT CC
FG 0,213 0,643 0,143
 Associação

 Frequência alélica (FA)

Número de alelos
FA =
Número total de alelos
 Associação

 Frequência alélica (FA)

(TT X 2) + TC
FA (T) =
(TT + TC + CC) x 2

TT – 52 TC – 157 CC – 35
T C
FA 0,534 0,465
 Associação

 Equilíbrio de Hardy-Weinberg

p + q = 1,0

p2 + 2pq + q2 = 1,0
 Associação

 Equilíbrio de Hardy-Weinberg
p2 + 2pq + q2 = 1,0

G g
=p =q
G GG Gg
=p =pxp =pxq
g Gg gg
=q =pxq =qxq
 Associação

 Equilíbrio de Hardy-Weinberg

0,09
Quais as frequências alélicas?
(gg)

0,91
(GG +Gg)
 Associação

 Equilíbrio de Hardy-Weinberg

0,09
q2 = 0,09
(gg)
q = 0,30
0,91 p = 1,0 – q = 0,7

(GG +Gg)
 Associação

 Equilíbrio de Hardy-Weinberg

0,09
Quais as frequências genotípicas?
(gg)

0,91
(GG +Gg)
 Associação

 Equilíbrio de Hardy-Weinberg

0,09 q = 0,30 gg = 0,09

(gg) p = 0,70 GG = p2 = 0,49

Gg = 2pq = 0,42
0,91
(GG +Gg)
 Associação

 Equilíbrio de Hardy-Weinberg

0,09 q = 0,30 gg = 0,09

(gg) p = 0,70 GG = 0,49

Gg = 0,42
0,91
Indique a frequência nesta população de
(GG +Gg) portadores do alelo mutado.
Gg + gg = 0,51
 Associação

 Equilíbrio de Hardy-Weinberg

0,09 q = 0,30 gg = 0,09

(gg) p = 0,70 GG = 0,49

Gg = 0,42
0,91
Indique a frequência nesta população de
(GG +Gg) portadores sintomáticos.
gg = 0,09
 Associação

 Equilíbrio de Hardy-Weinberg

0,09 q = 0,30 gg = 0,09

(gg) p = 0,70 GG = 0,49

Gg = 0,42
0,91
Indique a frequência nesta população de
(GG +Gg) portadores assintomáticos.
Gg = 0,42
 Associação

 Equilíbrio de Hardy-Weinberg – Aplicações

• Aconselhamento genético
• Validação de estudos de associação
 Associação

 Comparação de proporções – Chi-quadrado

Controlos Pacientes
Chi-quadrado = 6,321

TT 52 32

TC 157 167 p < 0,05

CC 35 45
 Associação

 Razão de probabilidades (Odds Ratio)

Controlos Pacientes

TT 52 32

TC 157 167

CC 35 45
 Associação

 Razão de probabilidades (Odds Ratio)

Controlos Pacientes

TT 52 32

TC + CC 192 212
 Associação

 Razão de probabilidades (Odds Ratio)

Pacientes c/ Factor
Pacientes s/ Factor
Controlos Pacientes OR=
Controlos c/ Factor
Controlos s/ Factor
TT 52 32

TC + CC 192 212
 Associação

 Razão de probabilidades (Odds Ratio)

Pacientes c/ Factor
Pacientes s/ Factor
Controlos Pacientes OR=
Controlos c/ Factor
Controlos s/ Factor
TT 52 32
212 / 32
TC + CC 192 212 OR=
192 / 52
 Associação

 Razão de probabilidades (Odds Ratio)

212 / 32
OR= = 1,79
192 / 52

Intervalo de Confiança (95%): 1,11 – 2,91

 Associação

 Razão de probabilidades (Odds Ratio)

Factor protector Factor de risco

0,00 1,00 OR
 Associação

 Razão de probabilidades (Odds Ratio)

1,79

0,00 1,00 OR
 Associação

 Razão de probabilidades (Odds Ratio)

1,89

0,00 1,00 OR
 Associação

 Razão de probabilidades (Odds Ratio)

0,53

0,00 1,00 OR
 Associação

 Estudo de Fenótipos Intermédios – Teste t-Student

Genótipo N Actividade
(U/ml; M ± DP)

TT 52 23,4 ± 5,3 t = -2,363

p = 0,019
TC + CC 192 25,3 ± 5,1
 Associação

 Estudo de Fenótipos Intermédios

– Análise de Variância (ANOVA)

Genótipo N Concentração
(uM) F = 4,27
TT 52 101,4 ± 13,2
p = 0,015
TC 157 95,3 ± 15,3

CC 35 90,1 ± 18,3
 Associação

 Estudo de Fenótipos Intermédios

– Análise de Variância (ANOVA)

Genótipo N Concentração
(uM) E entre os grupos?
TT 52 101,4 ± 13,2 TT > TC ?
TT > CC ?
TC 157 95,3 ± 15,3
TC > CC ?
CC 35 90,1 ± 18,3
 Associação

 Estudo de Fenótipos Intermédios

– Comparações Múltiplas

• Student-Newman-Keuls
• Bonferroni
• Holm
• Tukey
• Dunnett
 Associação

 Estudo de Fenótipos Intermédios

– Comparações Múltiplas

Genótipo N Concentração S-N-K

(uM)
TT 52 101,4 ± 13,2
TT > TC: p < 0,05
TC 157 95,3 ± 15,3 TT > CC: p < 0,05

CC 35 90,1 ± 18,3 TC > CC: p > 0,05

 Associação

 Estudo de Fenótipos Intermédios

– Distribuição

Normal Não Normal

 Associação

 Estudo de Fenótipos Intermédios

– Distribuição

Normal Não Normal

Estatística paramétrica Estatística não-paramétrica

• Teste t-Student • Mann-Whitney

• ANOVA • Kruskal-Wallis
 Associação
 Resumo
Aplicação Grupos Teste

Genótipos 2 ou mais Chi-quadrado

(proporções)
2 Odds Ratio

Fenótipos 2 t-Student ou
(contínuo) Mann-Whitney
3 ou mais ANOVA ou
Kruskal-Wallis
OR

Resultados

ECA Controlo Obesos

DD 70 194

II+ID 100 110

OR

Resultados

ECA Controlo Obesos

DD 70 194

II+ID 100 110

OR = 2,519
IC 95% 1,715 - 3,702